Сравнительная характеристика непрерывной гликемической кривой у больных сахарным диабетом 1-го и 2-го типа

Введение в практику методики непрерывного мониторирования гликемии (НМГ) [1–6] поставило задачу определения параметров, наиболее полно характеризующих полученную гликемическую кривую, в частности отражающих лабильность гликемии [7–11]. В связи с этим нами предложены способы расчета максимальной амплитуды (А_max) и максимальной скорости (V_max) изменения гликемии у больных сахарным диабетом 1-го (СД 1-го типа) и 2-го типов (СД 2-го типа). Определены временные интервалы, в которые рекомендовано оценивать данные параметры; проанализирована частота максимальной скорости изменения гликемии (V15

_max) за 15-минутный интервал; отражено влияние на данные параметры назначения сахароснижающей терапии; проведено сравнение возможностей самоконтроля гликемии (СКГ) и НМГ в плане оценки скорости изменений и амплитуды колебаний гликемии. Эти результаты изложены в данной статье.

Материал и методы

В исследование были включены 78 больных СД (28 мужчин и 50 женщин), получающих инсулин или пероральные сахароснижающие препараты (ПССП). Медиана возраста составила 38,5 (20,0–57) лет, средняя длительность заболевания — 12,2 ± 5,4 года, 58 из обследованных больных имели СД 1-го типа (20 мужчин, 38 женщин), 20 больных — СД 2-го типа (8 мужчин и 12 женщин).

Средний возраст больных СД 1-го типа равнялся 32,9 ± 3,1 года; средняя продолжительность заболевания составила 15,1 ± 2,8 года; средняя суточная доза инсулина — 40,1 ± 3,8 ед, средний уровень HbA1c — 9,4 ± 0,6% (норма 4,4–6,9%).

Средний возраст больных СД 2-го типа составил 54,3 ± 7 лет (42–68 лет). Диагноз СД 2-го типа установлен в среднем в 53,6 ± 6,7 года. Средняя длительность заболевания — 8,8 ± 12,6 мес. Все они исходно находились на монотерапии диетой. В качестве ПССП был назначен гликлазид по 30 мг в день перед завтраком с дальнейшей титрацией дозы до целевых значений гликемии натощак 4,4–6,1 ммоль/л.

Уровень глюкозы в плазме определяли на биохимическом анализаторе Hitachi 912, Hoffman-La Roche Ltd/Roche Diagnostics GmbH, Швейцария–Германия.

Определение НbА_1c проводили в биохимической лаборатории ГУ МОНИКИ методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) на анализаторе DS5 Glycomat (фирма Drew Scientific, Нидерланды).

Всем больным до начала и в конце исследования было проведено НМГ в течение 2–3 суток. В качестве монитора и накопителя показателей гликемии в процессе исследования использовался прибор Medtronic MiniMed НМГ System Gold, данные с которого переносили в компьютерную программу Excel c помощью специальной программы Minimed Solution Software.

Постпрандиальную гликемию оценивали после двух основных приемов пищи — второго завтрака и обеда (с 11:45 до 14:45) и ужина (с 17:45 до 20:45). Отдельно рассматривали гликемию в ночное время. В выбранных временных интервалах оценивали максимальную амплитуду (А_max) и максимальную скорость (V_max) изменения гликемии по результатам НМГ, частоту максимальной скорости изменения гликемии за 15-минутный интервал, с построением соответствующих гистограмм.

Статистическая обработка

Количественные переменные обрабатывали методами описательной статистики; они представлены в виде среднего ± стандартное отклонение. Сравнение количественных переменных в двух независимых группах при нормальном типе распределения проводили с помощью t-критерия Стьюдента, в случае другого распределения использовали критерий Манна–Уитни. За уровень статистической значимости принимали значение 0,05. Анализ проводили с использованием компьютерного статистического пакета SPSS 13.0.

Результаты и обсуждение

Средний уровень гликемии

До коррекции терапии средний уровень гликемии у больных СД 1-го типа был сопоставим в любое время суток со средним уровнем гликемии у больных СД 2-го типа (табл. 1), однако, как видно из величины стандартного отклонения, колебания гликемии у больных СД 1-го типа были существенно больше, чем у больных СД 2-го типа.

Через 3 месяца лечения гликлазидом средний уровень гликемии у больных СД 2-го типа во всех исследованных интервалах значимо снизился (р < 0,001 для сравнения до и после начала лечения), что отражает положительный эффект назначенного лечения, причем в течение всего дня, вечером и ночью. При этом при СД 2-го типа среднее значение гликемии днем (11:45–14:45) и вечером (17:45 до 20:45) были значимо выше, чем ночью (0:00 до 6:59) (p < 0,005), причем как до лечения, так и через 3 месяца после его начала. Эти различия отражают естественное влияние приемов пищи на уровень гликемии. Вместе с тем, если до лечения не было значимой разницы между средней гликемией днем и вечером, то на фоне лечения гликлазидом эта разница появилась (p < 0,05), что отражает наиболее выраженный сахароснижающий эффект гликлазида, который приходится на середину продолжительности его действия.

У больных СД 1-го типа в динамике существенных изменений гликемии не наблюдалось. Однако, как видно из данных табл. 1, в дневные часы наблюдалась тенденция к повышению, а в вечерние — тенденция к снижению гликемии, не достигшая статистической значимости из-за большого разброса данных. Кроме того, полученные данные могут отражать большие проблемы в коррекции сахароснижающей терапии у больных СД 1-го типа, чем СД 2-го типа.

Таким образом, разделение непрерывной гликемической кривой на три интервала «день», «вечер» и «ночь» позволяет выявить особенности влияния пищевой нагрузки на гликемию и, с этой точки зрения, может рассматриваться как один из методов оценки постпрандиальной гликемии (ППГ).

Амплитуда гликемии

Результаты сопоставительного изучения амплитуды гликемии на разных отрезках времени (от 15 минут до 1 часа) до и после коррекции терапии (при СД 1-го типа) или до и через 3 месяца после начала лечения (при СД 2-го типа) представлены в табл. 2.

Рассмотрим максимальную амплитуду гликемии (Аmax), вычисленную в 15-минутных, 30-минутных и 60-минутных интервалах времени. Как видно из табл. 2, по мере увеличения исследуемого отрезка времени несколько растет и амплитуда гликемии, так как при использовании большего временного интервала вероятность получения максимальной амплитуды увеличивается.

Наименьшие значения амплитуды гликемии до назначения лечения при СД 2-го типа и до коррекции лечения при СД 1-го типа наблюдаются в ночные часы. Это вполне объяснимо, так как ночью гликемия изменяется либо под действием инсулина продленного действия (ИПД), без приема пищи, либо под действием ПССП, но тоже без приема пищи, следовательно, больших колебаний гликемии не происходит. Назначение ПССП сопровождается четким уменьшением амплитуды колебаний гликемии Аmax днем, вечером и ночью только у больных СД 2-го типа, причем это снижение становится более заметным при увеличении изучаемого отрезка времени, почти достигая статистической значимости при сравнении показателей.

У больных СД 1-го типа Аmax в ночное время до и после коррекции инсулинотерапии практически одинакова. В дневное время после коррекции инсулинотерапии амплитуда гликемии имеет тенденцию к увеличению, наиболее заметную при анализе 1-часового интервала времени, а в вечернее время — при анализе 30-минутного отрезка (табл. 2).

Таким образом, при СД 2-го типа 1-часовой интервал времени наиболее информативен для анализа Аmax, так как позволяет увидеть наиболее выраженные различия до/после лечения. У больных СД 1-го типа, вероятно, более показательна Аmax, рассчитанная в 30-минутных интервалах, где различия в зависимости от коррекции лечения наиболее заметны.

Выявленные отличия динамики амплитуды гликемии у больных СД 1-го типа и СД 2-го типа обусловлены, вероятно, различием фармакодинамики инсулина и ПССП. Увеличение амплитуды колебаний гликемии после модификации инсулинотерапии отражает то обстоятельство, что в условиях стационара чаще всего доза инсулина короткого действия (ИКД) увеличивалась в попытке достижения компенсации. Кроме того, прогнозирование эффекта инсулина более сложно, в отличие от эффекта ПССП при СД 2-го типа. Возможно, выявленное увеличение амплитуды гликемии при СД 1-го типа отражает недостаточно оптимальную модификацию дозы. Не исключено, что имеет значение тот факт, что у больных СД 1-го типа, как правило, отсутствует остаточная секреция инсулина, сглаживающая колебания гликемии, в то время как при СД 2-го типа такая остаточная секреция есть, и именно она стимулируется приемом ПССП, что и ведет к уменьшению гликемии после лечения.

Кроме того, при дальнейшем анализе данных по амплитуде гликемии на протяжении 180 минут (3 часов) (в таблице и на рисунке не представлено) оказалось, что в ночное время Аmax продолжает нарастать, особенно если за исходную точку отсчета брать 00 часов. Эти может быть обусловлено тем, что, ввиду отсутствия поступления глюкозы извне, продукции глюкозы печенью обычно оказывается недостаточно, чтобы поддерживать гликемию на постоянно повышенном уровне. С другой стороны, это также может быть следствием недостаточно оптимально подобранной ночной/вечерней дозы инсулина или ПССП.

Таким образом, оценка амплитуды гликемии по результатам НМГ дает дополнительную информацию о состоянии углеводного обмена у больных СД и позволяет выявить различия в особенностях суточной динамики гликемии при СД 1-го типа и СД 2-го типа.

Скорость изменения гликемии

Скорость изменения гликемии по результатам НМГ оценивали по 15-, 30- и 60-минутным интервалам (табл. 2). Как видно из указанных таблиц и рисунка, также, как и Аmax колебаний гликемии, у больных СД 2-го типа после лечения ПССП скорость изменения гликемии имела отчетливую тенденцию к снижению, практически одинаковую вне зависимости от времени суток и протяженности изучаемого отрезка времени (15, 30 минут или 1 час).

При СД 1-го типа абсолютное значение скорости изменения гликемии во всех случаях заметно выше, чем при СД 2-го типа, особенно когда она рассчитывается в получасовых интервалах. Это, очевидно, связано с тем, что колебания гликемии после введения ИКД существенно более выражены, чем после приема ПССП.

Еще одной отличительной особенностью больных СД 1-го типа является то, что у них после коррекции инсулинотерапии, напротив, отмечалось увеличение скорости изменения гликемии, особенно в дневное и вечернее время при расчете в интервалах времени 30 минут и 1 час.

Это можно объяснить тем, что пероральная сахароснижающая терапия при СД 2-го типа обычно не сопровождается резкими колебаниями гликемии, так как ее получают больные, имеющие остаточную секрецию инсулина, которая сглаживает эти колебания. У больных СД 1-го типа коррекция дозы ИКД (обычно увеличение) ведет к значительным колебаниям гликемии, особенно в дневные часы.

Гистограмма частоты максимальной скорости изменения гликемии за 15-минутный интервал (V15max) показывает (рис. 1 и 2), что разброс максимальной скорости в ночное время меньше, чем в дневное, как при СД 1-го типа, так и при СД 2-го типа. Об этом свидетельствует более заостренная форма гистограммы в ночное время в сравнении с дневным. С другой стороны, днем среднее значение V15max выше, чем ночью. Это отражает большую максимальную скорость изменения гликемии в дневные часы, по сравнению с ночными, что связано с влиянием дневного приема пищи, имеющей разный состав, разную скорость всасывания и разное влияние на ППГ. Приближение частоты V15max к нулевым значениям на гистограмме в ночное время отражает тенденцию системы регулирования гликемии к более стабильным показателям, чем в дневные часы.

Назначение ПССП при СД 2-го типа привело к снижению V15max и в дневное, и в ночное время и не повлияло на отличительные особенности гистограммы V15max в дневные и ночные часы, наблюдавшиеся до лечения (рис. 2). Вместе с тем разброс значений вокруг среднего значения заметно уменьшился.

Таким образом, при СД 2-го типа назначенное лечение не только ведет к снижению максимальной скорости изменения гликемии, но и уменьшает ее вариабельность, а при СД 1-го типа исследование гликемии в динамике показывает, что без специальных мер, направленных на коррекцию углеводного обмена, характер гликемической кривой принципиально не меняется.

СКГ и непрерывное мониторирование гликемии

Для сравнения возможностей СКГ и НМГ в плане оценки скорости изменений и амплитуды колебаний гликемии нами были произведены соответствующие расчеты либо по конечным точкам временных интервалов (аналогичны точкам СКГ), либо с учетом всей совокупности точек НМГ за этот же интервал времени (табл. 3 и 4).

Из табл. 3 видно, что с увеличением интервала наблюдения максимальная скорость изменения гликемии (Vmax) значимо не меняется ни в дневное, ни в ночное время; следовательно, она более или менее адекватно может быть рассчитана по любому интервалу наблюдения в пределах 180 минут. Вместе с тем если скорость изменения гликемии рассчитывать не исходя из максимальной амплитуды гликемии (Аmax), а по крайним точкам интервала исследований, совпадающим с точками проведения СКГ, то можно получить ложные представления о скорости изменения гликемии. В этом случае с увеличением интервала наблюдений скорость изменения гликемии падает (табл. 3 и 4). Это связано с тем, что разница между значениями в крайних точках интервала не является максимальной для этого интервала и потому, с увеличением времени наблюдения (с 15 до 180 минут в нашем случае), расчетная скорость падает за счет значительного роста знаменателя в формуле расчета скорости. В результате по данным СКГ нельзя получить адекватного представления о скорости изменения гликемии, в отличие от результатов НМГ.

Как и следовало ожидать, скорость изменения гликемии, рассчитанная по данным НМГ, оказывается обычно значимо выше, чем рассчитанная по данным СКГ, при обоих типах СД (табл. 3 и 4). Поскольку при СКГ расчет амплитуды гликемии и скорости изменения гликемии может проводиться только по конечным точкам интервала наблюдения, то Аmax и Vmax, рассчитанные по экстремальным значениям гликемии в интервале исследования НМГ, представляют собой принципиально новые параметры углеводного обмена. В связи с этим полученные ранее представления о вариабельности гликемии по данным СКГ на сегодня должны быть пересмотрены.

Выводы

1. Разделение непрерывной гликемической кривой на три интервала «день», «вечер» и «ночь» позволяет выявить особенности влияния пищевой нагрузки на гликемию и, с этой точки зрения, может рассматриваться как один из методов оценки постпрандиальной гликемии.
2. Анализ максимальной амплитуды изменения гликемии при СД 2-го типа наиболее информативен в 60-минутном интервале, а при СД 1-го типа — в 30-минутном. Максимальная скорость изменения гликемии может быть адекватно рассчитана по любому интервалу времени в пределах 180 минут.
3. Отличия параметров, отражающих вариабельность гликемии при СД 1-го типа и СД 2-го типа, связаны с различием фармакодинамики инсулина и ПССП, а также с отсутствием остаточной секреции инсулина при СД 1-го типа, нивелирующей колебания гликемии на фоне лечения при СД 2-го типа.
4. По данным самоконтроля нельзя получить адекватного представления о скорости изменения гликемии, поскольку расчет амплитуды и скорости изменения гликемии может проводиться только по конечным точкам интервала наблюдения, которые существенно отличаются от этих же параметров, вычисляемых по экстремальным значениями непрерывной гликемической кривой как при СД 1-го типа, так и при СД 2-го типа.

Литература

1. Голухова Е. З., Чеботарева Г. Е., Магомедова Н. М. Возможности использования системы непрерывного мониторирования глюкозы в пери­операционном периоде у больных ИБС с сахарным диабетом 2 типа, оперируемых в условиях искусственного кровообращения: Тез. докл. Всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов — Института кардиохирургии им. В. И. Бураковского Научного Центра сердечно-сосудистой хирургии им. А. Н. Бакулева Российской академии медицинских наук, 2007.
2. Древаль А. В., Ковачев Б. П., Мисникова И. В., Ковалева Ю. А. Древаль О. А. Исследование новых возможностей в оценке контроля гликемии у больных СД2 типа // Проблемы эндокринологии. 2009.
3. McCall A. L., Cox D. J., Crean J., Gloster M., Kovatchev B. P. A Novel Analytical Method for Assessing Glucose Variability: Using CGMS in Type 1 Diabetes Mel // Diabetes Tech. Ther. 2006. Vol. 8. № 6. P. 644–653.
4. Valgimigli F., Morandi S., Sanesi A., Ricci F., Moscone D. Glucomenoday a new generation device for continuous glucose monitoring // Advanced Technologies & Treatments for Diabetes, Athens, Greece, February 25–28, 2009 Abstract № 313.
5. Vieira A., Barros L., Baptista C., Santos J., Martinho M., Fagulha A., Carrilho F., Carvalheiro M. // Importance of continuous glucose monitoring in patients with type 1 diabetes «Well controlled», Advanced Technologies & Treatments for Diabetes, Athens, Greece, February 25–28, 2009, Abstract № 316.
6. Weinstein A., Herzenstein O., Gabis E., Karasik A., Singer P. // Non-invasive continuous glucose monitoring diabetic and critically ill patients, Advanced Technologies & Treatments for Diabetes, Athens, Greece, February 25–28, 2009, Abstract № 324.
7. Hill N. R., Oliver N. S., Choudhary P., Levy J. C., Hindmarsh P., Matthews D. R. Normal reference range for mean tissue glucose and glycemic variability derived from continuous glucose monitoring for subjects without diabetes in different ethnic groups // Diabetes Technol Ther. 2011, Sep; 13 (9): 921–928.
8. Kovatchev B. P., Cox D., Otto E., Gonder-Frederick L., Clarke W. L. Evaluation of a New Measure of Blood Glucose Variability in Diabetes // Diabetes Care. 2006. Vol. 29. P. 2433–2438.
9. Patrakeeva E., Zalevskaya A., Orlova V., Shlyakchto E. Non-invasive continuous glucose monitoring diabetic and critically ill patients, Advanced Technologies & Treatments for Diabetes, Athens, Greece, February 25–28, 2009, New ways of glucose variability (GV) measurement, Abstract № 304.
10. Rodbard D. Interpretation of continuous glucose monitoring data: glycemic variability and quality of glycemic control // Diabetes Technol Ther. 2009, Jun; 11, Suppl 1: S55–67.
11. Lu H., Castells S., Hagerty D., Quintos J. B. Study of glucose profiles with continuous glucose monitoring in adolescents with poorly controlled type 2 diabetes mellitus // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2008. Aug. 21 (8). Р. 729–736.

---

А. В. Древаль, доктор медицинских наук, профессор
Ю. А. Ковалева, кандидат медицинских наук
Е. Г. Старостина, доктор медицинских наук, профессор

МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского, Москва

Контактная информация об авторах для переписки: yulia.kovaleva@mail.ru