Современные принципы лечения и профилактики катетерассоциированных инфекций мочевых путей у больных с нейрогенными расстройствами мочеиспускания

Наиболее частой причиной госпитализации больных с нейрогенными расстройствами мочеиспускания является инфекция мочевых путей (ИМП). На долю ИМП приходится около 40% от всех нозокомиальных инфекций. Практически все нозокомиальные ИМП являются осложненными. Известно, что осложненные ИМП возникают у больных с обструктивными уропатиями, на фоне инструментальных (инвазивных) методов обследования и лечения, тяжелых сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, нейтропения). В большинстве случаев развитие нозокомиальной ИМП связано с использованием уретральных катетеров и инструментальными урологическими вмешательствами [1, 2, 13]. Наиболее важным фактором риска ИМП у больных с нейрогенными расстройствами мочеиспускания является наличие постоянного уретрального катетера. В проспективном исследовании, проведенном Ruz A. E. D. и соавт. у 128 больных с повреждением спинного мозга, были изучены показатели риска ИМП. Частоту ИМП вычисляли по количеству случаев на 100 койко-дней. Общая частота ИМП составила 0,68. При применении постоянного уретрального катетера, частой интермиттирующей катетеризации, кондомного дренажа, надлобкового дренажа у женщин и при самостоятельном мочеиспускании частота ИМП составила соответственно 2,72, 0,41, 0,36, 0,34 и 0,06. Индикаторами риска ИМП у данной категории больных оказались инвазивные манипуляции без профилактического назначения антибиотика, повреждение шейного отдела позвоночника и длительная катетеризация, с показателями вероятности 2,62, 3 и 4 соответственно [12].

Этиология и патогенез. Осложненные ИМП вызываются большим количеством разнообразных грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов. Спектр возбудителей данных инфекций определяется географическим регионом, а также зависит от профиля отделения, даже в пределах одного лечебного учреждения. По данным четырех крупномасштабных исследований бактериальных возбудителей нозокомиальных ИМП (SENTRY, 1998; ESGNI-003, 2000; PEP, 2003 и исследования структуры госпитальных ИМП г. Штраубинга, 2001) в 70–80% этиологическими агентами этих инфекций оказались такие грамотрицательные микроорганизмы, как Escherichia coli, Pseudomonas spp., Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp. Грамположительные бактерии вызывали осложненные ИМП в 15–30% случаев и были представлены энтерококками и стафилококками [5]. При длительном дренировании (более 28 дней) мочевых путей у больных с нейрогенными расстройствами мочеиспускания полимикробную бактериурию выявляют практически во всех случаях. При длительном дренировании мочевого пузыря из мочи больных часто выделяют такие микроорганизмы, как Escherichia coli, Pseudomonas spp., Proteus spp., Morganella spp., Acinetobacter spp., Enterococcus spp., Providencia stuartii.

Особое значение в развитии ИМП у больных с нейрогенными расстройствами мочеиспускания имеет образование биопленки на поверхности мочевого дренажа [7, 8, 10]. Биопленка представляет собой скопление микроорганизмов и продуктов их жизнедеятельности, формирующих структурное сообщество, связанное с какой-либо поверхностью. Биопленка формируется в три этапа:

1) синтез пленки вокруг инородного тела (мочевого дренажа) макроорганизмом;
2) прикрепление микроорганизмов с последующей микробной адгезией за счет образования экзополимера;
3) рост, размножение и распространение биопленки.

При воздействии уреазы на мочевину повышается рН мочи и в гель матрикса биопленки добавляются ионы кальция и магния, что приводит к образованию кристаллов фосфата кальция и магния с аммонием. Формирование кристаллов в щелочной моче и прикрепление бактерий к поверхности биопленки способствуют ее агрегации и росту. Основным структурным элементом биопленки является микроколония — оформленное в матриксе сообщество из бактериальных клеток одного или нескольких видов. Обычно биопленка состоит из трех слоев: прикрепленного к дренажу, основного — из микроорганизмов и свободного поверхностного слоя, из которого могут распространяться бактерии. Биопленка является особой формой выживания бактерий, особым окружением, резистентным не только к антимикробным препаратам, но и к факторам защиты макроорганизма, что может приводить к развитию хронических персистирующих инфекций. Бактерии в составе биопленки обладают кооперативной чувствительностью и взаимодействуют друг с другом. Кроме того, в пределах как моно-, так и полимикробных пленок может распространяться генетическая информация по лекарственной устойчивости между различными штаммами и видами бактерий. В биопленках бактерии обычно выживают при концентрациях антимикробных препаратов, в 1000–1500 раз превышающих необходимые для гибели микроорганизмов того же вида в форме планктона.

В присутствии мочевого дренажа ИМП могут распространяться двумя путями: восходящим — по биопленкам, по просвету дренажа или путем турбулентного потока бактерий в виде планктона. Неполное опорожнение мочевого пузыря, обструктивные уропатии, пузырно-мочеточниковый рефлюкс также способствуют восходящему развитию ИМП. Предрасполагающими факторами ИМП у больных с нейрогенными расстройствами мочеиспускания являются инфравезикальная обструкция, катетеризация мочевого пузыря и другие инструментальные вмешательства [7, 10]. Возникновению ИМП у больных с нейрогенными расстройствами мочеиспускания также способствует нарушение трофики тканей мочеиспускательного канала и мочевого пузыря.

Лечение. Основными целями терапии ИМП у больных с нейрогенными расстройствами мочеиспускания являются: быстрый ответ на лечение, профилактика рецидивов, а также предотвращение или, как минимум, задержка формирования резистентности микроорганизмов к антимикробным препаратам. К факторам, оказывающим влияние на выбор антимикробного препарата для терапии данной категории больных, относятся: индивидуальные особенности пациента, особенности инфекции, чувствительность идентифицированного микроорганизма к антибиотику, его фармакокинетические свойства, а также уровень локальной и региональной резистентности патогенов. Согласно Европейско-Азиатским рекомендациям по ведению пациентов с инфекциями, связанными с уретральным катетером, антимикробная терапия показана лишь при симптоматической катетерассоциированной мочевой инфекции (бактериемия, пиелонефрит). Перед началом такой антимикробной терапии следует заменить или удалить катетер. Продолжительность антимикробной терапии у данной категории больных зависит от выделенного микроорганизма, состояния пациента и ответа на лечение и обычно проводится в течение 5–21 дня [4].

В связи с тем, что большинство ИМП у больных с нейрогенными расстройствами мочеиспускания являются катетерассоциированными, особенно актуальны исследования, посвященные терапии инфекций, обусловленных бактериями в биопленках. Во время острой фазы инфекции, обусловленной бактериями в биопленках, абсолютно показана антибактериальная терапия, так как обычно фебрильные эпизоды вызывают планктонные формы бактерий, а не микроорганизмы из биопленок. Следует отметить, что антимикробная терапия может оказаться эффективной только в отношении «молодых» биопленок (менее 24 ч). Вместе с тем необходимо помнить, что чувствительность бактерий в биопленках к антимикробным препаратам значительно ниже, чем у микроорганизмов в форме планктона. Основными антимикробными препаратами для лечения ИМП в биопленках являются фторхинолоны, комбинация фторхинолонов с макролидами или фосфомицин. Механизм антибактериального действия фторхинолонов заключается в ингибировании ферментов, ответственных за изменения пространственной конфигурации бактериальной ДНК: ДНК-гиразы и топоизомеразы IV. ДНК-гираза осуществляет суперспирализацию бактериальной ДНК, а топоизомераза IV — разделение дочерних хромосом в процессе репликации. Ключевым моментом в действии фторхинолонов является образование трехкомпонентного комплекса (бактериальная ДНК–фермент–фторхинолон). Указанный комплекс предотвращает репликацию бактериальной ДНК. Благодаря тому, что топоизомеразы обладают расщепляющей активностью, происходит разрушение молекулы ДНК [3]. После перорального приема фторхинолонов в моче, в тканях почек и мужских половых органах создаются концентрации препаратов, значительно превышающие величины минимальной подавляющей концентрации (МПК) в отношении большинства бактериальных возбудителей ИМП. За счет этого обеспечивается эрадикация уропатогенов. При этом клиническая эффективность терапии фторхинолонами в большинстве случаев коррелирует с эрадикацией возбудителя. В двойном слепом рандомизированном исследовании, проведенном Reid G. и соавт., в котором принимали участие 42 больных с повреждением спинного мозга и ИМП, было убедительно показано преимущество офлоксацина над триметопримом/сульфаметоксазолом и прочими альтернативными препаратами в отношении эрадикации инфекционных агентов и биопленок [11]. В исследовании Choong S. и соавт. была продемонстрирована возможность ципрофлоксацина проникать в биопленки и абсорбироваться в небольших количествах на поверхности катетера, что приводило к существенному снижению бактериальной адгезии [8]. Несмотря на достигнутые успехи в лечении ИМП, обусловленных бактериями в биопленках, на сегодняшний день не существует антимикробных препаратов, достаточно активных против микроорганизмов в зрелых биопленках.

Профилактика. Известно, что наибольший риск ИМП у больных с нейрогенными расстройствами мочеиспускания связан с установкой постоянного уретрального катетера. Постоянные катетеры ответственны за развитие большинства госпитальных ИМП, с частотой 3–10% в день, а при долгосрочном использовании — 100%. При ретроспективном анализе результатов бактериологического исследования мочи с определением чувствительности микрофлоры к антибиотикам у спинальных больных, полирезистентные микроорганизмы значительно чаще обнаруживали у мужчин, лиц в возрасте 45 лет и моложе, а также при постоянном уретральном катетере и кондомном дренаже. В случаях рецидивирующих ИМП у больных с нейрогенными расстройствами мочеиспускания, при наличии постоянного катетера, иногда может быть необходима его замена раньше. чем через рекомендованные ранее 12 недель. Замена катетера раз в 1–2 недели может предотвратить ИМП, так как образование биопленки происходит как раз за это время. Эти данные подтверждаются наблюдениями в домах престарелых, где у больных с постоянными катетерами и ИМП замена мочевых дренажей перед началом антимикробной терапии увеличивала ее клиническую и бактериологическую эффективность [7].

Применение интермиттирующей катетеризации мочевого пузыря снижает риск ИМП и практически сводит на нет все осложнения, характерные для длительной катетеризации. В исследовании Wyndaele J. и соавт. было показано, что гидрофильные катетеры при выполнении стерильной интермиттирующей самостоятельной катетеризации у мужчин столь же легко использовать, как и традиционные, а переносимость их лучше. Использование гидрофильных катетеров для интермиттирующей катетеризации может снизить частоту бактериурии и позднего осложнения — стриктуры уретры. В другом исследовании Bennett C. J. и соавт. продемонстрировали уменьшение частоты ИМП у мужчин с повреждением спинного мозга, находящихся в стационаре при использовании катетера с проводником, который «обходил» колонизированные дистальные 1,5 см уретры, при самостоятельной интермиттирующей катетеризации [7].

Особый интерес представляют исследования, касающиеся профилактики образования биопленок. Для предупреждения образования биопленки можно применять модификацию биоматериалов мочевых катетеров, стентов, искусственных сфинктеров одним из следующих путей: контролируемое высвобождение антибактериальных препаратов или антисептиков, включенных в дренаж или нанесенных на его поверхность; покрытие поверхностей дренажа тяжелыми металлами (серебром); изменение свойств заряда или гидрофобности на поверхности или создание функциональных групп с внутренней антимикробной активностью; разработка и применение антиадгезивных поверхностей. Исследованиями Guay D. R. и Maki D. G. с соавт. была продемонстрирована антиинфекционная активность поверхности катетеров, импрегнированных нитрофуразоном или миноциклином и рифампином, при непродолжительном дренировании мочевого пузыря (не более 1 недели), что существенно уменьшало риск развития катетерассоциированных ИМП. В метаанализе, проведенном Saint S. и соавт. с оценкой бактериурии, показана возможность катетеров с серебряными сплавами предупреждать развитие ИМП вследствие способности ионов серебра, связанных с муреином, оказывать бактериостатический, а в более высоких концентрациях — бактерицидный эффект. В другом исследовании был сделан вывод о том, что кратковременное использование катетеров с серебряными сплавами у больных в стационаре снижает частоту явных ИМП и бактериемии и экономически выгоднее применения стандартных катетеров [7]. В исследовании Ahearn D. G. и соавт. была проведена оценка влияния гидрогелевых и серебряных покрытий in vitro на адгезию бактерий, вызывающих катетерассоциированные ИМП [6]. В результате исследования было установлено, что адгезия на эти катетеры как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий, наиболее часто вызывающих госпитальные ИМП, в том числе штаммов

Pseudomonas aeruginosa, известных своей превосходной адгезивной способностью, была существенно ниже, чем на силиконовые катетеры в контрольной группе. В последнее время все чаще высказываются предположения, окончательно не подтвержденные и требующие дальнейшего изучения, о возможности развития системной аргирии при долгосрочном использовании катетеров с серебряными сплавами, особенно у больных с нейрогенными расстройствами мочеиспускания, которые применяют постоянные катетеры на протяжении многих лет.

В последние годы у больных с нейрогенными расстройствами мочеиспускания все чаще выполняют цистостомию, что приводит к уменьшению риска развития уретрита, периуретрального абсцесса и свищей по сравнению с применением постоянного уретрального катетера. У больных с цистостомическим дренажом высока вероятность обнаружения разнообразных возбудителей ИМП с высоким уровнем резистентности к антимикробным препаратам. Полимикробная инфекция в данной ситуации является скорее правилом, чем исключением, и в этой группе больных часто встречаются множество возбудителей (до шести и более). Два наиболее часто выделяемых микроорганизма — E. coli и Providencia stuartii. У последнего имеются поверхностные адгезины, способствующие адгезии к поверхности дренажа. Proteus spp. и Pseudomonas spp. обладают выраженной способностью к образованию биопленки и обтурации дренажа. Частая смена и неустойчивость микрофлоры мочевых путей препятствует эффективной антимикробной терапии у данной категории больных.

Необходимо отметить, что абсолютно эффективной профилактики бактериурии при долговременном дренировании мочевых путей не существует. Однако имеются такие возможности уменьшения степени бактериурии, как поддержание дренажной системы в закрытом состоянии и снижение длительности пребывания дренажа в мочевых путях. При определении бактериурии у больных с длительным пребыванием дренажей в мочевых путях очень важно постараться предупредить ее осложнения. В связи с тем, что концентрация бактерий-комменсалов на коже передней брюшной стенки меньше, чем на периуретральной области, у больных с цистостомическим дренажом проникновение микроорганизмов в мочевые пути в некоторой степени ограничено. Антимикробная терапия бессимптомной бактериурии в этой группе больных не оправдана и лишена практического смысла. В ряде исследований, изучавших эффективность различных препаратов по поводу бессимптомной бактериурии, было выявлено, что подобное использование антибиотика не приводило к снижению частоты новых эпизодов бактериурии, количества выделяемых штаммов и развития инфекции с клиническими симптомами. Однако, что не удивительно, такое лечение существенно увеличивало количество резистентных микроорганизмов [14]. Таким образом, лечение бессимптомной бактериурии в этой группе больных обычно не рекомендуется. Проблема терапии больных с осложненными ИМП, которым нельзя должным образом устранить осложняющий фактор (дренаж) при лечении, является актуальной и нерешенной. Это обстоятельство диктует необходимость поиска новых способов и режимов адекватной комплексной противовоспалительной терапии с применением эффективных и безопасных препаратов.

В последнее время опубликованы результаты исследований, свидетельствующие об эффективности ряда фитотерапевтических препаратов в профилактике ИМП. Установлено, что некоторые фитотерапевтические препараты обладают подавляющим действием на персистенцию уропатогенов. В частности, есть сведения об эффективности клюквенного сока, ромашки, фиалки, зверобоя. Учитывая то обстоятельство, что комбинированное растительное лекарственное средство Канефрон^® Н обладает сочетанием противовоспалительного, антимикробного, диуретического эффектов и показан для лечения и профилактики воспалительных заболеваний мочевых путей, мы в 2005–2006 гг. проводили исследование его эффективности и безопасности в комплексной противовоспалительной терапии у больных с цистостомическим дренажом [5].

Канефрон^® Н применяли в комплексной противовоспалительной терапии 20 больных мужского пола с цистостомическим дренажом в возрасте от 30 до 83 лет (средний возраст 69,4 года). Контрольную группу составили 18 мужчин с цистостомическим дренажом в возрасте от 42 до 83 лет (средний возраст 63,8 года), которым Канефрон^® Н не назначали и проводили только традиционную антимикробную терапию. Растительный препарат Канефрон^® Н по 2 драже 3 раза в сутки назначали больным основной группы вместе с антимикробными препаратами, подобранными в соответствии с антибиотикограммой. Общая продолжительность курса лечения составила 4 недели. При контрольном обследовании через 2 недели лечения больных, получавших Канефрон

^® Н в комплексе с антимикробными препаратами, нами отмечено исчезновение лейкоцитурии у 6 (30%) пациентов основной и только у 2 (12%) в контрольной группе. Выраженный эффект Канефрона® Н, проявляющийся подавлением кристаллурии, мы отметили у 35% больных в середине курса лечения, в то время как у больных контрольной группы исчезновение кристаллурии было незначительным.

После проведенного курса лечения мы отметили исчезновение кристаллурии у 55% больных, получавших Канефрон® Н в комплексной терапии с антимикробными препаратами. В контрольной группе подавление кристаллурии произошло всего лишь в 28% случаев. Таким образом, эффект комбинированного растительного препарата Канефрон^® Н в отношении подавления кристаллурии нашел подтверждение и у больных с цистостомическим дренажом. Влияние препарата на исчезновение лейкоцитурии и уменьшение степени бактериурии оказалось менее выраженным, между тем эффективность терапии в отношении данных показателей оказалась выше в основной группе по сравнению с контрольной.

Комбинированный растительный препарат Канефрон^® Н хорошо переносился больными, включенными в исследование. Мы не отметили каких-либо осложнений или побочных эффектов, связанных с приемом препарата. Необходимо отметить, что больным с постоянным цистостомическим дренажом может быть рекомендовано применение данного препарата в интервалах между повторными курсами антимикробной терапии или вслед за назначением антибиотиков при долгосрочном лечении.

При анализе отдаленных результатов был сделан вывод о том, что хотя длительная цистостома — не идеальный метод дренирования, все же некоторым больным с нейрогенными расстройствами мочеиспускания он может быть показан.

В настоящее время определенный интерес представляют также исследования, посвященные возможностям профилактического применения клюквенного сока при ИМП у больных с нейрогенными расстройствами мочеиспускания. В открытом рандомизированном контролируемом исследовании 150 женщин с ИМП, обусловленными E. coli, назначали 50 мл концентрата клюквенного сока ежедневно на протяжении 6 месяцев, что привело к существенному снижению частоты ИМП. В другом исследовании, в котором принимали участие 15 больных с нейрогенными расстройствами мочеиспускания, было установлено, что прием клюквенного сока обуславливал существенное уменьшение формирования биопленок по сравнению с исходным уровнем, за счет подавления адгезии как грамотрицательных, так и грамположительных бактерий к уротелию. При этом прием воды существенно не влиял на бактериальную адгезию и формирование биопленок [11]. Несмотря на то, что литературные данные, касающиеся применения клюквенного сока для лечения и профилактики ИМП, немногочисленны и свидетельствуют об отсутствии достаточных доказательств его эффективности, полученные результаты некоторых исследований диктуют необходимость дальнейшего изучения этой проблемы.

В будущем приоритетными направлениями для профилактики ИМП у больных с нейрогенными расстройствами мочеиспускания могут оказаться вакцины и так называемое бактериальное взаимодействие. Новой стратегией профилактики ИМП является разработка вакцин против механизмов адгезии бактерий к эпителию мочевого пузыря. Многообещающие доклинические данные свидетельствуют о необходимости дальнейшего изучения вакцины FimCH, основанной на белке FimH-хаперон-адгезин, имеющемся у всех уропатогенных штаммов E. coli на концах фимбрий 1-го типа. Исследования с применением вакцины MrpH, направленной на антиген фимбрий MR/P Proteus mirabilis при ИМП также продемонстрировали обнадеживающие результаты. На сегодняшний день также разработана влагалищная вакцина, содержащая 10 убитых нагреванием уропатогенных бактерий. В исследовании эффективности такой вакцины принимали участие 54 женщины с ИМП. У пациенток, получавших вакцину, ИМП отметили в 45% случаев, среди принимавших плацебо — в 89% [13].

Возможным будущим методом профилактики ИМП может стать также бактериальное взаимодействие — колонизация мочевого пузыря некоторыми бактериями. При этом может быть создана определенная защита от явных уропатогенов. По данным исследования 21 больного с повреждением спинного мозга, проведенного Hull и соавт., введение E. coli в мочевой пузырь предотвратило симптомы ИМП и улучшило качество жизни у 13 [9]. Средняя продолжительность колонизации этих бактерий составила 12,3 месяца. На основании полученных результатов был сделан вывод о возможности безопасного использования

E. coli для долгосрочной колонизации мочевого пузыря при повреждении спинного мозга. Предварительные результаты такой профилактики оказались многообещающими, и в настоящее время проводятся новые исследования для оценки безопасности и эффективности бактериального взаимодействия.

Литература

1. Набер К. Г., Бишоп М. С., Бьерклунд-Йохансен Т. Е., Ботто Х., Сек М., Грабэ М., Лобел Б., Палоу Дж., Тенке П. Рекомендации по ведению больных с инфекциями почек, мочевых путей и мужских половых органов. Смоленск, 2008. 224 с.
2. Петров С. Б., Ярова Н. П. Осложненные инфекции мочевыводящих путей // Terra Medica Nova. 2006. № 4. С. 5–8.
3. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. Л. С. Страчунского, Ю. Б. Белоусова, С. Н. Козлова. Смоленск: МАКМАХ, 2007. 464 с.
4. Тенке П., Ковач Б., Бьерклунд-Йохансен Т. Е., Мацумото Т., Тамбья П. А., Набер К. Г. Европейско-Азиатские рекомендации по ведению пациентов с инфекциями, связанными с уретральным катетером и профилактике катетерассоциированных инфекций // Урология. 2008. № 6. С. 84–91.
5. Мазо Е. Б., Попов С. В. Канефрон Н в комплексной противовоспалительной терапии больных с цистостомическим дренажом // Врачебное сословие. 2006. № 7. С. 40–42.
6. Ahearn D. G., Grace D. T. et al. Effects of hydrogel/silver coatings on in vitro adhesion to catheters of bacteria associated with urinary tract infections // Curr. Microbiol. 2000. Vol. 41 P. 120–125.
7. Biering-Sorensen F. Urinary tract infection in individuals with spinal cord lesion // Curr. Opin. Urol. 2002. Vol. 12. P. 45–49.
8. Choong S., Whitfield H. Biofilms and their role in infections in urology // Br. J. Urol. Int. 2000. Vol. 86. P. 935–941.
9. Darouiche R. O., Hull R. A. Bacterial interference for prevention of urinary tract infection: an overview // J. Spinal Cord Med. 2000. Vol. 23. P. 136–141.
10. Matsumoto T., Takahashi K., Manabe N., Iwatsubo E., Kawakami Y. Urinary tract infections in patients with neurogenic bladder disturbances // Int. J. Antimicrob. Agents. 2001. Vol. 17. P. 293–297.
11. Reid G., Hsiehl J., Potter P. Cranberry juice consumption may reduce biofilms on uroepithelial cells: pilot study in spinal cord injured patients // Spinal Cord. 2001. Vol. 39. P. 26–30.
12. Ruz A. E. D., Leoni E. G., Cabrera R. H. Epidemiology and risk factors for urinary tract infection in patients with spinal cord injury // J. Urol. 2000. Vol. 164. P. 1285–1289.
13. Wagenlehner F. M. E., Naber K. G. Treatment of Bacterial Urinary Tract Infections: Presence and Future // Eur. Urol. 2006. Vol. 49. P. 235–244.
14. Wagenlehner F. M. E., Weidner W., Naber K. G. Emerging drugs for bacterial urinary tract infections // Expert Opin. Emerging Drugs. 2005. Vol. 10 (2). P. 275–298.

---

С. В. Попов, кандидат медицинских наук

ЦКБ Святителя Алексия Московской Патриархии, Москва

Контактная информация об авторе для переписки: servit77@yandex.ru