Анализ ответа на базисную противовоспалительную терапию при раннем ревматоидном артрите и возможности дифференцированного подхода к выбору препаратов

Ревматоидный артрит (РА) — наиболее частое воспалительное заболевание суставов, распространенность которого в популяции около 1%, а экономические потери от РА для общества сопоставимы с ишемической болезнью сердца.

Через 10 лет от начала болезни примерно 60% пациентов в большей или меньшей степени теряют трудоспособность, а треть становятся полными инвалидами. Жизненный прогноз у пациентов РА столь же неблагоприятен, как и при лимфогранулематозе, инсулинзависимом сахарном диабете и трехсосудистом поражении коронарных артерий.

Результаты клинических исследований свидетельствует о том, что раннее активное лечение больных РА позволяет снизить риск ранней инвалидизации и улучшить отдаленный прогноз болезни.

С 2008 года по 2010 год на базе ревматологического отделения НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Ростов-Главный ОАО «РЖД» наблюдалось 76 больных с ранним РА со средней продолжительностью болезни 5,2 ± 4,3 мес. Средний возраст пациентов был 48,4 ± 10,1 года. Из них 12 мужчин и 54 женщины.

Диагноз установлен на основании классификационных критериев Американской коллегии ревматологов (ACR) 1987 года и классификационных критериев 2010 г. ACR/EULAR.

Серопозитивными по ревматоидному фактору (РФ) и/или антителам к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) было 69,7% больных и 30,1% — серонегативные по обоим показателям.

Большинство пациентов в качестве базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) получали метотрексат в дозе 10–20 мг в неделю как монотерапию или в сочетании с лефлуномидом. Распределение больных по получаемой базисной противовоспалительной терапии отражено в таблице и процентное их соотношение на рис. 1.

До и в процессе лечения всем больным РА проводились общеклинические лабораторные методы исследования, а также определялись показатели DAS28, HAQ каждые 12 недель в течение 96 недель, которые выявили примерно сопоставимые показатели в начале лечения (рис. 2, 3).

Из-за нежелательных явлений (НЯ) на метотрексат, лефлуномид и сульфасалазин 6 больных выбыло из анализируемого спис­ка (рис. 1).

В результате динамического наблюдения четко отмечалась разница ответа на лечение у серопозитивных и серонегативных пациентов.

В группе серопозитивных пациентов наибольшее снижение активности наблюдалось у получающих метотрексат и лефлуномид с максимумом к 48-й неделе, которое несколько увеличивалось к 60-й неделе и стабильно держалось до 96-й недели.

Значительно менее существенное снижение активности отмечалось у пациентов, получающих монотерапию сульфасалазином, и к 96-й неделе практически вернулось к исходной.

В группе пациентов с наиболее высокой активностью процесса и тяжелым течением, получающих комбинированную терапию метотрексатом и лефлуномидом, отмечалось более медленное снижение активности и достигало максимума к 72-й неделе терапии и держалось стабильным к 96-й неделе.

В группе серонегативных пациентов монотерапия метотрексатом, лефлуномидом и сульфасалазином в течение всего времени наблюдения отмечалось незначительное снижение активности процесса, тогда как при комбинации метотрексата и лефлуномида отмечено существенное уменьшение активности, максимально проявляющееся к 72-й неделе и сохраняющееся к 96-й неделе (рис. 5).

Ответчиков по ACR70 и ACR50 на базисную противовоспалительную терапию среди серопозитивных больных было примерно одинаково при монотерапии метотрексатом и лефлуномидом как к 24-й неделе, так и 96-й неделе, тогда как количество ответчиков и ACR70, и ACR50 при комбинированной терапии метотрексатом и лефлуномидом значительно нарастает к 96-й неделе лечения (рис. 6).

У серонегативных пациентов монотерапия метотрексатом и лефлуномидом выявляет значительно меньшее количество ответчиков, особенно по ACR70, количество которых значительно снижается к 96-й неделе лечения (рис. 7).

Напротив, ответ на комбинированную терапию метотрексата с лефлунамидом нарастал постепенно, и к 96-й неделе ответ по ACR70 наблюдался у 17,2% больных, а ACR50 — у 36,3%.

Примерно 17% всех больных оказались неответчиками на любую базисную терапию, и 8% не получили активную терапию из-за НЯ на метотрексат и лефлуномид и их комбинацию.

Таким образом, больным с ранним серонегативным РА по РФ и АЦЦП назначение комбинированной базисной противовоспалительной терапии дает выраженное и длительное уменьшение активности заболевания и сохранение трудоспособности и качества жизни по сравнению с монотерапией любыми БПВП и может быть методом дифференцированного подхода к выбору базисной терапии.

У 16,8% (по DAS 28), а по ACR < 20% — у 31,2% больных отсутствует ответ на любую базисную противовоспалительную терапию, а 7,9% не получали БПВП из-за НЯ, что определяет контингент пациентов (≈30%) с ранним РА для проведения лечения генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП).

Полученные данные в целом соответствуют мировым данным. Так, в двойном слепом периоде исследования PREMIER [1], ремиссия (DAS 28 < 2,6) на метотрексате была достигнута у 21% пациентов через 52 недели и у 25% пациентов через 104 недели. ACR50 — у 46% и 43% через 52 и 104 недели соответственно и ACR70 у 28% через 52 и 104 недели.

Согласно рекомендациям EULAR [2], таким пациентам (не ответившим на один и более БПВП) рекомендуется назначение ГИБП.

Литература

1. Breedveld E. C. et al. The PREMIER Study A Multicenter, Randomized, Double-Blind Clinical Trial of Combination Therapy With Adalimumab Plus Methotrexate Versus Methotrexate Alone or Adalimumab Alone in Patients With Early, Aggressive Rheumatoid Arthritis Who Had Not Had Previous Methotrexate Treatment Arthritis Rheum. 2006; 54: 26–37.
2. Smolen J. et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs // Ann Rheum Dis. 2010, 69: 964–975.
3. Dr. Alan J. Silman. Arthritis Research UK, Copeman House, Chesterfield S41 7 TD, UK // Ann Rheum Dis. 2010; 69: 1580–1588.
4. B. Combe, C. Lukas, Breedveld, M. Dougados, P. Emery, G. Ferraccioli, J. M. W. Hazes, L. Klareskog, K. Machold, H. Nielsen, A. Silman, J. Smolen. EULAR recommendations for the management of early arthritis: report of a task force of the European Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT) // Ann Rheum Dis. 2007; 66: 34–45.
5. C. Turesson, L. T. H. Jacobsson, G. Sturfelt, E. L. Matteson, L. Mathsson, J. Ronnelid. Rheumatoid factor and antibodies to cyclic citrullinated peptides are associated with severe extra-articular manifestations in rheumatoid arthritis // Ann Rheum Dis. 2007; 66: 59–64.
6. K. Huub Han, Irene Speyer, Peter A. H. M. van der Lubbe, Patrick E. H. Seys, Ferdinand C. Breedveld, Ben A. C. Dijkmans. Patient preferences for treatment: report from a randomised comparison of treatment strategies in early rheumatoid arthritis (BeSt trial) // Ann Rheum Dis. 2007; 66: 1227–1232.
7. S. L. Hider, A. J. Silman, W. Thomson, M. Lunt, D. Bunn, D. P. M. Symmons. Can clinical factors at presentation be used to predict outcome of treatment with methotrexate in patients with early inflammatory polyarthritis? // Ann Rheum Dis. 2009; 68: 57–62.
8. Klaus P. Machold, Robert Landewe, Josef S. Smolen, Tanja A. Stamm, Desiree M. van der Heijde, Kirsten N. Verpoort, Kerstin Brickmann, Janitzia Vazquez-Mellado, Dimitri E. Karateev, Ferdinand C. // Ann Rheum Dis. 2010; 69: 495–502.
9. John D. Isaacs, Gianfranco Ferraccioli. The need for personalised medicine for rheumatoid arthritis // Ann Rheum Dis. 2011; 70: 4–7.
10. Олюнин Ю. А. Ранний ревматоидный артрит. Современные аспекты диагностики и лечения // Совр. ревмат. 2009; 1.
11. Олюнин Ю. А. Лефлюномид в комплексном лечении ревматоидного артрита // Совр. ревмат. 2008; 3.
12. Чичасова Н. В., Бродецкая К. А., Иголкина Е. В. Опыт длительного применения лефлюномида у больных активным ревматоидным артритом // РМЖ. 2005; 13 (8): 518–524.

Г. А. Хачкинаев
И. О. Соколов
И. Е. Лысенко
О. И. Нахрацкая, кандидат медицинских наук

НУЗ «Дорожная клиническая больница ОАО 'РЖД'», Ростов-на-Дону

Контактная информация об авторах для переписки: rheumatolog-skgd@yandex.ru