Эффективность применения витаминно-минерального комплекса у часто и длительно болеющих детей

На сегодняшний день в педиатрии используется термин «часто болеющие дети», которые характеризуются высокой частотой острых респираторных заболеваний. К этому предрасполагает недоношенность, неблагоприятное течение беременности, незрелость иммунной системы, пребывание в организованных детских коллективах, частые эпизоды переохлаждения, персистирующая инфекция ротоглотки, курение окружающих ребенка взрослых, экологически неблагоприятная среда проживания и несбалансированное питание [3, 5, 9]. На всех этапах коррекции требуется применение средств, необходимых для обеспечения нормальной жизнедеятельности и поддержания здоровья детей: правильный режим дня, оздоровительные мероприятия, рациональное питание, сбалансированное по макро- и микронутриентам. Последнее может быть достигнуто приемом качественных витаминно-минеральных препаратов, содержащих физиологические дозы микронутриентов.

В настоящем рандомизированном исследовании изучались эффекты препарата Мультифорт детский у часто болеющих детей. Изучалась компенсация препаратом широко распространенных гиповитаминозов и дисмикроэлементозов; проводилась оценка симптоматики протекания ОРЗ. Курс приема препарата составил 60 дней. Препарат назначался по 1 таблетке в день, утром. Непосредственно перед применением таблетку препарата Мультифорт детский растворяли в 100 мл воды комнатной температуры. Исследование проводилось в осенне-зимний период, когда дети чаще болеют простудными заболеваниями и более нуждаются в микронутриентной поддержке.

Материалы и методы

Исследование соответствовало этическим стандартам в соответствии с Хельсинкской декларацией с поправками от 2000 года и Правилами клинической практики в РФ от 1993 года. В исследовании проводилось изучение комплекса Мультифорт детский, включающего витаминные субстанции производства DSM (Швейцария) и органические формы минералов, характеризующиеся высокой биоусвояемостью. В состав каждой таблетки входят 13 витаминов (витамин С (аскорбиновая кислота) — 32,0 мг, витамин РР (ниацин) — 4,9 мг, витамин Е, в виде альфа-токоферола — 3,8 мг, витамин В₅ (пантотенат кальция) — 1,5 мг, витамин В₆ (пиридоксин) — 0,59 мг, витамин В₂ (рибофлавин) — 0,56 мг, витамин В₁ (тиамин) — 0,49 мг, витамин А (ретинол) — 0,27 мг, витамин В

_с (фолиевая кислота) — 0,19 мг, витамин К₁ (фитоменадион) — 0,024 мг, витамин Н (биотин) — 0,008 мг, витамин D₃ (холекальциферол) — 0,003 мг, витамин В₁₂ (цианокобаламин) — 0,0008 мг) и 10 минералов (кальций (кальция лактат) — 10 мг, магний (магния лактат) — 8,0 мг, цинк (цинка аспарагинат) — 4,0 мг, калий (калия хлорид) — 1,0 мг, марганец (марганца аспарагинат) — 0,8 мг, медь (меди цитрат) — 0,2 мг, йод (калия йодат) — 0,075 мг, селен (натрия селенит) — 0,01 мг, хром (хрома пиколинат) — 0,01 мг, молибден (натрия молибдат) — 0,01 мг. Кроме витаминов и минералов в состав препарата входит экстракт шиповника — 100,0 мг, в т. ч. танины — 5,0 мг.

Клиническая характеристика пациентов

С информированного согласия родителей и детей в исследование были отобраны 90 часто болеющих детей в возрасте 4–7 лет, 46 мальчиков и 44 девочки, средний индекс массы тела (ИМТ) 20 ± 1,5 кг/м². Все дети относились к 3-й и 4-й группе здоровья и характеризовались высокой частотой простудных заболеваний — более пяти ОРЗ в год (в среднем 6,7 ± 1,4). В настоящее исследование не включались дети с активными аутоиммунными процессами, почечной недостаточностью, тяжелыми паренхиматозными поражениями почек, а также пациенты, получавшие терапию препаратами цинка, железа и витаминов в течение последних 6 месяцев. Наблюдение за часто болеющими детьми проводилось на базе МУЗ ДГКБ № 1 детской клинической больницы г. Иваново с октября 2010 по май 2011 года. Препарат применялся начиная с ноября 2010 года (день «0»); у каждого пациента прием препарата проводился в течение двух месяцев до декабря 2010 — января 2011 года (день «60»). Зимний период был выбран вследствие более высокой заболеваемости ОРЗ в это время года.

У всех пациентов ОРЗ характеризовалось специфичной картиной — насморком или заложенностью носа, синдромом «оцарапанного горла», болью или резью в горле, повышенной температурой.

Состояние пациентов до терапии (день «0») и после терапии (день «60») оценивалось по разработанной нами ранее комплексной 8-балльной шкале [2], включающей оценку характерных для часто болеющих детей симптомов (табл. 1), определения содержания витаминов в крови, оценке шкал гиповитаминозов, исследования микроэлементного состава волос. Характерной особенностью настоящего исследования являлось исследование параметров вегетативной нервной системы.

Определение уровней витаминов в плазме

Состояние витаминного статуса по витаминам A, С, В₁, В₂ и В₆ оценивали по показателям концентрации витаминов в плазме крови. Забор периферической крови осуществлялся из локтевой вены в количестве 5 мл на голодный желудок с 8:00 до 8:30 утра. Для анализа отделялась ПК. Для определения концентрации витаминов В

₁, В₆, А и Е использовался жидкостной хроматограф фирмы Shimadzu, Япония с регистрирующим интегратором той же фирмы и колонкой «Диасорб 130–16 СТ». Для определения концентраций витаминов В использовался спектрофлуориметр Hitachi, Япония (F-2000). Витамин А в плазме крови определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) в обращенно-фазном варианте в изократическом режиме со спектрофотометрическим детектором [10]. Время появления пиков витаминов А и Е соответствовало по времени удерживания пикам стандартных образцов (витамин А — 3,7 мин, витамин Е — 9,6 мин). Витамин В₁ (тиамин) определяли в ПК методом ВЭЖХ в обращенно-фазном варианте в изократическом режиме с флуориметрическим детектором по модифицированной методике A. L. Bailey [16] и L. Bettendorff [20]. Для анализа к 500 мкл сыворотки крови добавляли 100 мкл 30% трихлоруксусной кислоты (ТХУ), затем раствор центрифугировали при 5000 об./мин в течение 15 минут, затем ТХУ экстрагировали диэтиловым эфиром, проводили определение методом абсолютной калибровки. Витамин В₂ (рибофлавин) в плазме крови определяли флуоресцентным методом титрования рибофлавинсвязывающим апобелком [10]. Витамин В₆ (пиридоксина гидрохлорид) в ПК после предварительного осаждения белков хлорной кислотой определяли методом ВЭЖХ в изократическом режиме ион-парного варианта с флуориметрическим детектированием [11]. Витамин С определяли методом визуального титрования, используя окислительно-восстановительную реакцию с 2,6-дихлор-фенолиндофенолятом натрия (реактив Тильманса) [11]. Концентрацию витамина С определяли по количеству реактива Тильманса, пошедшего на титрование. Оценку гиповитаминозов витаминов проводили в баллах по результатам клинико-симптоматического анкетирования с использованием верифицированных шкал гиповитаминозов [8].

У всех исследуемых был выполнен многоэлементный анализ волос. В биосубстратах проведено количественное определение 41 химического элемента (Ag, Al, As, B, Ba, Bi, Br, Ca, Cd, Cs, Co, Cr, Cu, I, Ga, Ge, Hg, Fe, K, Li, Mg, Ni, Mn, Mo, Na, P, Pb, Rb, Sb, Sc, Se, Si, Sn, Sr, Te, Ti, Tl, Th, V, Zn, U) в мкг/г на масс-спектрометре с ионизацией в индуктивно-связанной плазме VG Plasma Quad PQ2 Turbo (Англия). Анализ образцов волос проводили методом АЭС-ИСАП согласно методикам А. Ю. Волкова и Р. Т. Тогузова (2007) [14]. Анализируемые образцы помещали в ацетон (особо чистое вещество, ОСЧ) на 2 минуты, сушили 5–10 мин на фильтровальной бумаге. Затем применяется метод сверхвысоких частот (СВЧ) разложения в тефлоновых автоклавах — «тефлоновая бомба».

Определение параметров вегетативной нервной системы

У обследуемых анализировались параметры вегетативной нервной системы в динамике применения препарата на основе анализа вариабельности ритма сердца. Анализ вариабельности ритма сердца (ВРС) проводился с использованием 12-канального электрокардиографа «Поли-Спектр» [4, 7]. Использовались две методики: анализ вариабельности ритма сердца в покое и при проведении ортостатической пробы. Для каждого пациента на дни «0» и «60» была получена кардиоритмограмма — графическое изображение последовательного временного ряда межсистолических интервалов в виде отрезков прямой линии, эквивалентных по длине продолжительности пауз между сокращениями сердца. К регистрации кардиоритмограммы приступали не ранее чем через 1,5–2 часа после еды в тихой, затененной комнате с температурой 20–22 °C. Запись осуществлялась в покое (5 минут) и в положении стоя (5 минут).

Тест бета-АРМ

Для биохимической оценки адренореактивности использовался тест бета-АРМ «Агат» [14]. Тест основан на изменении осмотической резистентности эритроцитов под влиянием бета-АРМ — адреноблокатора (1-(1-изопропиламино)-3-(1-нафталенил-окси)-2-пропанола гидро­хлорида). Норма теста бета-АРМ составляет 14–18 усл. ед. Значения теста бета-АРМ от 1 до 13 расцениваются как дисбаланс вегетативной нервной системы в сторону преобладания симпатикотонии; значения 19–26 усл. ед. соответствуют гиперсимпатикотонии.

Результаты

В ходе исследования для каждого из 90 детей было собрано более 140 параметров, отражающих демографические, антропометрические, клинические, лабораторные и другие показатели обследуемых. Пациенты исследуемой выборки были рандомизированы на прием препарата Мультифорт детский (60 человек, группа 1) или в группу контроля (30 человек, группа 2). Анализ показал, что на день «0» между группами наблюдались статистически значимые отличия только для двух из 140 параметров (возраст, ношение одежды не по погоде). Средний возраст в группе 1 был несколько выше (5,9 ± 1,0 лет), чем в группе контроля (5,3 ± 0,9 года, р = 0,01). В то же время в группе 1 наблюдался более высокий процент детей, носивших одежду не по погоде, — 16 человек в группе 1 (27%), в то время как в контроле — только 3 человека (10%, p = 0,04). Существование достоверных различий между группами только для двух параметров из исследуемых 140 указывает на высокое качество проведенной рандомизации.

На день «60» проводилось сравнение значений между группами 1 и 2. Были установлены статистически достоверное повышение уровней витаминов в крови, снижение баллов гиповитаминозов и дисмикроэлементозов. Наблюдалось улучшение состояния пациентов по балльной шкале остроты протекания ОРЗ.

Состояние микронутриентного (витаминного и элементного) баланса организма имеет важное значение для поддержания оптимальной активности иммунной системы. На день «0» между группами не наблюдалось достоверных различий как в уровнях витаминов в плазме крови, в баллах гиповитаминозов и в содержании микроэлементов в волосах. Двухмесячный курс приема комплекса Мультифорт детский привел к статистически значимой нормализации уровней витаминов в крови и к снижению баллов гиповитаминозов. Наблюдалось увеличение содержания в волосах микроэлементов цинка, селена и марганца, имеющих важное значение для функционирования иммунной системы. Данные о состоянии микронутриентного депо суммированы в табл. 2, 3.

В целом препарат способствовал компенсации дефицита всех исследованных витаминов. За исключением фолатов, достоверные снижения балла гиповитаминозов наблюдались для витаминов А, С, витаминов группы В.

Микроэлементный анализ состава волос показал, что прием препарата в течение 2 месяцев приводил к повышению содержания в волосах цинка, меди, селена и марганца (табл. 3, p < 0,03 во всех случаях). В группе 1 также отмечалось некоторое снижение содержания свинца в волосах (табл. 3), что может указывать на активацию детоксифицирующих систем организма.

Анализ состояния адаптации по параметрам вегетативной системы в динамике приема на фоне приема Мультифорта детского

Известно, что витамины и эссенциальные микронутриенты и экстракт шиповника относятся к нутритивным веществам с ярко выраженными свойствами адаптогенов. Оценка спектральной мощности вариабельности сердечного ритма (параметр ТР) позволяет оценить адаптационный резерв, прогнозировать течение и исход заболевания. ВСР отражает баланс между сигналами симпатической и парасимпатической регуляции. На основе значений 40 параметров ВСР были рассчитаны четыре интегральных показателя вегетатики: (1) реактивность парасимпатической системы, (2) вегетативное обеспечение, (3) адаптационные резервы и (4) уровень функционирования физиологической системы. Дополнительно был выполнен тест бета-АРМ — биохимический показатель адренореактивности.

Показатель «реактивность парасимпатики» был принят за «1». Значение «2» соответствовало избыточной, а «0» — угнетенной реактивности парасимпатики. На день «0» в обеих группах (90 человек) наблюдалось преобладание угнетенной парасимпатики: 22% пациентов имели нормальную реактивность, а 78% — угнетенную. После приема препарата в группе 1 у 70% пациентов сформировался нормальный уровень реактивности и только у 30% реактивность парасимпатики осталась по-прежнему угнетенной (р = 0,016).

Показатель «Вегетативное обеспечение» указывает на избыточную активацию симпатического отдела (2), адекватную (1) или недостаточную (0) активацию симпатического отдела. В ходе исследования не наблюдалось достоверных различий в значениях этого показателя на день «0» и день «60».

Этот результат полностью подтвердился при оценке адренореактивности (тест бета-АРМ). При сниженной адренореактивности количество бета-адренорецепторов на мембранах эритроцитов снижено (десенситизация), связывание адреноблокатора уменьшается и осморезистентность эритроцитов повышается в меньшей степени. Показатель «Адаптационные резервы» соответствует пониженной степени вегетативной адаптации (-7…-1), удовлетворительной (2–5) или хорошей (6–7). На день «0» пониженная степень адаптации наблюдалась у 49 человек в группе 1 (82%) и у 24 человек (78%) в группе 2. После приема препарата число пациентов с пониженной степенью адаптации в группе получавших терапию препаратом Мультифорт детский упало до 21 (35%, р = 0,01); в группе контроля достоверных изменений не наблюдалось. Интегральный показатель «Уровень функционирования физиологической системы» близок к норме (3–4), умеренно (2) или значительно снижен (0–1). До приема препарата среднее значение этого показателя составило 2,7 ± 1,2 в группе 1, 2,7 ± 1,1 в группе 2. После приема препарата произошло значительное улучшение данного показателя — средний балл в группе 1 составил 3,6 ± 0,8 (р = 0,0027), в то время как в группе контроля не наблюдалось достоверных изменений. Таким образом, прием препарата способствовал усилению общей спектральной мощности нейрогуморальной регуляции, выравнивал баланс между парасимпатическим и симпатическим отделами вегетативной нервной системы, способствовал восстановлению угнетенной реактивности парасимпатической системы и повышению физиологической адаптивности.

Оценка остроты протекания ОРЗ по 8-балльной шкале

Одним из основных результатов исследования является достоверное снижение остроты тяжести протекания простудных заболеваний или ОРЗ. Оценка состояния пациентов проводилась на основе шкалы, включающей как ларингологическую симптоматику, так и вторичные признаки иммунодефицита (табл. 1). Средний по группе балл состояния пациентов в группе 1 на день «0» составил 6,3 ± 0,7, на день 60 — уже 3,0 ± 0,4 (рис.). Данное изменение являлось высокодостоверным статистически (р = 10–5).

Прием препарата приводил к повышению неспецифической резистентности к острым респираторным заболеваниям: принимавшие препарат при последующем наблюдении в течение 2 месяцев отличались более коротким и легким течением ОРЗ (p < 0,002) (заболеваемость ОРЗ снизилась: группа 1 — 60 чел., заболевших — n = 37; группа 2 — 30 чел., заболевших — n = 25; р (χ²) = 0,036, ОШ 0,32, 95% ДИ 0,11–0,95). Ни у одного из пациентов не наблюдалось аллергических реакций и других побочных эффектов при приеме препарата.

Выводы

Реабилитация часто и длительно болеющих детей обязательно должна включать коррекцию микронутриентов. Эссенциальные микронутриенты способствуют поддержанию естественной иммунной защиты организма и повышают параметры адаптации. У детей, принимавших препарат Мультифорт детский, отмечено достоверное улучшение параметров вегетативной адаптации по данным вариабельности сердечного ритма. Положительное воздействие препарата на вегетативную нервную систему осуществлялось через нормализацию угнетенной парасимпатической реактивности, что подтверждается результатами биохимического теста бета-АРМ. После двух месяцев приема препарата у пациентов наблюдались значимые улучшения ЛОР-симптоматики, оцененные по комплексной 8-балльной шкале. В исследовании установлено снижение заболеваемости ОРЗ в группе принимавших препарат по сравнению с контролем (р = 0,036). Прием препарата приводил к увеличению уровней витаминов А, В1, В2, В6, С в плазме крови и к уменьшению выраженности клинической симптоматики соответствующих гиповитаминозов по верифицированным балльным шкалам.

Литература

1. Агаджанян Н. А. Адаптация и резервы организма. М.: ФиС, 1983. 176 с.
2. Гарасько Е. В., Калачева А. Г., Громова О. А., Гришина Т. Р. Микробиологическая активность цинксодержащих препаратов // Вестник ИвГМА. 2009. Т. 14. С. 18.
3. Зайцева О. В. Часто болеющие дети: некоторые аспекты профилактики и лечения // Педиатрия. Приложение к журналу Consilium Medicum. 2004. Т. 3. С. 216.
4. Иванов Г. Г. Современная электрокардиография: новые возможности и области применения в клинике. М.: Медицина, 2000. С. 24–27.
5. Иванова Н. А. Часто болеющие дети // РМЖ. 2008. Т. 16. № 4. С. 183–185.
6. Крыжановский Г. Н. с соавт. Нейроиммунопатология. Руководство. М.: Медицина, 2003. 438 с.
7. Михайлов В. М. Вариабельность ритма сердца: опыт практического применения. Иваново: ИГМА, 2010. 288 с.
8. Ребров В. Г., Громова О. А. Витамины, макро- и микроэлементы. М.: ГэотарМед, 2008. 957 с.
9. Самсыгина Г. А. Часто болеющие дети: проблемы патогенеза, диагностики и терапии // Педиатрия. Consilium Medicum. 2004. Прил. № 2. С. 3–10.
10. Спиричев В. Б., Коденцова В. М., Вржесинская О. А. Методы оценки витаминной обеспеченности населения. Уч.-мет. пособие ГУ НИИ питания РАМН МЗ РФ. 2001. 68 с.
11. Спиричев В. Б. Витамины, витаминоподобные и минеральные вещества. М.: Медицина, 2005. C. 239.
12. Тогузов Р. Т., Волков А. Ю. Микроэлементый анализ волос. Методические рекомендации РГМУ. 2009. С. 23.
13. Торшин И. Ю., Громова О. А. Двадцать пять мгновений молекулярной фармакологии. М.: А-Гриф, 2011. 560 с.
14. Тест бета-АРМ http://www.agat.ru/instrukzii/beta_arm.doc.
15. Хабриев Р. У. Руководство по проведению клинических исследований новых лекарственных средств. М.: Медицина, 2005. 360 с.
16. Bailey A. L. Normal phase high performanse liquid chromatographic method fo the determination of thiamin in blood and tissue samples // J. of Micronutr. Anal. 1990. 7, 2. P. 147.
17. Kurugol Z. Effect of zinc sulfate on common cold in children: randomized, double blind study // Pediatr Int. 2007, 49, 6. P. 842.
18. Mossad S. B. Zinc gluconate lozenges for treating the common cold. A randomized, double-blind, placebo-controlled study // Ann Intern Med. 1996. 125, 2. P. 81.
19. Prasad A. S., Fitzgerald J. T., Bao B. Duration of symptoms and plasma cytokine levels in patients with the common cold treated with zinc acetate. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Ann Intern Med. 2000. 133,4. Р. 245.
20. Bettendorff L., Grandfils C., Rycker C. Determination of thiamine and its phosphate esters in human blood serum at femtomole levels // J. of Chromatog. 1986. l, 382, P. 297.

---

Е. Ю. Егорова^{1, 2}, кандидат медицинских наук
А. А. Балдаев², кандидат медицинских наук
Т. Р. Гришина¹, доктор медицинских наук
А. Ю. Волков³, кандидат химических наук
И. Ю. Торшин³, кандидат химических наук
О. А. Громова¹, доктор медицинских наук, профессор

¹ГОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия МЗСР»,
²МУЗ «Детская городская клиническая больница № 1»,
³ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет МЗСР», Иваново

Контактная информация об авторах для переписки: unesco.gromova@gmail.com