Комбинированная терапия заболеваний шейки матки, ассоциированных с вирусом папилломы человека

Папилломавирусная инфекция привлекла особое внимание в последнее время в связи с ролью этой группы вирусов в развитии рака. Доказательство того, что некоторые типы вируса папилломы человека (ВПЧ) способны вызывать рак шейки матки, было отмечено Нобелевской премией по медицине 2008 года.

На сегодня известно более 200 типов ВПЧ. Вирусы, поражающие аногенитальную область, условно разделяют на две группы: высокого и низкого онкогенного риска. Клиническую значимость такого деления типов ВПЧ иллюстрирует табл. 1. Из нее видно, что злокачественные новообразования гениталий, а также дисплазии средней и тяжелой степени ассоциированы именно с ВПЧ высокого онкогенного риска (например, 16-й и 18-й типы). По данным Прилепской В. Н. и соавт. [1], в 58% случаев обнаружения ВПЧ у женщин с различной генитальной патологией присутствуют типы высокого онкогенного риска — 16 и 18.

Классификация

К ВПЧ-поражениям относят аногенитальные бородавки — остроконечные кондиломы, вульгарные бородавки, плоские кондиломы. Необходимо помнить, что различные виды бородавок (кондилом) — это лишь часть спектра поражений, вызванных ВПЧ. Существуют еще субклиническая и латентная формы инфекции, а также ВПЧ-ассоциированные заболевания — интраэпителиальные неоплазии (ИН) различных степеней. В частности, известно, что более чем у 60% женщин с аногенитальными бородавками имеется сопутствующая цервикальная ИН (CIN) в субклинической форме [2]. Помимо CIN с ВПЧ могут быть ассоциированы ИН вульвы (VIN), полового члена (PIN) и анальной области (AIN) [3].

В мировой практике используются различные классификации папилломавирусной инфекции и ассоциированных с ней заболеваний. Ориентировочная классификация представлена Handley J. et al. [4]:

ВПЧ-инфекция

1. Клинические формы (видимые невооруженным глазом или невидимые, но при наличии соответствующей симптоматики):

• бородавки (остроконечные кондиломы, плоские кондиломы, вульгарные бородавки);
• симптоматические ИН на ранних стадиях — койлоцитоз, дискератоз при отсутствии дисплазии (плоские кондиломы).

2. Субклинические формы (невидимые ��евооруженным глазом и бессимптомные, выявляемые только при кольпоскопии и/или цитологическом или гистологическом исследовании):

• асимптоматические ИН на ранних стадиях — койлоцитоз, дискератоз при отсутствии дисплазии.

3. Латентные формы (отсутствие морфологических или гистологических изменений при обнаружении ДНК ВПЧ).

Заболевания, ассоциированные с ВПЧ

Клинические и субклинические формы:

• ИН на ранних стадиях — слабо выраженная дисплазия ± койлоцитоз, дискератоз (CIN I);
• ИН на поздних стадиях — выраженная дисплазия ± койлоцитоз, дискератоз (CIN II);
• ИН на поздних стадиях — тяжелая дисплазия или карцинома in situ ± койлоцитоз, дискератоз (CIN III или CIS);
• микроинвазивная плоскоклеточная карцинома.

Кроме этого, в литературе при описании поражений шейки матки, ассоциированных с ВПЧ, применяют классификацию по Папаниколау — в зависимости от степени изменений в мазках выделяют 5 классов. ВОЗ рекомендует использовать Терминологическую систему Бетесда (TBS) — норма, ASC-US, LSIL, HSIL, карцинома. Однако TBS не исключает использование терминов CIN и «дисплазия». Для удобства понимания терминологии врачами и единообразия в определении подходов к диагностике и лечению патологии шейки матки в табл. 2 приведено соотношение терминов различных морфологических классификаций.

Эпидемиология

По оценкам Центра по контролю заболеваемости (CDC) в США ВПЧ инфицируются до 5,5 млн человек в год [5]. В Европе в год регистрируется 554 000 случаев, вызванных этими вирусами: в том числе цервикальных неоплазий легкой степени (CIN I), генитальных бородавок, цервикальных неоплазий средней и тяжелой степени (CIN II и III), рака шейки матки. Таким образом, в сутки по этой причине умирает до 40 человек [Gross et al., 2008]. По данным российских ученых папилломавирусная инфекция гениталий встречается у 44,3% женщин, обращающихся в гинекологические клиники [6].

Диагностика

Комплексная диагностика заболеваний, ассоциированных с ВПЧ, предполагает клинико-визуальный осмотр, кольпоскопическое исследование, тестирование на ВПЧ, использование цитологических и/или гистологических методов.

Лечение

Согласно существующим принципам по ведению больных с клиническими проявлениями, связанными с ВПЧ, лечение аногенитальных ВПЧ-поражений направлено на разрушение тем или иным методом папилломатозных очагов, возникающих на месте внедрения вируса. Именно такой подход приведен во всех основных рекомендациях по ведению больных с ВПЧ-инфекцией (CDC, Европейских рекомендациях, рекомендациях ВОЗ). Такой подход представлен и в рекомендациях Российского общества дерматовенерологов и косметологов.

Как для лечения клинических проявлений ВПЧ-инфекции, так и ассоциированных с ней заболеваний (в первую очередь это касается CIN II и CIN III) применяют деструктивные методы — хирургические, физические (крио-, электро- или лазеротерапия, радиоволновая хирургия) и химические. При CIN I тактика может различаться в зависимости от величины поражения шейки матки, наличия другой патологии и возможностей самой пациентки [7]. При небольшом поражении чаще рекомендуют оставить женщину под наблюдением и периодически выполнять обследования — тесты на ВПЧ, кольпоскопию, цитологию. Очень важно при этом диагностировать и лечить воспалительные, дисгормональные и другие заболевания урогенитального тракта. Большую роль в определении тактики ведения больных в этих случаях имеет желание пациентки и ее возможность регулярного посещения врача для проведения обследования.

Более эффективным методом лечения при патологии шейки матки, ассоциированной с ВПЧ, является комбинация деструкции с адъювантной противовирусной и иммуномодулирующей терапией. Применение активаторов противовирусного иммунитета позволяет повысить эффективность лечения за счет снижения частоты рецидивов, а также воздействия непосредственно на репродукцию вируса.

Одним из немногих иммунотропных препаратов, в инструкции по применению которого указана терапия заболеваний, вызванных ВПЧ, является Изопринозин. Он также входит в Европейскую классификацию методов лечения аногенитальных бородавок [8]. В настоящее время накоплен огромный опыт применения Изопринозина, так как используется он с 70-х годов XX века и зарегистрирован в большинстве стран Европы.

Изопринозин (инозин пранобекс) — иммуномодулятор, стимулирующий противовирусную защиту организма. Препарат нормализует дефицит или дисфункцию клеточного иммунитета, индуцируя созревание и дифференцировку Т-лимфоцитов и Т1-хелперов, потенцируя индукцию лимфопролиферативного ответа в митогенных или антиген-активных клетках. Изопринозин моделирует цитотоксичность Т-лимфоцитов и натуральных киллеров, функцию Т8-супрессоров и Т4-хелперов, а также повышает количество иммуноглобулина G и поверхностных маркеров комплемента. Препарат повышает синтез интерлейкина-1 (ИЛ-1) и интерлейкина-2 (ИЛ-2), регулирует экспрессию рецепторов ИЛ-2, существенно увеличивает секрецию эндогенного гамма-интерферона и уменьшает продукцию интерлейкина-4 в организме, а также усиливает действие нейтрофильных гранулоцитов, хемотаксис и фагоцитоз моноцитов и макрофагов [9–14].

Помимо иммунотропного, Изо­прино­зин обладает прямым противовирусным действием, угнетая синтез вирусов путем встраивания инозин-оротовой кислоты в полирибосомы пораженной вирусом клетки и нарушая присоединение адениловой кислоты к вирусной РНК.

Таким образом, Изопринозин прямо и косвенно, обладая противовирусным действием и оказывая влияние на противовирусный иммунитет, способен подавлять репликацию ВПЧ и образование вирусных белков. Эти эффекты могут изменять механизм взаимодействия ВПЧ и макроорганизма, препятствуя переходу вируса из транзиторной в персистирующую форму, а также влияя на клиническую манифестацию инфекции.

Одним из показаний применения препарата являются инфекции, вызванные ВПЧ: остроконечные кондиломы, папилломавирусная инфекция вульвы, вагины и шейки матки (в составе комплексной терапии).

При инфекциях, вызванных ВПЧ, Изопринозин назначают по 3 г/сут (2 таблетки 3 раза в сутки) как дополнение к местной терапии или хирургическому вмешательству в течение 14–28 дней или 5 дней в неделю последовательно в течение 1–2 недель в месяц в течение 3 месяцев.

В работе Забелева А. В. и соавт. [15] показано исчезновение атипичного эпителия после проведения курсов Изопринозина женщинам с ВПЧ-ассоциированными плоскоклеточными ИН низкой степени. Изопринозин назначали по 1 г 3 раза в сутки в течение 5 дней, 3 курса с интервалом 1 месяц.

Аналогичные результаты — улучшение морфологической картины эпителия вульвы — показаны в исследовании Sun Kuie Tay [16]. Инозин пранобекс назначали по 1 г 3 раза в сутки в течение 6 недель. Положительный эффект был достигнут у 63,5% больных, а в группе, принимавшей плацебо, — у 16,7% (рис. 1).

В другом исследовании при монотерапии Изопринозином по 3 г в сутки у 44 женщин с CIN I (длительность лечения 10 дней) и CIN II (длительность лечения 21 день) установлено, что выраженный клинический эффект наблюдался у 88,6% пациенток — полностью исчезало поражение эпителия экзоцервикса, что подтверждалось кольпоскопически и гистологически [17] (рис. 1).

Для мониторинга и обработки результатов исследования с позиций доказательной медицины в 2008 г. была разработана и внедрена программа «Астра» — общероссийская многоцентровая программа мониторинга, обобщения и формирования статистической отчетности об особенностях и результатах применения изопринозина при лечении заболеваний, ассоциированных с ВПЧ, в условиях обычной медицинской практики. В исследовании участвовал 6191 пациент (5896 женщин и 295 мужчин) [1]. Пациенткам, принявшим участие в исследовании, проводилась терапия в соответствии с выявленными заболеваниями. В комплекс лечения был включен препарат Изопринозин. При наличии только остроконечных кондилом вульвы и влагалища проводилась монотерапия Изопринозином. Лечение CIN I–II, локализованных на ограниченном участке экзоцервикса, полностью доступном для кольпоскопии, без поражения цервикального канала, у 58 пациенток также проводилось препаратом Изопринозин в виде монотерапии. При отсутствии положительного эффекта производили адекватное иссечение пораженной ткани. Рекомендуемые терапевтические дозы Изопринозина соответствовали тяжести поражения эпителия ВПЧ. При выявлении остроконечных кондилом в области вульвы и влагалища Изопринозин назначали по 50 мг/кг/сут в течение 5 дней тремя курсами с перерывом в месяц. При цитологических и гистологических данных, соответствующих CIN I–II, Изопринозин применяли по 50 мг/кг/сут, 10 дней в месяц 3 курсами с перерывом в месяц. При субклинических формах ВПЧ-поражений эпителия препарат назначали по 50 мг/кг/сут, курс лечения — от 10 до 21 дня.

До лечения койлоцитоз при нормальной кольпоскопической картине был выявлен у 1367 пациенток, а после лечения — только у 71. Лечение остроконечных кондилом оказалось эффективным у 91% пациенток, комбинированное лечение CIN I — у 90%, комбинированное лечение CIN II — у 82%, лечение субклинической формы ВПЧ-инфекции — у 91% (рис. 1).

В работе Клинышковой Т. В. и соавт. [18] показана высокая частота регресса CIN I (70%) и элиминации ВПЧ (83,3%) при использовании Изопринозина в режиме монотерапии и комбинированного лечения в сочетании с деструкцией у пациенток с ВПЧ-ассоциированными поражениями шейки матки (рис. 1). Изопринозин назначали по 3 г в сутки двумя 10-дневными курсами — за 1 месяц до деструкции и с 1-го дня деструкции.

Недавно был проведен метаанализ результатов применения изопринозина [19]. Данные литературы, базирующиеся на 15 источниках, в которых описано 2369 случаев применения Изопринозина в качестве монотерапии, 3369 — в комбинации с другими методами, в сравнении с 71 наблюдением плацебо-контроля и 575 наблюдениями за традиционным лечением свидетельствуют об эффективности вспомогательной иммунотерапии Изопринозином на фоне традиционных методов при терапии генитальных поражений, ассоциированных с ВПЧ.

Интересным является факт прекращения обнаружения ВПЧ из очагов поражения в ходе проводимой комбинированной терапии с применением Изопринозина. Несмотря на то, что во многих работах говорится о полной элиминации вируса, правильнее говорить именно о прекращении выделения ВПЧ из очагов поражения или урогенитального тракта, поскольку методология диагностики заключается в исследовании соскобного материала, взятого из этих зон. Говорить в этом случае о полной элиминации ВПЧ из организма или даже из урогенитального тракта будет слишком смело и бездоказательно.

Прилепская В. Н. сообщает о прекращении выделения ВПЧ у 65,6% больных после комбинированной терапии (Изопринозин + деструкция очагов) CIN низкой степени [6]. При использовании только деструкции очагов этот результат был достигнут у 46,9% больных (рис. 2). Изопринозин назначали по 1 г 3 раза в сутки в течение 5 дней за 7–10 дней до проведения деструкции.

Похожие результаты — прекращение выделения ВПЧ у 77% больных — показаны в исследовании Шевниной И. В. (2009) при комбинированной терапии женщин с CIN и аногенитальными бородавками. Изопринозин назначали по 1 г 3 раза в сутки в течение 10 дней, затем по 0,5 грамма 3 раза в сутки в течение 20 дней.

В другом исследовании Изопринозин назначали женщинам с патологией шейки матки, ассоциированной с ВПЧ [20]. Препарат назначали после проведения обследования и противовоспалительной терапии по 3 г в сутки в течение 10 дней. Элиминация ВПЧ достигнута у 95,3% пациенток (рис. 2).

Есть и другие исследования, в которых показано прекращение выделения ВПЧ из очагов поражения у 69,6–97,8% женщин, принимавших Изопринозин [21–23] (рис. 2).

Представленные данные свидетельствуют о возможной эффективности монотерапии Изопринозином при бессимптомном вирусовыделении, когда применение деструктивных методик не показано.

Профилактика

С целью профилактики рака шейки матки и тяжелых дисплазий женщинам можно рекомендовать вакцинацию. Сегодня на российском рынке доступны две вакцины — Гардасил и Церварикс. Их эффективность с точки зрения профилактики развития рака и CIN всех степеней практически одинакова и близка к 100%. Вакцинация позволяет предотвращать не только CIN, но даже минимальные изменения морфологической картины эпителия шейки матки. Какие-либо отклонения в мазках по Папаниколау выявлялись у 42% невакцинированных и только 14% вакцинированных девочек в возрасте от 11 до 21 года при наблюдении за ними в течение 3 лет [24].

По сообщениям специалистов, вакцина эффективна для профилактики рака независимо от того, инфицирована женщина вирусом или нет. Однако подчеркивается профилактический, а не лечебный характер вакцин — на сегодня нет пока достоверных данных об их влиянии на элиминацию уже попавшего в организм женщины ВПЧ.

Заключение

Таким образом, основными клиническими эффектами адъювантной или самостоятельной терапии Изопринозином являются:

1) повышение эффективности деструктивных методов лечения;
2) снижение частоты рецидивов после проведенного лечения;
3) нормализация морфологической картины экзо- и эндоцервикса;
4) прекращение выделения ВПЧ из очагов поражения.

При использовании изопринозина частота побочных эффектов составляет около 10%. Сообщается о тошноте и недомогании у 5,4–8,8%, кожных аллергических реакциях у 1,7–9,1%, болях в эпигастрии у 4%, головной боли у 2,7%, сухости кожных покровов у 2%, повышении трансаминаз у 1%, повышении уровня мочевой кислоты у 1–22,2% [1, 16, 20, 21, 25].

Многочисленные исследования, проведенные во многих странах мира, в том числе и в России, показали, что при комбинации деструктивных методов с назначением Изопринозина, благодаря его двойному противовирусному и иммуномодулирующему действию, подавляющему репликацию ВПЧ, повышается эффективность терапии заболеваний шейки матки, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией.

Литература

1. Прилепская В. Н., Костава М. Н. Возможности терапии папилломавирусной инфекции // РМЖ. 2009; 17 (1): 16–19.
2. Handley J. M., Maw R. D., Lawther H. et al. // Sex Transm Dis. 1992; 19: 225–229.
3. Ludicke F., Stalberg A., Vassilokos P. et al. High and intermediate risk human papillomavirus infection in sexually active adolescent femails // J Pediatr Adolesc Gynecol. 2001; vol. 14 (4), p. 171–174.
4. Handley J. M., Dinsmore W. // J Eur Acad Dermatol Venerol. 1994; 3 (3): 251–265.
5. Armstrong G. L. et al. // Am J Epidemiol. 2001; 153: 912–992.
6. Прилепская В. Н., Роговская С. И. Возможности Изопринозина в лечении хронических цервицитов и вагинитов // РМЖ. 2007; 16 (3): 14.
7. Роговская С. И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки. М.: ГЭОТАР-медиа, 2011, 22 с.
8. Кацамбас А. Д., Лотти Т. М. Европейское руководство по лечению дерматологических болезней. МЕДпресс-информ, 2009; 84–88.
9. Hersey P., Edwards A. Effect of Isoprinosine on natural killer cell activity of blood mononuclear cells in vitro and in vivo // Int J Immunopharmacol. 1984; 6: 315–320.
10. Hersey P., Bindon C., Bradley M. et al. Effect of Isoprinosine on interleukin 1 and 2 production and on suppressor cell activity in pokeweed mitogen stimulated cultures of B and T cells // Int J Immunopharmacol. 1984; 6: 321–328.
11. Bekesi J., Tsang P., Wallace J. et al. Immunorestorative properties of Isoprinosine in the treatment of patients at high risk of developing ARC or AIDS // J Clin Lab Immunol. 1987; 24: 155–161.
12. Cillari E., Diell M., Lo Campo P. et al. Protective effect of Isoprinosine in genetically susceptible BALB/c mice infected with Leishmania major // Immunology. 1991; 74: 25–30.
13. Diaz-Mitoma F., Turgonyl E., Kumar A. et al. Clinical improvement in cronic fatigue syndrome is associated with enchanced natural killer cell-mediated cytotoxicity: the results of a pilot study with Isoprinosine // J Chron Fatig Syn. 2003; 11 (2): 1–17.
14. Абелевич М. М., Иванова Е. Л., Лукушкина Е. Ф. Этиопатогентическая терапия инозином пранобексом у детей с осложненным течением аллергических заболеваний // НМЖ. 2008; 1: 60–64.
15. Забелев А. В., Долматова О. К., Сивоконева Е. Н. и соавт. Результаты кольпоскопического скрининга и опыт применения изопринозина в лечении паилломавирусных поражений шейки матки // Фарматека. 2005; 3: 72–75.
16. Tay S. K. Efficacy of inosine pranobex oral therapy in subclinical human papillomavirus infection of the vulva: a randomized double blinde placebo-controlled study // Int J STD & AIDS. 1996; 7: 276–280.
17. Потапов В. А., Демченко Т. В., Стрельцова Т. Р. и соавт. Клинико-лабораторная оценка эффективности Изопринозина в лечении папиллома­вирусной инфекции, ассоциированной с цервикальной интраэпителиальной неоплазией // Репродуктивное здоровье женщины. 2006; 1 (25).
18. Клинышкова Т. В., Каратюк Т. И., Турчанинов Д. В. и соавт. Дифференцированный подход к ведению больных с цервикальной интраэпителиальной неоплазией с позиции прогнозирования // Гинекология. 2009; 13 (4): 40–44.
19. Елисеева М. Ю., Мынбаев О. А. Вспомогательная иммунотерапия ВПЧ-ассоциированных поражений слизистых оболочек и кожи урогенитальной и перианальной локализации // Гинекология. 2009; 11 (5): 22–33.
20. Линаск Л. И., Григорьева Е. Е. Опыт применения Изопринозина при заболеваниях шейки матки на фоне папилломавирусной инфекции у подростков и молодых женщин // Русский медицинский журнал. 2008; 16 (19): 1–4.
21. Кедрова А. Г., Подистов Ю. И., Кузнецов В. В. и соавт. Роль противовирусной терапии в комплексном лечении больных эпителиальными дисплазиями и преинвазивным раком шейки матки // Гинекология. 2005; 7 (3): 170–174.
22. Долгушина В. Ф., Ахматова А. Н., Беренда М. А. Эффективность изопринозина в лечении хронического цервицита, ассоциированного с папилломавирусной инфекцией // Фарматека. 2009; 14: 73–76.
23. Макаров И. О., Шеманаева Т. В., Шешукова Н. А. Опыт применения изопринозина в лечении патологии шейки матки воспалительной этиологии // Consilium Medicum. 2010; 13 (6): 16–18.
24. Gross M. et al. Human papillomavirus (HPV) vacctination and Pap smear results in adolescent girls — have we seen a difference? // J Pediatr Adolesc Gynecol. 2010; vol. 23 (2): 70–71.
25. Georgala S., Katoulis A. C., Befon A. et al. Oral inosiplex in the treatment of cervical condilomata acuminate: a randomized placebo-controlled trial // BJOG. 2006; 113 (9): 1088–1091.

А. М. Соловьев*, кандидат медицинских наук, доцент
И. Н. Анискова**, кандидат медицинских наук

*МГМСУ, Москва
** ГБУЗ Центр планирования семьи и репродукции, Краснодар

Контактная информация об авторах для переписки: doctorsolovyov@mail.ru