Особенности терапии функционального панкреатического расстройства сфинктера Одди у пациентов с жировой болезнью печени на фоне алиментарной формы ожир

Статистика последних лет свидетельствует о неуклонном увеличении количества полных людей во всем мире. Эта проблема затрагивает все слои населения, независимо от национальной, социальной и профессиональной принадлежности, а также региона проживания, возраста и пола. Вместе с ожирением растет и распространенность заболеваний, патогенетически связанных с ним [15].

Формирование избыточной массы тела, как правило, ассоциируется с расстройствами пищевого поведения, имеющими психологически/ситуационно обусловленный характер. Подтверждением чему явились исследования Heather M. Orpana (2009), указывающие, что расстройства пищевого поведения могут быть связаны с повышенной смертностью. Так, летальность оказалась в 5,86 раза выше у пациентов, страдающих нервной булимией (95% доверительный интервал 4,17 до 8,26), а максимальной — у страдающих нервной анорексией [16].

С другой стороны, использование зарегистрированных в России препаратов для снижения массы тела не всегда приводит к желаемому результату. Анализ пациентов, резистентных к проводимой терапии, позволил отнести нарушения углеводного обмена к числу наиболее неблагоприятных по прогнозу терапии значимых факторов. В свою очередь этот факт привел исследователей к закономерному использованию комбинированной терапии у данной категории пациентов, с обязательной коррекцией гликемического профиля пациента [14].

Так, использование агониста глюкагон-подобного пептида-1 лираглутида (Victoza) в составе комбинированной терапии позволило не только улучшить общий контроль гликемии у пациентов с алиментарной формой ожирения, но и способствовало впоследствии снижению массы тела. Изучение этих пациентов позволило выявить в подавляющем числе случаев функциональные панкреатические или билиарные расстройства сфинктера Одди, а зачастую и хронический панкреатит (ХП) смешанного (билиарного и метаболического) генеза, что стало результатом избыточной массы тела. С другой стороны, изменение функциональной активности инсулярного аппарата и развитие гиперинсулинизма приводило к избыточной стимуляции центра голода [18, 19].

Следует отметить и особенности развития ХП у данных пациентов на фоне значимой пролиферации жировой ткани, липоматозе поджелудочной железы (ПЖ), сосудистом склерозе, а также перидуктальном и перилобулярном фиброзе ПЖ [17, 12]. При этом липоматоз ПЖ закономерно коррелирует с выраженностью стеатоза печени [21] и является индуктором нарушений углеводного обмена посредством липотоксического воздействия на инсулярный аппарат.

С другой стороны, было установлено, что жировая инфильтрация печени играет определенную роль в развитии патологического процесса при ХП. Следует считать, что развитие неалкогольной жировой болезни печени сопровождается не только изменением функциональной активности клеток печени, но и комплексной ��ерестройкой регуляции гомеостаза, способствующей прогрессии нарушений углеводного и липидного видов обмена. В свою очередь метаболические нарушения способствуют как изменению физико-химических свойств желчи с развитием билиарных расстройств, так и непосредственно прогрессии ХП. Таким образом, пищеварительный тракт является своеобразной ареной сражения у тучных пациентов, где уже на ранних стадиях развертываются основные патогенетические механизмы формирования компонентов МС, что, безусловно, негативно сказывается на течении ХП и функциональных расстройств сфинктера Одди. В свою очередь развитие моторных и секреторных расстройств желудочно-кишечного тракта приводит к нарушению функциональной активности микробно-тканевого комплекса кишечника и дисбалансу между активностью про- и противовоспалительных цитокинов, отражающему наличие длительно существующего хронического системного воспаления.

В основе патогенетической терапии как ХП, так и функциональных нарушений сфинктера Одди лежит принцип создания «функционального покоя», который достигается использованием мощных современных секретолитических препаратов. Безусловными лидерами в этой группе являются последние поколения ингибиторов протонной помпы (ИПП). Снижая желудочную секрецию, ИПП влияют на секретиновый и гастриновый механизмы стимуляции гидрокинетической секреторной составляющей ПЖ и таким образом позволяют снижать внутрипротоковое давление, эффективно нивелируя болевые проявления. В том числе и с этой целью используются современные полиферментные препараты. Известно, что физиологическая регуляция выработки собственных ферментов ПЖ осуществляется по механизму обратной связи. При поступлении ферментов (в частности, протеаз) в просвет двенадцатиперстной кишки (ДПК) происходит их взаимодействие с холецистокинин-рилизинг-пептидом. При достаточно высоком уровне панкреатических ферментов в ДПК происходят инактивация рилизинг-пептида, снижение синтеза холецистокинина (ХЦК) и как следствие — снижение выработки ферментов ПЖ. Таким образом, точкой приложения полиферментной терапии является как заместительная терапия при развитии внешнесекреторной недостаточности, так и торможение секреторной активности ПЖ по механизму «отрицательной обратной связи».

Следующим неотъемлемым звеном в терапии ХП является использование спазмолитических препаратов с целью разрешения дисфункции сфинктера Одди и гипертензии главного панкреатического протока. При отсутствии эффекта от консервативной терапии дисфункции сфинктера Одди и наличии данных о его стенозе восстановление проходимости сфинктера Одди проводят оперативным путем (сфинктеротомия).

Закономерно, что у пациентов с алиментарной формой ожирения помимо традиционных подходов к терапии ХП и функциональных нарушений сфинктера Одди, основанных на создании условий «функционального покоя», устранении дисфункции сфинктера Одди и компенсации внешнесекреторной недостаточности ПЖ, активно рассматриваются варианты метаболической терапии и нормализации функционального состояния микробно-тканевого комплекса.

Таким образом, использование препаратов, обладающих комплексным спазмолитическим, секретолитическим и метаболическим действием, является не только патогенетически оправданным, но и перспективным направлением в лечении данной категории пациентов.

Материалы и метод

Многоцентровые исследования, проведенные в течение последних лет, позволяют представить комплексный вариант терапии функциональных панкреатических расстройств сфинктера Одди (ФПРСО), основанный на комбинировании стандартной схемы (спазмолитические, секретолитические и полиферментные препараты) и препаратов с метаболическим действием. В настоящем исследовании нами использовался гиосцина бутилбромид (Бускопан) 3 раз в день — в суточной дозировке 60 мг, как препарат, обладающий спазмолитическим и секретолитическим действием, а также способным моделировать функциональную активность бета-клеток.

В состав анализируемой выборки было привлечено 117 пациентов с ожирением I–II степени, страдающих ФПРСО, средний возраст которых составил 43,9 ± 11,6 года (40,9 ± 3,5 года — у мужчин, 48,6 ± 11,7 года — у женщин). Распределение больных ФПРСО в зависимости от длительности анамнеза представлено в табл. 1. Больные с ФПРСО были разделены на две группы в зависимости от проводимой терапии. Основная группа представлена 58 пациентами (ФПРСО1), в комплексной терапии которых использовался гиосцина битилбромид (Бускопан) 3 раз в день — в суточной дозировке 60 мг и полиферментная терапия (суточная дозировка по липазе 75–100 тыс. Ед). Длительность терапии составила 12 недель.

В группе сравнения ФПРСО2 (59 пациентов) терапия была стандартной (спазмолитические, секретолитические и полиферментные препараты). Соотношение лиц мужского и женского пола в обеих группах было сопоставимо: основная — 37 (63,8%) мужчин и 21 (36,2%) женщина, а контрольная — 33 (55,9%) и 26 (44,1%) соответственно.

Пациенты обеих групп имели индекс массы тела (ИМТ) от 30 и более, ранее участвовали в медикаментозных программах по снижению массы тела с неудовлетворительным результатом. Вследствии чего все пациенты получали сибутрамин в суточной дозировке 15 мг.

Все больные проходили стационарное обследование и лечение в клинике 2-й кафедры терапии (усовершенствования врачей) Военно-медицинской академии, г. Санкт-Петербург.

У всех больных в динамике проводилось исследование следующих показателей:

• выраженность клинических проявлений болевого абдоминального и диспептического синдромов (путем самонаблюдения с использованием балльного шкалирования (визуально-аналоговая шкала) при значениях: 0 — отсутствие симптома, 5 — максимальная его выраженность);
• биохимических (АСТ, АЛТ, билирубин, щелочная фосфатаза, гамма-глутамилтранспептидаза, амилаза, глюкоза, калий, гликозилированный гемоглобин, фруктозамин);
• фенотипирование липопротеидов сыворотки крови (общий холестерин (ОХС), холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), холестерин липопротеинов высокой плотности ЛПВП, коэффициент атерогенности (КА));
• гормональных (определение уровня инсулина);
• ЭКГ, ЭКТГ-60;
• УЗИ органов брюшной полости;
• психологического статуса;
• микробного пейзажа кала;
• оценка качества жизни по опроснику SF-36;
• трансэндоскопическая топическая экспресс рН-метрия.

Результаты исследования и их обсуждение

В клинической картине больных ФПРСО превалировал болевой абдоминальный синдром (средний балл — 3,05 по ВАШ), среди диспепсических проявлений доминировали вздутие живота, послабление и учащение стула (средний балл по ВАШ — 2,3, 3,8, 3,01). Выраженность таких симптомов, как чувство горечи во рту, тошнота, была незначительной (средние баллы по ВАШ — 1,27 и 0,69 соответственно). В табл. 2 представлена сравнительная характеристика клинических проявлений в обеих группах.

Изучение липидного обмена у пациентов с ФПРСО1 и ФПРСО2 (табл. 1) демонстрирует значительные нарушения фактически всех показателей липидограммы. Так, содержание ОХС было выше референтных величин и составило у пациентов с ФПРСО1 6,6 ± 1,4 ммоль/л и 6,3 ± 1,8 ммоль/л — у больных ФПРСО2. Коэффициент атерогенности (КА) при этом отражал динамику изменений ОХС: 4,8 ± 1,2 — ФПРСО1 и 4,9 ± 1,0 — ФПРСО2. Уровень триглицеридов сыворотки крови был максимальным у пациентов с ФПРСО1 (2,7 ± 0,6 ммоль/л), в то время как у больных ФПРСО2 он достигал значений 2,2 ± 1,0 ммоль/л. Обращает на себя внимание факт прогрессирующего роста показателей ЛПНП, который достигал у пациентов обеих групп показателей, значительно превосходящих норму (6,6 ± 1,1 ммоль/л и 6,8 ± 1,2 ммоль/л соответственно).

На фоне проведенного лечения отмечались следующие изменения клинических проявлений (рис. 1, 2).

Регрессия болевого абдоминального синдрома в группе больных с ФПРСО наступало уже к 3–4 суткам терапии, а полное и стойкое купирование на 6–8 сутки лечения. Диспепсические жалобы нивелировались на 6-й день лечения. При этом нормализация моторных и секреторных нарушений у пациентов, применявших гиосцина бутилбромид, способствовала росту облигатной микрофлоры кишечника (бифидум- и лактобактерии), типичной кишечной палочки, а также снижению содержания и элиминации клостридий, стафилококков и грибов рода Candida по сравнению с больными II группы.

При оценке динамики показателей качества жизни, которые изначально были снижены практически у всех пациентов, отмечалось статистически значимое улучшение как в первой, так и во второй группах таких характеристик, как ВР — «интенсивность боли», GH — общее состояние здоровья. В 1-й группе больных, кроме того, отмечено достоверное улучшение по показателю VT — «жизненная активность», а во 2-й группе по МН — «психическое здоровье» (рис. 3).

Положительная клиническая динамика, улучшение качества жизни отмечались на фоне следующих метаболических изменений.

В исследовании производился расчет показателя инсулинорезистентности HOMA-IR по формуле: (инсулин натощак, мЕд/мл) (глюкоза натощак, моль/л)/22,5. На рис. 4 представлена динамика показателя HOMA-IR на фоне проведенного лечения. Отмечается значимое уменьшение данного показателя, что свидетельствует о снижении риска развития инсулинорезистентности.

4-недельная комплексная терапия приводила к достоверному снижению уровня кортизола в группе больных ХП. Известно, что уровень кортизола повышается при таких ситуациях, как боль, эмоциональный и психический стресс, поэтому снижение уровня кортизола на фоне положительной клинической динамики (прежде всего, купирования болевого абдоминального синдрома) можно расценить как физиологическую реакцию организма на устранение стрессирующих факторов (табл. 3).

Анализ динамики показателей, характеризующих липидный обмен (табл. 4), позволил выявить у больных обеих групп снижение уровня как ОХС, так и его атерогенных фракций. Однако у пациентов из группы ФПРСО₁ выявлено более значимое снижение уровня ОХС, а также тенденция к снижению уровня холестерина ЛПНП.

Одной из важных клинических составляющих была динамика массы тела у пациентов данной категории. В конце исследования определялось количество пациентов со снижением массы тела 10% и более. Так, у пациентов ФПРСО₁ положительно откликнулись на терапию 49 (84,5%) пациентов, в то время как в группе ФПРСО₂ — 39 (64,4%) пациентов.

Обсуждение

Теоретическое признание принципов системности, целостности и гомеостатической обусловленности развития патологии все чаще вступает в противоречие с традиционными подходами, используемыми в лечении. Часто в повседневной практике преобладают схематические попытки повлиять на внешние признаки заболевания путем назначения симптоматической терапии, обладающей, как правило, определенной нозоспецифичностью. Эти усилия, несмотря на ситуационную положительную эффективность, тем не менее в большинстве случаев являются паллиативными, поскольку не обеспечивают нивелирование стойких нарушений гомеостаза, сопровождающих развитие практически любого патологического процесса. Между тем организм человека обладает огромным энергетическим и адаптационно-компенсаторным потенциалом, мобилизация которого является стержневым фактором в достижении положительного прогноза течения заболевания. Таким образом, формируется точка зрения о необходимости разработки новых методов лечения, имеющих метаболическую направленность и оказывающих позитивное влияние на ключевые метаболические процессы, участвующие в поддержании гомеостаза.

Оптимальным методом коррекции ФПРСО у больных с алиментарной формой ожирения явилось включение в состав базовой терапии фармакологических средств, корригирующих нарушения углеводного обмена.

Опыт использования в клинике терапии усовершенствования врачей Военно-медицинской академии у пациентов с ФПРСО комплексной терапии позволяет говорить об адекватной коррекции не только моторных и секреторных нарушений, но и состояния микробно-тканевого комплекса кишечника, улучшении функционального состояния гепатобилиарно-панкреатической зоны, а также оптимизации липидного и углеводного видов обмена. Данный факт имеет огромное значение, с учетом большой длительности терапии больных ФПРСО, которая должна определяться не только нормализацией клинической картины и лабораторных показателей, но и продолжаться до достижения регрессии липоматозных изменений в ПЖ.

Выводы

Таким образом, следует признать необходимость более широкого клинического взгляда на заболевания ПЖ вообще и функциональные нарушения, в частности у пациентов с алиментарной формой ожирения, облигатно учитывая потребность коррекции моторных, секреторных и метаболических изменений, выявляемых у пациентов данной группы, а также восстановлению адекватного функционирования микробно-тканевого комплекса кишечника.

Литература

1. Буклис Э. Р., Ивашкин В. Т. Хронический панкреатит: этиология, патофизиология и консервативная терапия // Российский журнал гастроэнтрологии, гепатологии, колопроктологии. 2006. Т. XVI, № 6. C. 17–29.
2. Губергриц Н. Б. Хроническая абдоминальная боль. Панкреатическая боль: как помочь больному. М.: ИД Медпрактика-М, 2005. 176 с.
3. Колганова К. А. Хронический панкреатит и методы коррекции экзокринной недостаточности // Русский меицинский журнал. 2009. Т. 17, № 5. С. 328.
4. Маев И. В., Казюлин А. Н., Кучерявый Ю. А. Хронический панкреатит. М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. 504 с.
5. Маев И. В., Кучерявый Ю. А. Билиарнозависимый панкреатит: от патологической физиологии к патоге��етическому лечению // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2008. № 3. С. 3–16.
6. Arcelus J. et al. Mortality rates in patients with anorexia nervosa and other eating disorders: A meta-analysis of 36 studies // Arch Gen Psychiatry. 2011; 68: 724–731.
7. Banks P. A. Classification and diagnosis of chronic pancreatitis // J. Gastroenterol. 2007. Vol. 42, № 17. P. 148–151.
8. Behrman S. W. Total pancreatectomy for the treatment of chronic pancreatitis: indications, outcomes, and recommendations/S. W. Behrman, M. Mulloy // Am. Surg. 2006. Vol. 72, № 4. P. 297–302.
9. Chari S. T. Chronic pancreatitis: classification, relationship to acute pancreatitis, and early diagnosis // J. Gastroenterol. 2007. Vol. 42, № 17. P. 58–59.
10. Chen R., Brentnall T. A., Pan S. et al. Quantitative proteomics analysis reveals that proteins differentially expressed in chronic pancreatitis are also frequently involved in pancreatic cancer // Mol Cell Proteomics. 2007; 6: 1331–1342.
11. Angelopoulos N. et al. Endocrine pancreatic insufficiency in chronic pancreatitis // Pancreatology. 2005. Vol. 5, № 2–3. P. 122–131.
12. Fiore K., Writer S. MedPage Today Good Efficacy, Safety With Linagliptin Published: June 28, 2011.
13. Larsson S. C., Permert J., Hakansson N. et al. Overall obesity, abdominal adiposity, diabetes and cigarette smoking in relation to the risk of pancreatic cancer in two Swedish population-based cohorts // Br J Cancer. 2005; 93 (11): 1310–1315.
14. Lindley K. J. Chronic pancreatitis // Indian J. Pediatr. 2006. Vol. 73, № 10. P. 907–912.
15. Strate T. et al. Long-term follow-up of a randomized trial comparing the beger and frey procedures for patients suffering from chronic pancreatitis // Ann. Surg. 2005. Vol. 241, № 4. P. 591–598.
16. Seicean A. et al. Mortality risk factors in chronic pancreatiti // J. Gastro- intestin. Liver. Dis. 2006. Vol. 15, № 1. P. 21–26.
17. Nair R. J., Lawler L., Miller M. R. Chronic pancreatitis // American Family Physician. 2007. Vol. 76, № 11. P. 40.
18. Omary M. B., Lugea A., Lowe A. W., Pandol S. J. The pancreatic stellate cell: a star on the rise in pancreatic diseases // J. Clin. Invest. 2007. № 117 (1). Р. 50–59.
19. Mancilla A. С. et al. Pancreatic exocrine function in diabetes mellitus. Determination of fecal elastase // Rev. Med. Chil. 2006. Vol. 134, № 4. P. 407–414.
20. Schnelldorfer T., LewinD. N., Adams D. B. Reoperative surgery for chronic pancreatitis: is it safe? // World J. Surg. 2006. Vol. 30, № 7. P. 1321–1328.
21. Ruxer J. et al. Usefulness of continuous glucose monitoring system in detection of hypogly-caemic episodes in patients with diabetes in course of chronic pancreatitis // Pol. Arch. Med. Wewn. 2005. Vol. 114, № 4. P. 953–957.

В. Б. Гриневич, доктор медицинских наук, профессор
Е. И. Сас, доктор медицинских наук
Ю. А. Кравчук, кандидат медицинских наук
О. И. Ефимов, кандидат медицинских наук

Военно-медицинская академия, Санкт-Петербург

Контактная информация об авторах для переписки: doctorsas@rambler.ru