Причины и патогенез резистентности к эритропоэз-стимулирующим препаратам при нефрогенной анемии

Анемия является широко распространенным осложнением хронической болезни почек (ХБП), и ее частота прямо коррелирует со степенью нарушения их функции. По данным эпидемиологических исследований анемия регистрируется у 5% пациентов с ХБП 1–2 стадий, у 15–20% с 3-й стадией, у 50–55% пациентов с 4-й стадией и в 80% случаев в группе пациентов с ХБП 5-й стадии [1, 2]. Успешную коррекцию анемии следует рассматривать как важную часть лечения пациентов с ХБП.

Анемия при ХБП имеет многофакторный генез, но основная роль в ее развитии принадлежит дефициту продукции перитубулярными клетками проксимальной части нефрона гликопротеидного гормона роста эритроцитов — эритропоэтина (ЕРО) в количествах, адекватных для поддержания гемопоэза; истощению доступного для эритропоэза пула железа. Следует подчеркнуть тот факт, что при развитии почечной недостаточности уровни ЕРО в сыворотке не увеличиваются пропорционально тяжести анемии, как это происходит при анемиях непочечного генеза. В 1979 г. Caro J. и соавт. измерили и сопоставили уровни эндогенного ЕРО у здоровых людей, пациентов с анемией непочечного и почечного генеза. Оказалось, что уровни ЕРО были выше у пациентов с ХБП, чем с непочечной анемией, но необоснованно ниже ожидаемых при такой степени анемии. Анемия сохранялась у пациентов с ХБП, несмотря на то, что средний уровень ЕРО был примерно в пять раз выше, чем у здоровых людей. Это несоответствие указывает на то, что, в дополнение к относительной недостаточности ЕРО у пациентов с ХБП, подавляется ответ костного мозга на эндогенный ЕРО.

ЕРО является ключевым фактором, который обеспечивает контроль дифференцировки клеток эритроидного ряда. Необходимость увеличения продукции ЕРО улавливается специальным сенсором, расположенным в области проксимальных канальцев почек, его выработка регулируется на уровне транскрипции гена. Впоследствии была идентифицирована молекула, названная гипоксия-индуцированным фактором альфа 1, который связывается с гипоксия-чувствительным элементом на участке гена ЕРО. Стимулами увеличения продукции этого фактора являются относительное уменьшение парциального давления кислорода в тканях и усиление противодействующих регулирующих механизмов, которые обеспечивают общее потребление кислорода и, в свою очередь, продукцию ЕРО.

Внедрение в клиническую практику препаратов рекомбинантного человеческого эритропоэтина с целью преодоления относительного дефицита ЕРО коренным образом изменило стратегию лечения и исходы анемии у пациентов с ХБП. Однако, несмотря на новые терапевтические возможности лечения анемии эритропоэз-стимулирующими препаратами (ЭСП), достижение целевого уровня Нb (10–12 г/дл) не всегда возможно [1, 3]. Согласно данным литературы, у 80–90% пациентов назначение ЭСП вызывает адекватный эритропоэтический ответ, тогда как у оставшихся 10–20% наблюдается замедленная или отсутствующая реакция, несмотря на применение высоких доз [4]. Истинная частота резистентности к терапии ЭСП неизвестна, так как в ряде исследований, посвященных изучению эффективности различных доз препаратов, у значительной части пациентов уровень Hb был ниже пороговых значений.

Имеются убедительные доказательства взаимосвязи низкого гемопоэтического ответа или его отсутствия на ЭСП с неблагоприятными исходами. Высокие дозы ЭСП и резистентность к ним, более длительный период времени до достижения целевого диапазона Hb значительно увеличивают риск фатальных/нефатальных кардиоваскулярных осложнений (инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, инсульт, тромбозы). Резистентность к ЭСП является предиктором увеличения смертности любой этиологии, независимо от других факторов риска и предшествующей патологии сердечно-сосудистой системы [5, 6].

Критерии и диагноз резистентной анемии

Резистентность к ЭСП значительно чаще бывает относительной, нежели абсолютной, поэтому для определения клинической ситуации, при которой необходимо применение доз ЭСП, значительно превышающих традиционные, часто используются термины «недостаточная эффективность», «недостаточны�� ответ», «низкая чувствительность» и другие.

В рекомендациях, предложенных экспертами Национального почечного фонда США NKF K/DOQI (Kidney Disease Outcome Quality Initiative) [7], резистентность анемии к ЭСП определяется как наличие, по крайней мере, одного из следующих условий:

• значительное уменьшение уровня Hb при постоянной дозе ЭСП;
• значительное увеличение дозы ЭСП для поддержания целевого уровня Hb или
• невозможность повышения уровня Hb ≥ 11 г/дл, несмотря на дозу эпоэтина более 500 МЕ/кг/нед или эквивалентную дозу других ЭСП.

В Европейских рекомендациях определение резистентности имеет некоторые отличия. Резистентность рассматривают как невозможность достижения целевой концентрации Hb при назначении эпоэтина в дозах 300 МЕ/кг/нед п/к или 400–450 МЕ/кг/нед в/в и более (~20 000 МЕ/нед) или > 1,5 мкг/кг/нед дарбэпоэтина альфа (~100 мкг/нед) в течение 4–6 месяцев [3]. Указанные дозы более чем в 2,5 раза превышают среднюю эффективную дозу ЭСП.

Альтернативным методом измерения степени резистентности к ЕРО и оценки эффективности ЭСП в динамике является Индекс резистентности к эритропоэтину (ИРЭ), который равен отношению еженедельной дозы эпоэтина в МЕ на кг массы тела к концентрации Нb в г/дл. Значения ИРЭ ≤ 10 МЕ/кг/нед/г для эпоэтинов и ≤ 0,02 мкг/кг/нед/г для дарбэпоэтина считают нормальными или желательными [8].

Причины резистентности

Причины резистентности анемии к ЭСП многочисленны и обусловлены эндогенными и экзогенными факторами, основной перечень которых представлен на рис. 1.

Среди факторов недостаточного ответа на ЭСП основными являются: дефицит железа, острые и хронические инфекции, сопутствующее воспаление и другие состояния, сопровождающиеся избыточной продукцией провоспалительных цитокинов. Другие причины относительной ЕРО-резистентности у пациентов с адекватным депо железа включают: неадекватный диализ, хронический гемолиз, дефициты витамина В12 или фолиевой кислоты, L-карнитина, дисфункцию щитовидной железы (как гипертиреоз, так и гипотиреоз), злокачественные новообразования, заболевания крови и интоксикацию алюминием. Резистентность к ЭСП может развиться и при применении лекарственных препаратов — ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ), блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) и Н2-рецепторов, теофиллина, витамина А, миелосупрессантов, аллопуринола.

Абсолютная резистентность анемии к ЭСП диагностируется значительно реже и обусловлена уменьшением костномозгового плацдарма крове­творения (костномозговой фиброз при вторичном и третичном гиперпаратиреозе (ГПТ), злокачественные процессы с поражением костного мозга, множественная миелома). В литературе были опубликованы редкие сообщения о развитии парциальной эритроцитарной аплазии при лечении эпоэтином альфа и еще более редкие — эпоэтином бета.

Патогенез резистентности

Наиболее частой и изученной причиной недостаточного ответа на ЭСП является функциональный (концентрация ферритина > 100 мкг/л, насыщение трансферрина < 20%, количество гипохромных эритроцитов > 6%) или абсолютный (уровень ферритина сыворотки крови < 100 мкг/л) дефицит железа (Fe). Функциональный дефицит Fe характеризуется недостаточным его поступлением в костный мозг и эритробласты. Лечение большими дозами ЭСП может приводить к снижению насыщения трансферрина даже при достаточных запасах Fe, что расценивается как функциональный дефицит Fe.

У пациентов с резистентной анемией необходимо мониторировать показатели баланса Fe и установить причину его дефицита (например, скрытое желудочно-кишечное кровотечение, потери крови в диализаторе, рутинные потери небольших объемов (5–10 мл) крови у пациентов с постоянным катетером и частом заборе для исследований, случайные потери из артериовенозных фистул и др.). Соответствующая терапия внутривенными препаратами железа (для поддержания депо Fe — основного компонента формирования гема) является важной стратегией. Показателем повышения эритропоэтической активности под влиянием ЭСП является увеличение поглощения эритроном трансферрина, которое зависит от биодоступности Fe и коррелирует с повышением в циркуляции растворимых рецепторов трансферрина.

В течение последних лет широко обсуждается роль гепсидина как ключевого регулятора гомеостаза Fe. Гепсидин, богатый цистеином малый полипептид, синтезируется, главным образом, гепатоцитами и экскретируется почками. Гепсидин связывается с трансмембранным белком ферропортином, единственным известным клеточным экспортером Fe, подавляет выход Fe из клеток. Увеличение синтеза гепсидина при нагрузке Fe приводит к торможению его абсорбции в тонкой кишке, освобождению из гепатоцитов и ретикулоэндотелиальной системы. Инфекция и низкоградуированное воспаление увеличивают синтез гепсидина, ограничивая участие Fe в эритропоэзе (независимо от статуса Fe в организме или эритропоэтической активности) и обеспечивая, таким образом, прямую связь между воспалением и метаболизмом Fe при анемии [9–12]. В недавно проведенном исследовании [13] было показано, что прогепсидин и растворимые рецепторы трансферрина в сыворотке крови, совместно с CPБ, являются маркерами устойчивости анемии к терапии ЭСП.

У некоторых пациентов, получающих лечение методом гемодиализа (ГД), даже после достаточного назначения препаратов Fe сохраняется ЕРО-резистентная анемия, что является основанием для исключения других причин резистентности: воспалительных инфекционных процессов (например, инфекционные осложнения со стороны сосудистого доступа, хирургическое воспаление и др.) и системной воспалительной реакции, основными проявлениями которой являются острофазовый ответ, гиперцитокинемия, появление в системном кровотоке продуктов активации лейкоцитов и системы комплемента.

Сильная ассоциация между высокими уровнями маркеров воспаления (ферритин, IL-1, IL-6, фактор некроза опухоли, интерферон гамма, CРБ) и ИРЭ была подтверждена на большом контингенте ГД-пациентов с ЕРО-резистентной анемией. Установлено, что цитокин-индуцированное воспаление непосредственно ингибирует действие эндогенного и экзогенного ЕРО на эритроидные предшественники и частично блокирует мобилизацию и транспорт железа. Определенную роль в данном процессе может иметь взаимодействие между ЕРО и его рецепторами, уменьшение числа рецепторов ЕРО. Кроме того, цитокины сдерживают рост эритроидных предшественников in vitro — эффект, который, вероятно, реализуется через цитокин-опосредованную индукцию апоптоза, — и оказывают прямой токсический эффект на эритроидные предшественники, который генерируется, по крайней мере отчасти, свободными радикалами окиси азота.

Недавно были идентифицированы генетические полиморфизмы, которые играют важную роль в патогенезе «воспалительной» анемии. В клиническом исследовании, включавшем 167 пациентов, получавших лечение ГД, было установлено, что, независимо от других традиционных факторов риска анемии, пациенты с ACE DD генотипом имели значительно более низкие значения ИРЭ по сравнению с пациентами с генотипом ACE II или ACE ID [14–18].

В рандомизированном исследовании Costa E. и соавт. [14] было установлено, что пациенты, получавшие лечение ГД и не отвечавшие на терапию ЭСП, имели более низкий уровень сывороточного альбумина, лимфоцитов и CD4+ клеток по сравнению с пациентами с адекватным эритропоэтическим ответом. Полученные результаты позволили предположить взаимосвязь между ЕРО-резистентностью и величиной воспалительной реакции.

Подавление активности воспалительного процесса (когда это возможно) восстанавливает чувствительность к ЭСП. Понимание сложных взаимодействий между воспалительными цитокинами и синтезом ЕРО позволит разработать новые стратегии преодоления резистентности анемии, включающие антицитокиновую и антиоксидантную терапию.

Основными доказанными диализными факторами эффективности лечения анемии являются вид диализной терапии, доза диализа, длительность и частота сеансов, использование высокопроницаемых гемодиализных мембран, чистота воды для диализа. Установлено, что гемодиафильтрация, адекватность диализа могут оптимизировать ЕРО-реактивность и уменьшить потребность в ЭСП. Однако в исследовании, проведенном Movilli E. и соавт., не удалось преодолеть резистентность к ЭСП у пациентов без дефицита Fe при увеличении Kt/V > 1,33 и использовании биологически совместимых синтетических мембран. Позже эти же авторы в проспективном исследовании 107 пациентов, получавших лечение методом ГД, подтвердили гипотезу, что использование ультрачистого диализата значительно уменьшает ИРЭ, усиливает чувствительность к дарбэпоэтину (сокращение еженедельной дозы на 34%) и значительно уменьшает уровни маркеров воспаления [19, 20].

Лечение ЭСП не влияет на уровень витаминов в плазме крови, но у диализных пациентов в редких случаях может развиться дефицит таких водорастворимых витаминов, связанных с кроветворением, как фолиевая кислота и витамин В12. В литературе описаны случаи преодоления резистентности к ЭСП назначением B12 и больших доз фолиевой кислоты.

Другим потенциально важным, но оспариваемым фактором, вовлеченным в резистентность к ЭСП, является дефицит L-карнитина — сложного эфира пальмитиновой кислоты. В эксперименте карнитин увеличивает колоний-формирующие единицы эритроида в костном мозге мыши, что позволило предположить его роль в стимуляции эритропоэза [21]. Оксидантный стресс у пациентов с конечной стадией ХБП приводит к перекисному окислению липидов мембраны эритроцитов и их деструкции, усиливая, таким образом, анемию. Дефицит L-карнитина дестабилизирует мембрану эритроцитов и сокращает их выживание. В недавнем исследовании Reuter S. E. и соавт. [22] установили достоверную отрицательную корреляцию между уровнями L-карнитина и ИРЭ, что позволило подтвердить его роль в развитии резистентности.

Резистентность к ЭСП может быть обусловлена уменьшением плацдарма кроветворения из-за замещения эритроидного ростка костного мозга плазматическими клетками или фиброзом у пациентов с ГПТ. Паратгормон (PTH) потенциально влияет на секрецию ЕРО почечными перитубулярными фибробластами посредством косвенных механизмов, оказывающих влияние на чувствительность эритроидных предшественников к ЕРО. Al-Hilali N. и соавт. [23] оценили чувствительность анемии к ЭСП у 118 пациентов (ГД — 70,3% и постоянный амбулаторный перитонеальный диализ (ПАПД) — 29,7%) с ГПТ и установили сильную связь между ЕРО-гипореактивностью и высокими уровнями PTH. Результаты проспективного клинического исследования, проводившегося среди пациентов, получавших лечение ГД, подтвердили связь ГПТ с более тяжелой анемией и устойчивостью к ЭСП. Терапия кальцитриолом или паратиреоидэктомия позволили преодолеть резистентность анемии к ЭСП у ряда пациентов.

Несмотря на использование современных методов очистки воды, используемой для приготовления диализирующего раствора, у длительно находящихся на ГД пациентов происходит медленное накопление в организме алюминия (Al). Наряду с диализирующим раствором, источником его поступления в организм пациентов является применение Al-содержащих фосфат-связывающих препаратов и антацидов.

Полагают, что абсорбцию Al в желудочно-кишечном тракте повышает дефицит Fe, и Al поступает в клетку при взаимодействии комплекса трансферрин-Al со специфическим рецептором, вытесняет Fe из цитоплазмы в ядро и митохондрии. Проникая в эритроидные предшественники, Al нарушает образование гема, ингибируя активность гемсинтезирующих ферментов. Вмешиваясь в синтез гема и влияя на метаболизм Fe, Al усугубляет анемию и способствует ее резистентности к ЭСП.

У некоторых пациентов ЕРО резистентность может развиться при злокачественных новообразованиях и гематологических заболеваниях. Резистентность к ЭСП обычно наблюдается при миелопролиферативных заболеваниях, миелодиспластических синдромах, гемоглобинопатиях, реже при множественной миеломе и хроническом лимфоцитарном лейкозе.

Резистентность анемии к ЭСП может быть связана с белково-энергетической недостаточностью — сложным синдромом, при котором наблюдается ассоциация между недостаточным питанием и воспалительной реакцией. Феномен значительного уменьшения выживаемости ГД-пациентов с низкой массой тела в сравнении с пациентами с повышенным индексом массы тела (ИМТ) был назван обратной эпидемиологией [24].

Жировая ткань оказывает двойной эффект на эритропоэз. Как IL-6, так и лептин секвестрированы в жировой ткани, но IL-6 связан со снижением чувствительности к ЕРО, в то время как лептин стимулирует развитие эритроида in vitro. При изучении воздействия жировой массы и уровней лептина на чувствительность к ЕРО у 166 пациентов с конечной стадией ХБП было установлено, что при высоких уровнях лептина отсутствуют любые ингибирующие эффекты высокой туловищной жировой массы на чувствительность к ЭСП [25]. Интересное исследование, проведенное в 2008 г. среди афроамериканского контингента ГД-пациентов (n = 479), показало, что потребность в ЭСП и ЕРО-резистентность снижаются у пациентов с избыточной массой тела [26]. Между индексом массы тела (ИМТ) и контролем анемии наблюдается обратная корреляция.

Резистентность к ЭСП может возникать вследствие применения лекарственных средств и чаще всего на фоне широко назначаемых антигипертензивных препаратов, влияющих на ренин-ангиотензиновую систему (РАС). Среди антигипертензивных препаратов только иАПФ и БРА индуцируют анемию посредством нескольких механизмов, включающих ингибирующий эффект на образование ЕРО (вероятно посредством вазодилятации и уменьшения гипоксической ЕРО-активности) и увеличение плазменного уровня N-acetyl-serylaspartyl-lysyl-proline тетрапептида (AcSDKP), продуцируемого стромальными клетками костного мозга. AcSDKP ингибирует пролиферацию гемопоэтических предшественников, а его деградация осуществляется АПФ. Полагают, что иАПФ блокируют компоненты локальной РАС в костном мозге, которые участвуют в регуляции гемопоэза. Рецепторы ангиотензина (AT) 1 экспрессированы на эритроидных предшественниках; и АТ II, связываясь с этими рецепторами, регулирует эритропоэз независимо от циркулирующего ЕРО и фенотипа АПФ. Реагируя со специфическими рецепторами, АТ II активирует JAK 2-киназу — переносчик гемопоэтического стимула, который образуется после взаимодействия ЕРО со своим рецептором. БРА блокируют этот механизм активации [27, 28].

Парциальная эритроцитарная аплазия (PRCA) — синдром, который характеризуется тяжелой нормоцитарной анемией, ретикулоцитопенией и отсутствием эритробластов в костном мозге. PRCA, зарегистрированная при лечении эпоэтинами альфа и, исключительно редко, бета является очень редкой причиной ЕРО-резистентности. В подобной ситуации следует определить наличие АТ к ЕРО и прекратить лечение не только эпоэтинами, но и другими ЭСП.

Приводим собственное клиническое наблюдение одной из редких причин резистентности анемии к эпоэтинам короткого действия, которая была преодолена назначением дарбэпоэтина альфа.

Пациент А., 69 лет, поступил в отделение ГД в апреле 2003 г. с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ХПН) в исходе диабетической нефропатии. Сахарный диабет (СД) 2-го типа диагностирован в 1986 г., и в течение 14 лет уровень гликемии контролировался пероральными гипогликемическими препаратами (метформин). С середины 90-х гг. зафиксировано повышение АД до 220/110 мм рт. ст., принимал ингибиторы АПФ (эналаприл) в сочетании с недигидропиридиновыми антагонистами Са (верапамил). Уровень АД на фоне гипотензивной терапии — 140/90 мм рт. ст. с транзиторным повышением до 160–180/90–100 мм рт. ст. В марте 2000 г. развился геморрагический инсульт в области варолиева моста с левосторонним гемипарезом, вестибулоатаксическим синдромом. В это же время впервые выявлено повышение уровней креатинина и мочевины в сыворотке крови. Из-за тяжелого течения и отсутствия компенсации СД переведен на инсулинотерапию. В начале 2003 г. развилась терминальная стадия ХБП (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 5 мл/мин), и в апреле месяце госпитализирован с нарастающими симптомами уремии.

При поступлении: креатинин — 1214 мкмоль/л, мочевина — 56,8 ммоль/л, альбумин сыворотки — 32 г/л, Hb — 43 г/л, Ht — 14%. Масса тела 68 кг. Уровень ферритина составил 126 мкг/л, насыщение трансферрина (TSAT) — 8,6%, что позволило диагностировать у пациента наличие функционального дефицита железа. Начата заместительная почечная терапия ГД через двухходовой катетер, сформирован постоянный сосудистый доступ — нативная фистула на левом предплечье. Проводился бикарбонатный ГД на АИП Fresenius 4008 по 4 часа 3 раза в неделю. URR 68–75%, Kt/V 1,4–1,6. Коррекция тяжелой степени анемии осуществлялась гемотрасфузиями, внутривенной инфузией железа [III] гидроксид сахарозного комплекса (венофера) со стартовой дозы 500 мг и в последующем 100 мг в нед, внутривенным введением эритропоэз-стимулирующих препаратов короткого действия (3 раза в неделю в дозе 12000 МЕ/нед и далее 24000 МЕ/нед). Несмотря на проводимую терапию с постоянным применением Fe-содержащих препаратов и увеличением дозы эпоэтина, сохранялась тяжелая анемия, что послужило основанием для всестороннего обследования пациента, включая стернальную пункцию, с целью исключения причины ее резистентности. К началу 2005 г. дефицит железа был преодолен (ферритин — 202 мкг/л, TSAT > 20%), однако уровень Нb по-прежнему находился в диапазоне от 50 до 80 г/л.

В начале 2008 г. назначен дарбэпоэтин альфа в дозе 90 мкг/нед (коэффициент конверсии 1:267), уровень Нb в течение месяца повысился до целевого значения, однако его прирост составил около 30 г/л мес, в связи с чем доза препарата была уменьшена на 1/3. В последующем в поддерживающей фазе доза дарбэпоэтина альфа составляла 30 мкг/нед, и целевой диапазон Нb сохранялся в течение 8 месяцев. Повторное назначение ЭСП короткого действия в дозе 6000–12000–24000 МЕ/нед в течение 5 последующих месяцев вновь сопровождалось развитием резистентной анемии, которая вторично была преодолена переходом на лечение дарбэпоэтином альфа в дозе 30 мкг/нед (рис. 2).

В сентябре 2009 г. пациент умер, причина летального исхода была обусловлена внезапной кардиальной смертью.

Основной особенностью представленного клинического наблюдения ГД-пациента с анемией тяжелой степени тяжести является длительно существующая резистентность анемии к высоким дозам ЭСП короткого действия, которую, несмотря на восполнение дефицита железа, удалось преодолеть только переходом на лечение дарбэпоэтином альфа. При этом переход с эпоэтина альфа на дарбэпоэтин альфа был связан с быстрым достижением целевого уровня Нb и существенным уменьшением дозы препарата в пересчете на эпоэтин альфа (коэффициент конверсии 1:267). К сожалению, из-за временного отсутствия дарбэпоэтина альфа повторный курс терапии ЭСП короткого действия вновь сопровождался снижением Нb и развитием резистентности, которую повторно удалось преодолеть минимальной дозой дарбэпоэтина альфа (коэффициент конверсии 1:800!). Наше наблюдение свидетельствует, что причина резистентности анемии может быть обусловлена типом ЭСП.

Управление анемией остается трудной задачей у существенной части диализных пациентов. К сожалению, у 10–20% пациентов cнижается или отсутствует реакция на эритропоэтин, несмотря на терапию большими дозами. Так как анемия и устойчивость к ЭСП способствуют повышению заболеваемости и летальности, важно понимать этиологические факторы и способы преодоления этого синдрома с целью улучшения клинических исходов.

Литература

1. Anemia Management in People with Chronic Kidney Disease. NICE Clinical Guideline (February 2011).
2. Coresh J., Astor B. C., Greene T. et al. Prevalence of chronic kidney disease and decreased kidney function in the adult // Am J Kidney Dis. 2003; 41 (1): 1–12.
3. Locatelli F., Covic A., Eckardt K. U., Wiecek A., Vanholder R. ERA-EDTA ERBP Advisory Board: Anaemia management in patients with chronic kidney disease: a position statement by the Anaemia Working Group of European Renal Best Practice (ERBP) // Nephrol Dial Transplant. 2009; 24: 348–354.
4. Priyadarshi A., Shapiro J. Erythropoietin resistance in the treatment of the anemia of chronic renal failure // Semin Dial. 2006; 19: 273–278.
5. Portoles J., Lopez-Gomez J. M., Aljama P. MAR Study Group: A prospective multicentre study of the role of anaemia as a risk factor in haemodialysis patients: the MAR Study // Nephrol Dial Transplant. 2007; 22: 500–507.
6. Kilpatrick R. D., Critchlow C. W., Fishbane S. et al. Greater epoetin alfa responsiveness is associated with improved survival in hemodialysis patients // Clin J Am Soc Nephrol. 2008; 3: 1077–1083.
7. National Kidney Foundation: NKF-DOQI Clinical Practice Guidelines for the Treatment of Anemia of Chronic Renal Failure. New York, National Kidney Foundation, 2006.
8. Eknoyan G., Latos D. L., Lindberg J. Practice recommendations for the use of L-carnitine in dialysis-related carnitine disorder. National Kidney Foundation Carnitine Consensus Conference // Am J Kidney Dis. 2003; 41: 868–876.
9. Ganz T. Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and mediator of anemia of infl ammation // Blood. 2003; 102: 783–788.
10. Nicolas G., Chauvet C., Viatte L. et al. The gene encoding the iron regulatory peptide hepcidin is regulated by anemia, hypoxia, and inflammation // J Clin Invest. 2002; 110: 1037–1044.
11. Atanasiu V., Manolescu B., Stoian I. Hepcidin the link between inflammation and anemia in chronic renal failure, Rom // J Intern Med. 2006; 44: 25–33.
12. Sela B. A. Hepcidin: the discovery of a small protein with a pivotal role in iron homeostasis // Harefuah. 2008; 147: 261–266.
13. Costa E., Pereira B. J., Rocha-Pereira P. et al. Role of prohepcidin, inflammatory markers and iron status in resistance to rhEPO therapy in hemodialysis patients // Am J Nephrol. 2008; 28: 677–683.
14. Costa E., Lima M., Alves J. M. et al. Inflammation, T-cell phenotype, and inflammatory cytokines in chronic kidney disease patients under hemodialysis and its relationship to resistance to recombinant human erythropoietin therapy // J Clin Immunol. 2008; 28: 268–275.
15. Cooper A. C., Mikhail A., Lethbridge M. W. et al. Increased expression of erythropoiesis inhibiting cytokines (IFN-gamma, TNF-alpha, IL-10, and IL-13) by T cells in patients exhibiting a poor response to erythropoietin therapy // J Am Soc Nephrol. 2003; 14: 1776–1784.
16. Locatelli F., Canaud B., Eckardt K. et al. Oxidative stress in endstage renal disease: an emerging threat to patient outcome // Nephrol Dial Transplant. 2003; 18: 1272–1280.
17. Panichi V., Migliori M., De Pietro S. et al. Plasma C-reactive protein in hemodialysis patients: a cross-sectional, longitudinal clinical survey // Blood Purif. 2000; 18: 30–36.
18. Del Vecchio L., Pozzoni P., Andrulli S., Locatelli F. Inflammation and resistance to treatment with recombinant human erythropoietin // J Ren Nutr. 2005; 15: 137–141.
19. Movilli E., Cancarini G. C., Vizzardi V. и соавт. Epoetin requirement does not depend on dialysis dose when Kt/N >1.33 in patients on regular dialysis treatment with cellulosic membranes and adequate iron stores // J Nephrol. 2003; 16: 546–551.
20. Molina M., Navarro M. J., Palacios M. E. и соавт. Importance of ultrapure dialysis liquid in response to the treatment of renal anaemia with darbepoetin in patients receiving haemodialysis // Nefrologia. 2007; 27: 196–201.
21. Kitamura Y., Satoh K., Satoh T., Takita M., Matsuura A. Effect of L-carnitine on erythroid colony formation in Mouse bone marrow cells // Nephrol Dial Transplant. 2005; 20: 981–984.
22. Reuter S. E., Faull R. J., Ranieri E., Evans A. M. Endogenous plasma carnitine pool composition and response to erythropoietin treatment in chronic haemodialysis patients // Nephrol Dial Transplant. 2009; 24: 990–996.
23. Al-Hilali N., Al-Humoud H., Ninan V. T., Nampoory M. R., Puliyclil M. A., Johny K. V. Does parathyroid hormone affect erythropoietin therapy in dialysis patients? // Med Princ Pract. 2007; 16: 63–67.
24. Kalantar-Zadeh K., McAllister C. J., Lehn R. S. et al. Effect of malnutrition-inflammation complex syndrome on EPO hyporesponsiveness in maintenance hemodialysis patients // Am J Kidney Dis. 2003; 42: 761–773.
25. Axelsson J., Qureshi A. R., Heimburger O. и соавт. Body fat mass and serum leptin levels influence epoetin sensitivity in patients with ESRD // Am J Kidney Dis. 2005; 46: 628–634.
26. Kotanko P., Thijssen S., Levin N. W. Association between erythropoietin responsiveness and body composition in dialysis patients // Blood Purif. 2008; 26: 82–89.
27. Qureshi I. Z., Abid K., Ambreen F., Qureshi A. L. Angiotensin converting enzyme inhibitors impair recombinant human erythropoietin induced erythropoiesis in patients with chronic renal failure // Saudi Med J. 2007; 28: 193–196.
28. Saudan P., Halabi G., Perneger T. и соавт. Western Switzerland Dialysis Group: ACE inhibitors or angiotensin II receptor blockers in dialysed patients and erythropoietin resistance // J Nephrol. 2006; 19: 91–96.

---

Г. В. Волгина*, доктор медицинских наук, профессор
Е. В. Ловчинский**

*МГМСУ, **ГВВ № 2, Москва

Контактная информация об авторах для переписки: VolginaGV@mail.ru