Ювенильный артрит: возможности медикаментозного и немедикаментозного лечения на современном этапе.

Часть 2. Алгоритм биологической терапии юношеского артрита

Ингибиторы ФНО-альфа. Инфликсимаб — это химерные IgG1 моноклональные антитела к ФНО-альфа, которые на 75% состоят из человеческого белка и на 25% — из мышиного.

Показания:

• юношеский полиартрит;
• ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА), серопозитивный;
• пауциартикулярный юношеский артрит.

Препарат официально зарегистрирован по показаниям «ревматоидный артрит», «анкилозирующий спондилит» у взрослых. У детей инфликсимаб зарегистрирован по показаниям «болезнь Крона» с возраста 6 лет.

При назначении инфликсимаба необходимо получить информированное согласие родителей и ребенка в возрасте старше 14 лет, а также согласие локального этического комитета медицинской организации.

Схема введения:

• Вводится внутривенно по следующей схеме: 0, 2, 6 нед и далее каждые 8 нед в дозе 3–6 мг/кг на введение. Средняя эффективная доза инфликсимаба — 6 мг/кг.
• Каждый флакон препарата (100 мг) разводится в 200 мл 0,9% раствора NaCl.
• Препарат вводится внутривенно со скоростью не более 2 мл/мин.
• Перед введением инфликсимаба глюкокортикоиды (ГК) не вводить. Введение ГК показано только при развитии трансфузионных реакций.
• Эффект наступает в среднем через 1,5 мес после начала лечения.
• В случае первичной неэффективности препарата возможно переключение на другой ингибитор ФНО-альфа (адалимумаб, этанерцепт) или на препарат с другим механизмом действия (тоцилизумаб, абатацепт).
• Лечение инфликсимабом проводится в сочетании с приемом метотрексата в дозе 10–25 мг/м² в неделю п/к или в/м.

Нежелательные явления:

• трансфузионные реакции в виде головных болей, тошноты, рвоты, болей в животе, бронхоспазма, которые купируются внутривенным введением ГК;
• из отдаленных последствий отмечаются инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, пневмония, одышка, синусит, обострение герпетической инфекции, туберкулез.

Особенности:

Возможно развитие вторичной неэффективности. В случае развития вторичной неэффективности показано назначение других ингибиторов ФНО-альфа (адалимумаб, этанерцепт).

Адалимумаб — это рекомбинантное моноклональное антитело к ФНО-альфа.

Показания:

• юношеский полиартрит;
• ЮРА, серопозитивный;
• пауциартикулярный юношеский артрит;
• юношеский артрит с увеитом;
• вторичная неэффективность инфликсимаба.

Препарат официально зарегистрирован по показаниям «ювенильный ревматоидный артрит» у детей с 13-летнего возраста.

При назначении адалимумаба детям в возрасте до 13 лет необходимо получить информированное согласие родителей, а также согласие локального этического комитета.

Схема введения:

• адалимумаб вводится подкожно 1 раз в 2 нед в дозе 40 мг на введение;
• лечение адалимумабом может проводиться как в виде монотерапии, так и в сочетании с приемом метотрексата в дозе 10–25 мг/м²/нед.

Нежелательные явления:

• кашель, боль в горле, заложенность носа;
• боль в месте инъекции;
• туберкулез.

Этанерцепт — это растворимый рецептор к ФНО-альфа.

Показания:

• юношеский полиартрит;
• ЮРА, серопозитивный;
• пауциартикулярный юношеский артрит;
• вторичная неэффективность инфликси­маба.

Препарат официально зарегистрирован по показаниям «ювенильный ревматоидный артрит» у детей с 4-летнего возраста.

При назначении этанерцепта детям в возрасте до 4 лет необходимо получить информированное согласие родителей, а также согласие локального этического комитета.

Схема введения:

• вводится подкожно 1 раз в 2 недели в дозе 0,4 мг/кг массы тела ребенка на введение;
• лечение этанерцептом проводится в сочетании с приемом метотрексата в дозе 10–25 мг/м²/нед.

Нежелательные явления:

• инфекции верхних дыхательных путей;
• туберкулез.

Условия назначения ингибиторов ФНО-альфа

Перед назначением ингибиторов ФНО-альфа необходимо провести полное обследование пациента на наличие латентного туберкулеза, которое должно включать постановку реакции Манту, проведение рентгенографии и/или компьютерной томографии органов грудной клетки.

• При выявлении активного туберкулезного процесса показана консультация фтизиатра, назначение ингибиторов ФНО-альфа противопоказано.
• При положительной туберкулиновой пробе (папула более 5 мм) необходимо проведение Диаскинтеста или туберкулиновых проб с разведением для определения активности туберкулезного процесса, а также показана консультация фтизиатра.
• В случае выявления тубинфицирования показана специфическая противотуберкулезная химиотерапия в течение 3 месяцев с возможным последующим назначением ингибиторов ФНО-альфа.

Ведение больных, получающих ингибиторы ФНО-альфа

• Пациентам, получающим ингибиторы ФНО-альфа, необходимо проведение реакции Манту, рентгенографии и/или компьютерной томографии органов грудной клетки каждые 6 мес.
• При выявлении признаков активной туберкулезной инфекции необходима отмена ингибитора ФНО-альфа и консультация фтизиатра для решения вопроса о назначении специфической противотуберкулезной химио­терапии.
• При неэффективности двух ингибиторов ФНО-альфа осуществляется переключение на препарат с новым механизмом действия (тоцилизумаб, абатацепт).

Ритуксимаб — химерные анти-CD20 моноклональные антитела, полученные генно-инженерным путем.

Показания:

• тяжелый юношеский артрит с системным началом, рефрактерный к терапии глюкокортикоидами (ГК, НПВП и, по меньшей мере, двумя иммунодепрессантами с обязательным использованием метотрексата).

Показания к повторным курсам терапии ритуксимабом:

• некупирующиеся системные проявления ювенильного артрита;
• отсутствие 70% улучшения по критериям АКР через 16 нед терапии;
• обострение заболевания после периода ремиссии.

Противопоказания к назначению ритуксимаба:

• наличие значимых очагов острой и хронической инфекции, локальная форма туберкулеза;
• выраженное иммунодефицитное состояние;
• нейтропения.

Препарат официально зарегистрирован по показаниям «ревматоидный артрит» у взрослых.

При назначении инфликсимаба необходимо получить информированное согласие родителей и ребенка в возрасте старше 14 лет, а также согласие локального этического комитета.

Перед назначением терапии ритуксимабом всем больным необходимо проведение клинико-лабораторного обследования, включающего:

• клинический анализ крови (определение содержания гемоглобина, числа эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, лейкоцитарной формулы, СОЭ);
• биохимический анализ крови (определение концентрации мочевины, креатинина, мочевой кислоты, билирубина, трансаминаз в сыворотке крови);
• определение сывороточной концентрации IgA, IgM, IgG, РФ, СРБ;
• реакция Манту с 2 ТЕ;
• компьютерная томография органов грудной клетки.

Схема терапии ритуксимабом:

• Для индукции ремиссии ритуксимаб вводится в виде внутривенных инфузий 1 раз в неделю в течение 4 последовательных недель в дозе 375 мг/м² на введение. Скорость введения препарата составляет 2 мл/мин. Перед началом инфузии ритуксимаба в/в струйно вводится противорвотный препарат, при необходимости — внутривенно метилпреднизолон в дозе 100 мг.
• Повторное введение ритуксимаба может проводиться через 16–24 нед от первого введения препарата. Схема введения препарата — 1 раз неделю в течение 4 последовательных недель в дозе 375 мг/м² на введение. При нетяжелом обострении или при необходимости поддержания клинико-лабораторной ремиссии ритуксимаб может вводиться дважды с интервалом в 2 нед в дозе 375 мг/м² на введение.
• Препарат выпускается в виде концентрата для приготовления инфузий. Необходимое количество препарата набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации (1–4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) с 0,9% раствором NaCl для инъекций или 5% раствором декстрозы. Использовать препарат нужно сразу после приготовления раствора. Приготовленный раствор ритуксимаба физически и химически стабилен в течение 12 ч при комнатной температуре или в течение не более 24 ч при температуре 2–8 °С.

Побочные явления на фоне терапии ритуксимабом разделены на две группы — трансфузионные (во время введения препарата) и отдаленные (зарегистрированные после инфузии препарата).

Трансфузионные реакции возникают в момент введения препарата, к ним относятся:

• озноб;
• слабость;
• одышка;
• тошнота, рвота;
• зуд, крапивница;
• лихорадка;
• гриппоподобный синдром;
• артериальная гипо- и гипертензия.

Трансфузионные реакции обычно возникают во время первой инфузии ритуксимаба и не являются показанием к полному прекращению терапии. При возникновении реакции необходимо временно прекратить инфузию препарата и внутривенно капельно ввести метилпреднизолон в дозе 5–10 мг/кг (в зависимости от тяжести реакции), антигистаминные препараты. Необходимо дождаться полного купирования трансфузионной реакции, прежде чем вновь начать введение препарата. Скорость введения препарата при возобновлении инфузии должна быть меньше той, при которой развилась трансфузионная реакция.

Трансфузионные реакции возникают реже с каждым последующим введением препарата, в дальнейшем при введении ритуксимаба применение ГК и антигистаминных препаратов может не потребоваться.

Если после применения ГК и антигистаминных препаратов вновь возникают тяжелые трасфузионные реакции, не позволяющие продолжить введение препарата, лечение ритуксимабом должно быть прекращено.

Отдаленные нежелательные явления на фоне терапии ритуксимабом:

• инфекции верхних и нижних дыхательных путей, в том числе атипичная пневмония, вызванная пневмоцистами, хламидиями, микоплазмами и вирусами;
• инфекции мочевыводящих путей;
• инфекции кожных покровов;
• сепсис;
• обострение герпетической инфекции;
• лейкопения (нейтропения);
• снижение сывороточной концентрации IgA, IgM, IgG.

Ведение больных, получающих терапию ритуксимабом

На фоне терапии ритуксимабом необходимо проведение жесткого врачебного контроля за состоянием ребенка с целью профилактики и купирования возникших нежелательных явлений.

Всем пациентам показано:

• Контроль клинического анализа крови 1 раз в 10 дней с определением содержания гемоглобина, числа эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, лейкоцитарной формулы, СОЭ. При развитии лейкопении и нейтропении с абсолютным числом нейтрофилов менее 1,5 × 10⁹/л ребенку показано введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (филграстим) из расчета 5–10 мкг/кг/сут подкожно. Терапию филграстимом необходимо проводить до полной нормализации числа лейкоцитов и нейтрофилов.
• В случае развития фебрильной нейтропении показана госпитализация больного и назначение антибактериальных препаратов широкого действия в возрастных дозах для предотвращения развития нейтропенического сепсиса. Препаратами выбора могут служить защищенные пенициллины, а также цефалоспорины II–III поколения.
• При появлении катаральных явлений, лихорадки, необходимо рентгенологическое исследование органов грудной клетки для исключения интерстициальной (атипичной) пневмонии. На ранних этапах развития пневмония может протекать бессимптомно, в дальнейшем развивается тяжелая дыхательная недостаточность. Показана госпитализация больного в стационар, исследование биологических сред для выявления маркеров инфекции (исследование сыворотки крови для определения антител к пневмоцистам, хламидиям, микоплазмам, вирусу простого герпеса, цитомегаловирусу (ЦМВ), Эпштейна–Барр; исследование мокроты для определения антигенов хламидий, микоплазм, пневмоцист; исследование слюны и мочи методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) для выявления вирусов простого герпеса, ЦМВ, Эпштейна–Барр), а также проведение компьютерной томографии органов грудной клетки. При развитии интерстициальной пневмонии необходимо назначение антибактериальных препаратов, воздействующих на возбудителей атипичных инфекций:
  – при выявлении пневмоцистной инфекции: ко-тримоксазол + триметоприм в дозе 15 мг/кг/сут (по триметроприму) в течение 14–21 дня;
  – при выявлении хламидийной и/или микоплазменной инфекции — макролиды (кларитромицин в дозе 15–15 мг/кг/сут, джозамицин в дозе 30 мг/кг/сут) — в течение 14–21 дня;
  – при выявлении активной вирусной инфекции: ацикловир в дозе 5–10 мг/кг каждые 8 ч или ганцикловир 5 мг/кг каждые 12 ч — в течение 14–21 дня.
• С заместительной целью показано введение человеческого нормального внутривенного иммуноглобулина в дозе 0,2–0,5 г/кг на курс.
• В случае развития сепсиса показано назначение антибактериальных препаратов широкого спектра действия (цефтриаксон в дозе 50–100 мг/кг/сут, меропенем 10–20 мг/кг каждые 8 часов, амикацин 15 мг/кг/сут, нетилмицин 5–7,5 мг/кг/сут, цефоперазон + сульбактам в дозе 40–80 мг/кг/сут) в сочетании с человеческим нормальным внутривенным иммуноглобулином в дозе 0,5–1,0 г/кг на курс.
• При выявлении инфекций кожных покровов — наблюдение и местное лечение у дерматолога, назначение антибактериальных препаратов широкого спектра действия.
• При инфекции мочевыводящих путей — посев мочи, назначение антибактериальных препаратов и уросептиков.

Лечение ритуксимабом должно осуществляться в специализированном лечебном учреждении, специалисты которого имеют опыт ведения больных в состоянии выраженной иммуносупресии. Лечебное учреждение должно иметь в своем арсенале необходимые лабораторные и диагностические подразделения для своевременной диагностики состояний, связанных с развитием нежелательных явлений на фоне терапии ритуксимабом, а также иметь в своем составе отделение реанимации и интенсивной терапии.

Тоцилизумаб — это рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору ИЛ-6 из подкласса иммуноглобулинов IgG1.

Показания:

• юношеский артрит с системным началом;
• юношеский полиартрит;
• ЮРА, серопозитивный;
• пауциартикулярный юношеский артрит.

Препарат официально зарегистрирован по показаниям «ревматоидный артрит», «анкилозирующий спондилит» у взрослых.

Условия назначения тоцилизумаба:

• Перед назначением тоцилизумаба необходимо провести полное обследование пациента на наличие латентного туберкулеза, которое должно включать:
  – реакцию Манту;
  – рентгенографию и/или компьютерную томографию органов грудной клетки.
• При выявлении активного туберкулезного процесса показана консультация фтизиатра и назначение тоцилизумаба противопоказано.
• При положительной туберкулиновой пробе (папула более 5 мм) необходимо проведение Диаскинтеста или туберкулиновых проб с разведением для определения активности туберкулезного процесса, а также показана консультация фтизиатра.
• В случае выявления тубинфицирования показана специфическая противотуберкулезная химиотерапия в течение 3 месяцев с возможным последующим назначением тоцилизумаба.
• Перед введением тоцилизумаба также необходим контроль клинического анализа крови. При снижении числа лейкоцитов и нейтрофилов введение тоцилизумаба следует отложить до нормализации показателей.
• При назначении тоцилизумаба необходимо получить информированное согласие родителей и ребенка старше 14 лет, а также согласие локального этического комитета.

Схема введения:

• тоцилизумаб назначается по схеме 8–10 мг/кг 1 раз в 2–4 нед в зависимости от тяжести состояния ребенка;
• препарат вводится внутривенно в виде медленной инфузии;
• препарат разводится на 100 мл 0,9% раствора NaCl.

Нежелательные явления:

• лейкопения, нейтропения;
• инфузионные реакции: головная боль и реакции со стороны кожных покровов (сыпь, крапивница).

Ведение больных, получающих терапию тоцилизумабом

• На следующий день после инфузии тоцилизумаба необходим контроль клинического анализа крови. В случае снижения абсолютного числа нейтрофилов ниже 1,5 тыс. показано введение рекомбинантного человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в дозе 5 мкг/кг 1 раз в сутки до нормализации числа лейкоцитов и нейтрофилов.
• Пациентам, получающим тоцилизумаб, необходимо проведение реакции Манту, рентгенографии и/или компьютерной томографии органов грудной клетки каждые 6 мес. При выявлении признаков активной туберкулезной инфекции необходима отмена тоцилизумаба и консультация фтизиатра для решения вопроса о назначении специфической противотуберкулезной химиотерапии.
• Контроль клинического анализа крови 1 раз в 2 нед (возможно развитие выраженной лейкопении и нейтропении). В случае снижения абсолютного числа нейтрофилов ниже 1,5 тыс. показано введение рекомбинантного человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в дозе 5 мкг/кг под контролем числа лейкоцитов и нейтрофилов.
• При появлении лихорадки, кашля показана срочная госпитализации в специализированный стационар.

Абатацепт — полностью человеческий рекомбинантный растворимый белок, состоящий из внеклеточного домена CTLA-4 человека и модифицированного Fc фрагмента IgG1. Абатацепт селективно модулирует ключевой ко-стимулирующий сигнал, необходимый для полной активации Т-лимфоцитов, экспрессирующих кластер дифференцировки 28 (CD28).

Показания:

• юношеский полиартрит;
• ЮРА, серопозитивный;
• пауциартикулярный юношеский артрит.

Препарат официально зарегистрирован по показаниям «ювенильный ревматоидный артрит» у детей с 6-летнего возраста.

Условия назначения абатацепта:

• Перед назначением абатацепта необходимо провести полное обследование пациента на наличие латентного туберкулеза с проведением реакции Манту, рентгенографии и/или компьютерной томографии органов грудной клетки. При положительной туберкулиновой пробе (папула более 5 мм) необходимо проведение Диаскинтеста или туберкулиновых проб с разведением для определения активности туберкулезного процесса, а также показана консультация фтизиатра. В случае выявления тубинфицирования показана специфическая противотуберкулезная химиотерапия в течение 3 месяцев с возможным последующим назначением абатацепта.

Схема введения:

• Абатацепт назначается в дозе 10 мг/кг по схеме 0, 2, 6 нед, далее каждые 4 нед.
• Препарат разводится на 100 мл 0,9% раствора NaCl.
• Препарат вводится внутривенно в течение 30 мин.

Нежелательные явления:

• возможно развитие трансфузионных реакций;
• инфекции верхних и нижних дыхательных путей.

Ведение больных, получающих терапию абатацептом

• Пациентам, получающим абатацепт, необходимо проведение реакции Манту, рентгенографии и/или компьютерной томографии органов грудной клетки каждые 6 мес.
• При выявлении признаков активной туберкулезной инфекции необходима консультация фтизиатра для решения вопроса о назначении специ­фической противотуберкулезной химиотерапии.

Дифференцированная терапия различных вариантов ювенильного артрита

Юношеский артрит с системным началом

• Пульс-терапия метилпреднизолоном в дозе 10–30 мг/кг на введение в течение 3 последовательных дней. Показания — тяжелые и опасные для жизни системные проявления (кардит, пневмонит, васкулит), развитие осложнений ювенильного артрита (гемофагоцитарный синдром). Наличие лихорадки, сыпи, лимфаденопатии, гепатоспленомегалии не являются показанием к пульс-терапии ГК. В этой ситуации у большинства больных эффективна пульс-терапия метотрексатом.
• Иммуносупрессивная терапия:
  – метотрексат в дозе 50 мг/м² 1 раз в неделю внутривенно без пульс-терапии или в сочетании с пульс-терапией ГК в течение 8 последовательных недель; при достижении эффекта (купирование лихорадки, снижение лабораторных показателей активност�� заболевания) переход на внутримышечное или подкожное введение метотрексата в дозе 20–25 мг/м²/нед с 9-й недели лечения;
  – при сохранении лихорадки на фоне пульс-терапии метотрексатом в течение 4 нед. С 5-й недели метотрексат в дозе 50 мг/м² 1 раз в неделю внутривенно в комбинации с циклоспорином в дозе 4,5–5,0 мг/кг/сут для перорального приема; при достижении эффекта — с 9-й недели переход на подкожное или внутримышечное введение метотрексата в дозе 20–25 мг/м²/нед в сочетании с циклоспорином в дозе 4,5–5,0 мг/кг/сут перорально;
  – при неэффективности (сохранении лихорадки, кардита, пневмонита, серозита и других опасных для жизни проявлений, выраженных гематологических сдвигах) — ритуксимаб в дозе 375 мг/м² внутривенно 1 раз в неделю в течение 4 последовательных недель в комбинации с метотрексатом и (или) циклоспорином. За 30–60 мин до каждой инфузии премедикация ГК (метилпреднизолон в дозе 100 мг внутривенно), анальгетиками и антигистаминными препаратами (например, парацетамол и дифенгидрамин);
  – при неэффективности — тоцилизумаб в дозе 8–10 мг/кг массы тела на введение внутривенно 1 раз в 2–4 нед в комбинации с метотрексатом и (или) циклоспорином;
  – при неэффективности — ГК перорально в дозе 0,2–0,5 мг/кг/сут в сочетании с перечисленными выше методами лечения (правила назначения ГК см. в разделе «Глюкокортикоиды»).
• Внутрисуставное введение ГК.
• НПВП по показаниям.
• Симптоматическая терапия.
• Иммуноглобулин нормальный человеческий, стандартный и содержащий антитела классов IgG, IgA и IgM. Показан при наличии сопутствующей инфекции, сепсиса. Дозы и режим введения: 0,3–0,5 г/кг на курс ежедневно.
• Антибактериальные препараты, антиагреганты, антикоагулянты, активаторы фибринолиза — по показаниям.

Лечение гемофагоцитарного синдрома

• Пульс-терапия метилпреднизолоном в дозе 10–30 мг/кг массы тела на введение в течение 3–5 последовательных дней с последующим назначением преднизолона для перорального приема в дозе 1–1,5 мг/кг массы тела в сут.
• Антибактериальные препараты.

Показания: бактериальная инфекция, сепсис, сопровождающиеся сомнительным (0,5–2 нг/мл) или положительным (> 2 нг/мл) значением прокальцитонинового теста даже без очага инфекции, подтвержденной бактериологическим и/или серологическим методами. Следует назначить препараты с широким спектром действия (аминогликозиды 3-го или 4-го поколения, цефалоспорины 3-го или 4-го поколения, карбапенемы и др.). При явных проявлениях сепсиса показано сочетанное применение 2–3 антибиотиков разных групп с целью подавления активности грамположительной, грамотрицательной, анаэробной и грибковой флоры. Препараты вводят внутривенно или внутримышечно. Продолжительность курса лечения составляет 7–14 дней. При необходимости антибиотики меняют и продлевают курс лечения.

• Иммуноглобулин нормальный человеческий, стандартный и содержащий антитела классов IgG, IgA и IgM.

Показания: сепсис, тромбоцитопения. Дозы и режим введения: 0,5–2,0 г/кг на курс. Вводить ежедневно, медленно.

• При развитии диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома):
  – Гепарин вводится внутривенно (круглосуточно) или подкожно 4 раза в сутки из расчета 100–150 ЕД/кг под контролем значений активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ); надропарин кальция вводят подкожно 1 раз в сут из расчета 80–150 анти-Xа ЕД/кг. Продолжительность лечения прямыми антикоагулянтами составляет 21–24 сут с последующим назначением антикоагулянтов непрямого действия (варфарин).
  – Свежезамороженная плазма в дозе 10 мг/кг/сут.
• Симптоматическая терапия (дезинтоксикационная, кардиотропная и др.) по показаниям.

Юношеский полиартрит, ЮРА, серопозитивный

• НПВП. Диклофенак в дозе 2–3 мг/кг, селективные ингибиторы циклооксигеназы 2 — нимесулид в дозе 3–5 мг/кг/сут, мелоксикам у детей в возрасте старше 12 лет в дозе 7,5–15 мг/сут.
• Внутрисуставное введение ГК.
• Иммуносупрессивная терапия:
  – метотрексат в дозе 12–15 мг/м²/нед подкожно или внутримышечно в течение первых 3 мес;
  – при недостаточной эффективности метотрексата в течение 3 мес — повышение его дозы до 20–25 мг/м²/нед;
  – при неэффективности высокой дозы метотрексата в течение 3 мес и (или) развитии побочных эффектов — комбинированная иммуносупрессивная терапия с лефлуномидом в дозе 0,6 мг/кг или монотерапия лефлуномидом в той же дозе при непереносимости метотрексата и развитии побочных эффектов;
  – при неэффективности комбинированной терапии в течение 3 мес — блокаторы ФНО-альфа: инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт;
• Ифликсимаб — в дозе 6 мг/кг на введение внутривенно по схеме: 0, 2, 6 нед и далее каждые 8 нед. Лечение инфликсимабом проводится в сочетании с метотрексатом в дозе 15–25 мг/м²/нед.
• Адалимумаб — в дозе 40 мг на введение подкожно 1 раз в 2 нед. Назначается в сочетании с метотрексатом в дозе 15–25 мг/м²/нед.
• Этанерцепт — 0,4 мг/кг на введение подкожно 2 раза в неделю. Назначается в сочетании с метотрексатом в дозе 15–25 мг/м²/нед.
• При неэффективности — тоцилизумаб в дозе 8–10 мг/кг на введение внутривенно 1 раз в 2–4 нед в комбинации с метотрексатом и (или) циклоспорином.
• Перспективным препаратом для лечения юношеского полиартрита является новый биологический агент — абатацепт (блокатор ко-стимуляции Т-лимфоцитов).
• При неэффективности — ГК перорально в дозе не более 0,25 мг/кг/сут в сочетании с перечисленными выше методами лечения.

Пауциартикулярный юношеский артрит

• НПВП.
• Внутрисуставное введение ГК, не чаще 1 раза в 3 мес.
• Иммуносупрессивная терапия:
  – метотрексат в дозе 7,5–10 мг/м²/нед;
  – при неэффективности в течение 3 мес — повышение дозы метотрексата до 15 мг/м²/нед или назначение инфликсимаба в сочетании с метотрексатом по ранее описанной схеме;
  – комбинированная иммуносупрессивная терапия метотрексатом в дозе 10–15 мг/м²/нед (подкожно или внутримышечно) и циклоспорином в дозе 4,5–5,0 мг/кг/сут при сохранении активности суставного синдрома;
  – инфликсимаб или адалимумаб или этанерцепт в сочетании с метотрексатом или циклоспорином при неэффективности комбинированной терапии;
  – при неэффективности — тоцилизумаб в дозе 8–10 мг/кг на введение внутривенно 1 раз в 2–4 нед в комбинации с метотрексатом и (или) циклоспорином.
• Перспективным препаратом для лечения пауциартикулярного варианта ЮА является новый биологический агент — абатацепт.

Юношеский артрит с увеитом

Пациент с увеитом должен наблюдаться у офтальмолога и ревматолога. Медикаментозное лечение включает:

• НПВП.
• Внутрисуставное введение ГК, не чаще 1 раза в 3 мес.
• Иммуносупрессивная терапия:
  – циклоспорин в дозе 3,5–5 мг/кг/сут;
  – при неэффективности — адалимумаб 40 мг/кг 1 раз в 2 нед в сочетании с циклоспорином;
• В литературе встречаются данные об эффективности нового биологического агента — абатацепта в лечении юношеского артрита с увеитом:
  – местное лечение увеита;
  – ГК (дексаметазон, бетаметазон):
  • при остром течении увеита назначают форсаж с дексаметазон-содержащими каплями: по 1 капле 6 раз в день, с постепенным снижением дозы (по 1 капле 1 раз в 2 нед) под контролем офтальмолога. Форсаж необходимо проводить в сочетании с применением НПВП-содержащих капель;
  • при подостром и вялотекущем течении увеита проводят инстилляции дексаметазона: по 1 капле 2–3 раза в день, с постепенным снижением дозы под контролем офтальмолога (по 1 капле 1 раз в 2 нед) до полной отмены;
  • в случае неэффективности указанного лечения, а также при тяжелых панувеитах проводят парабульбарные инъекции бетаметазона (0,5 мл) 1 раз в 10–14 дней. Необходимо помнить, что при проведении парабульбарных инъекций высок риск повреждения глазного яблока (птоз, периокулярный фиброз, фиброз периокулярных мышц, субатрофия ткани клетчатки в орбите, эно­фтальм);
  – капли, содержащие НПВП (диклофенак, индометацин):
  • при остром течении увеита: по 1–2 капле 4–6 раз в день с постепенным снижением дозы (по 1 капле 1 раз в 2 нед) под контролем офтальмолога. В обязательной комбинации с форсажем дексаметазона;
  • при подостром и вялотекущем течении увеита проводят инстилляции НПВП-содержащих капель: по 1 капле 2–3 раза в день, с постепенным снижением дозы под контролем офтальмолога (по 1 капле 1 раз в 2 нед) до полной отмены. Лечение начинают в комбинации с дексаметазон-содержащими каплями;
  – мидриатики короткого действия назначаются для профилактики и лечения иридохрусталиковых синехий: мидриацил-содержащие капли: по 1–2 капле 2 раза в день в течение 1 мес под контролем офтальмолога. При необходимости курс может быть продлен до 2 мес;
  – при наличии дистрофических изменений применяют препараты, улучшающие трофику роговицы: таурин по 1–2 капле 2 раза в день, декспантенол (мазь закладывают 1 раз в день, под веко на ночь) курсами по 2 мес, затем 2 мес перерыв, затем повторный курс на 2 мес.

Хирургическое лечение

Основные виды оперативного лечения — это эндопротезирование суставов, тенотомии, капсулотомии.

Показаниями к хирургическому лечению являются:

• тяжелые деформации суставов, значительное ограничение движений в суставах;
• анкилозы суставов (эндопротезирование суставов);
• развитие асептического некроза головок бедренных костей (эндопротезирование тазобедренных суставов);
• выраженные контрактуры суставов, не поддающиеся медикаментозному и консервативному ортопедическому лечению (тенотомии, капсулотомии).

Ведение больного на амбулаторно-поликлиническом этапе

Ведение больных юношеским артритом в амбулаторно-поликлинических условиях должен осуществлять:

• детский ревматолог;
• детский кардиоревматолог;
• врач-педиатр, прошедший цикл тематического усовершенствования по детской ревматологии, с учетом рекомендаций специализированного ревматологического отделения.

Госпитализация:

• показана всем детям с впервые установленным диагнозом, для его подтверждения и выработки тактики терапии;
• в дальнейшем детям с юношеским артритом с системным началом не менее 3 раз в год для проведения полного обследования и при необходимости смены терапии;
• в случае обострения системных проявлений (обязательна!);
• детям с пауциартикулярным юношеским артритом и юношеским полиартритом — не менее одного раза в год, а также при обострении заболевания, не купирующегося в амбулаторных условиях.

Физикальное обследование всем больным с поражением суставов проводится 1 раз в месяц. При лечении иммунодепрессантами:

• Клинический анализ крови (число эритроцитов, гемоглобина, тромбоцитов, лейкоцитов, лейкоцитарная формула, СОЭ) 1 раз в 2 нед. При снижении числа лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов ниже нормы — иммунодепрессанты отменить на 5–7 дней, после контрольного анализа крови, при нормализации показателей — возобновить прием препарата.
• Анализ биохимических показателей (общий белок, белковые фракции, концентрация мочевины, креатинина, билирубина, калия, натрия, ионизированного кальция, трансаминаз, щелочной фосфатазы) — 1 раз в 2 нед. При повышении уровня мочевины, креатинина, трансаминаз, билирубина выше нормы — иммунодепрессанты отменить на 5–7 дней, после контрольного анализа крови, при нормализации показателей — возобновить прием препарата.
• Анализ иммунологических показателей (концентрация IgA, IgM, IgG, СРБ, РФ, АНФ) — 1 раз в 3 мес. Всем больным проводится ЭКГ 1 раз в 3 мес. УЗИ брюшной полости, сердца, почек, рентгенологическое обследование грудной клетки, пораженных суставов, при необходимости позвоночника, кресцово-подвздошных сочленений — 1 раз в 6 мес. При обострении системных проявлений УЗИ внутренних органов и рентгенография органов грудной клетки, ЭКГ и другие необходимые инструментальные методы обследования (компьютерная томография, магнитно-резонансная томография) проводить по показаниям.

Больным, получающим НПВП и ГК, необходимо регулярное проведение эзофагогастродуоденоскопии с биопсией на

Helicobacter pylori и морфологической диагностикой — 1 раз в 6 мес для исключения эрозивных, язвенных процессов и гастропатий.

Консультация окулиста и осмотр щелевой лампой всем больным с поражением суставов — 1 раз в 3 мес.

Всем детям с юношеским артритом — оформление инвалидности.

Больным с юношеским артритом с системным началом показано обучение на дому для избежания контактов с инфекциями, которые могут спровоцировать обострение системных проявлений. Детям с полиартритом и пауциартритом обучение на дому — в периоды обострения. Во время посещения школы не показаны занятия физкультурой в общей группе. Необходимы занятия ЛФК со специалистом, знакомым с особенностями патологии.

Противопоказаны профилактические прививки, введение гамма-глобулинов.

Обучение больного

Больной и его родители должны знать об основных клинических признаках, характере заболевания, факторах, провоцирующих обострение. Они должны быть детально информированы обо всех достоинствах и побочных эффектах лекарственных средств, необходимости регулярного приема препаратов. Следует инструктировать больных о важности тщательного регулярного мониторинга проводимой терапии. При появлении побочных эффектов пациент должен знать о последовательности своих действий (временной отмене лекарственных средств и обращении к врачу). Необходимо обучение самих пациентов и их родителей навыкам ежедневных тренировок, упражнений лечебной физкультуры.

Прогноз

При системных вариантах ювенильного артрита у 40–50% детей прогноз благоприятный, может наступить ремиссия продолжительностью от нескольких месяцев до нескольких лет. Однако обострение заболевания может развиться спустя годы после стойкой ремиссии. У 1/3 больных отмечается непрерывно рецидивирующее течение заболевания. Наиболее неблагоприятный прогноз — у детей с упорной лихорадкой, тромбоцитозом, длительной ГК-терапией. У 50% больных развивается тяжелый деструктивный артрит. У 20% во взрослом возрасте отмечается амилоидоз, у 65% — тяжелая функциональная недостаточность.

У всех детей с ранним дебютом полиартикулярного серонегативного ювенильного артрита прогноз неблагоприятный. У подростков с серопозитивным полиартритом высок риск развития тяжелого деструктивного артрита, инвалидизации по состоянию опорно-двигательного аппарата.

У 40% больных с олигоартритом с ранним началом формируется деструктивный симметричный полиартрит. У больных с поздним началом возможна трансформация заболевания в анкилозирующий спондилоартрит. У 15% больных с увеитом возможно развитие слепоты.

Смертность при ювенильном артрите не высока. Большинство летальных исходов связано с развитием амилоидоза или инфекционных осложнений у больных с системным вариантом ювенильного артрита, нередко возникающих в результате длительной ГК-терапии. При вторичном амилоидозе прогноз определяется возможностью и успехом лечения основного заболевания.

Заключение

Юношеский артрит относится к числу наиболее распространенных и тяжелых хронических воспалительных заболеваний у детей, которое в отсутствие эффективной терапии приводит к быстрой инвалидизации пациентов. Однако в последние годы взгляд на юношеский артрит как на потенциально неизлечимое и прогностически неблагоприятное заболевание пересматривается. Это во многом связано с расширением возможностей ранней диагностики ювенильного артрита, что позволяет начинать активную терапию в дебюте болезни, и разработкой нового класса базисных противовоспалительных препаратов, так называемых «генно-инженерных биологических агентов», которые селективно блокируют важные звенья иммунопатогенеза ювенильного артрита. Уникальный механизм действия и максимально избирательное действие на иммунную систему, высокая частота достижения ремиссии болезни, развитие быстрого ответа на терапию свидетельствуют о целесообразности продолжения исследования эффективности и безопасности биологических агентов у больных различными вариантами ювенильного артрита. Таким образом, ранняя диагностика и своевременное начало адекватной иммуносупрессивной и биологической терапии — еще до появления деструктивных изменений в суставах и инвалидизации пациента позволяют изменить неблагоприятный прогноз этого заболевания.

---

Е. И. Алексеева, доктор медицинских наук, профессор
Т. М. Бзарова

НЦЗД, Москва

Контактная информация об авторах для переписки: bzarova@nczd.ru