Патогенетическое обоснование терапии метаболических нарушений у женщин на фоне дефицита эстрогенов

Процесс старения организма генетически детерминирован, но точные пусковые механизмы остаются неясными. Причиной снижения функции яичников в пременопаузе является уменьшение количества рецепторов к гонадотропным гормонам. Возрастная инволюция приводит к уменьшению овариального стероидогенеза: снижается секреция эстрадиола, подавляется продукция эстрона, андростендиона и тестостерона. В постменопаузе основным источником эстрогенов является эстрон с низкой биологической активностью в результате конверсии андростендиона. Прогестерон у женщин в постменопаузе имеет надпочечниковый генез. В последние годы отмечается рост гинекологических и экстрагенитальных заболеваний, приводящих к раннему выключению функции яичников [2, 6]. Резко и рано наступающий дефицит половых гормонов приводит к дезадаптации в нейроэндокринной системе женщины [1, 14]. Одномоментное выключение функции яичников из единой функциональной системы является для организма сильнейшим биологическим стрессом, который реализуется в виде комплекса растянутых во времени реакций, носящих характер «экстренного торможения» и формирующих полиморфную клиническую картину «биологического дистресс-синдрома» [10]. Не менее чем у 25% женщин в результате удаления яичников менопауза наступает раньше времени. В ответ на выключение или резкое снижение эндокринной активности яичников, в тщетной попытке восстановить гормональное равновесие, в гипофизе увеличивается выброс гонадотропинов. Необходимость поддержания гипоталамических и экстрагипоталамических структур в перманентно активном состоянии приводит к развитию вазомоторных и других вегетативно-невротических нарушений, а также обусловливает вовлечение в патологический процесс лимбических структур мозга [14]. Это способствует развитию психоэмоциональных расстройств и последовательному возбуждению активности периферических эндокринных желез, создающему предпосылки к формированию метаболических нарушений и увеличению темпов старения организма [15]. Частота встречаемости компонентов метаболического синдрома у женщин после овариэктомии составляет: дислипопротеидемия — 43%, общее ожирение — 35%, абдоминальное ожирение — 18%, артериальная гипертензия (АГ) — 31%, гипергликемия — 21%, гипертриглицеридемия — 24%, сочетание всех компонентов — 3,7% [4, 7].

Основной целью лечения пациента с метаболическим синдромом является снижение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета (СД) 2-го типа. Метаболический синдром является обратимым состоянием — то есть при соответствующей терапии можно добиться исчезновения либо, по крайней мере, уменьшения выраженности основных его проявлений. Пациенткам с метаболическим синдромом требуется комплексное лечебное воздействие, целью которого является уменьшение выраженности инсулинорезистентности как основы патогенеза синдрома, а также коррекция отдельных компонентов при наличии показаний [16, 17]. Основные терапевтические цели направлены на: коррекцию массы тела; воздействие на инсулинорезистентность; нормализацию уровня артериального давления (АД); восстановление углеводного и жирового обмена [8, 9].

Мероприятия, проводимые в отношении коррекции метаболических нарушений, делятся на медикаментозные и немедикаментозные.

К немедикаментозным методам коррекции относятся: диетотерапия; физическая нагрузка; отказ от курения.

Диетотерапия является одним из важнейших звеньев профилактики и лечения метаболического синдрома. При этом лечение должно быть направлено не только на оптимальную компенсацию имеющихся метаболических нарушений, но и, в первую очередь, на снижение инсулинорезистентности. Диеты, применяемые у больных с метаболическим синдромом с целью профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и СД 2-го типа, основаны на общих принципах диетотерапии:

1. Общее снижение калорийности рациона до около 1700 ккал/сут. Данная величина является усредненной; для индивидуального расчета желательной калорийности питания следует рассчитать суточную потребность в энергии, а затем вычесть из полученной величины 300–600 ккал. Расчет исходной калорийности суточного рациона производится по формулам: для женщин 18–30 лет: (0,0621 × вес (кг) + 2,0357) × 240 (ккал), для женщин 31–60 лет: (0,0342 × вес (кг) + 3,5377) × 240 (ккал), для женщин старше 60 лет: (0,0377 × вес (кг) + 2,7545) × 240 (ккал). Для учета физической нагрузки полученный показатель умножают на 1,0 при низкой физической активности; на 1,3 при умеренной; на 1,5 при высокой. Режим питания должен быть дробным, не менее четырех раз в день.
2. Ограничение в рационе соли до 3–8 г/сут (в зависимости от АД).
3. Снижение потребления продуктов, богатых холестерином (ХС). По рекомендациям ВОЗ, потребление ХС при наличии гиперхолестеринемии не должно превышать 300 мг/сут.
4. Достаточное потребление белка (около 80–90 г/сут, или 15–20% от общей калорийности рациона). На долю жиров должно приходиться не более 30% от общего числа калорий (10% — животные, 20% — растительные). Доля углеводов должна составлять 50% (для пациенток с СД 2-го типа расчет калорий проводится индивидуально).
5. Увеличение содержания в рационе пищевых волокон (до 30–50 г/сут) и продуктов, богатых клетчаткой.
6. Употребление омега-3 кислот в составе оливкового и рапсового масел (частично заменив подсолнечное и особенно сливочное). Оптимальная доля в общей калорийности рациона — 1–2%.
7. Достаточное потребление витаминов и минералов.
8. Ограничение потребления алкоголя (до 50 г/сут крепких напитков или 150 г — сухих вин).

Голодание, а также очень низкокалорийные диеты (ниже 1200 ккал/сут) не должны использоваться у больных с метаболическим синдромом, так как приводят к развитию ряда неблагоприятных последствий: гипогликемические состояния, плохая переносимость, увеличение веса после отмены диеты, усугубление стеатогепатита, при значительном снижении калорийности — увеличение инсулинорезистентности.

Учитывая, что неправильное пищевое поведение у пациентки с ожирением формируется в течение длительного времени, оптимальным считается снижение веса на 2–4 кг в месяц (или на 10% от исходного веса за 2–3 месяца). Ведение дневника питания, в котором пациентка регистрирует режим и качество пищи, помогает изменить пищевое поведение, а врачу оценить пищевые привычки и количество реально потребляемой пищи.

Увеличение физической активности является первым, самым простым и, возможно, самым эффективным методом воздействия на инсулинорезистентность. Показано, что регулярные физические нагрузки ведут к уменьшению инсулинорезистентности, даже если не сопровождаются снижением индекса массы тела (ИМТ), за счет увеличения утилизации глюкозы в мышечной ткани. Поглощение глюкозы мышцами сохраняется на более высоком уровне в течение 48 часов после физической нагрузки. В ряде исследований показано, что кардиопротективный эффект физической нагрузки развивается уже при выполнении физических упражнений по 30 мин 3–4 раза в неделю. Физическая нагрузка средней интенсивности (работа в саду, плавание, бег трусцой и т. д.) при регулярном использовании ведет к улучшению всех измененных на фоне метаболического синдрома лабораторных показателей, что, как правило, сопровождается уменьшением выраженности центрального ожирения. Наиболее безопасным, доступным и эффективным способом повысить физическую активность является ходьба, причем важен не темп ее, а пройденное расстояние. Рекомендуется 3–5 раз в неделю совершать пешие прогулки в темпе, позволяющим достичь частоты сердечных сокращений до 60–70% от максимально допустимой для данной возрастной группы.

Значимость курения как фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний трудно переоценить. В контексте метаболического синдрома важно, что курение провоцирует эндотелиальную дисфункцию, которая является важнейшим звеном его патогенеза. Многие исследования показали отрицательное влияние курения на чувствительность к инсулину. Курение способствует гипер­инсулинемии, а также дислипидемии. Поэтому полный отказ от курения является одним из важнейших факторов немедикаментозного воздействия при метаболическом синдроме [6].

Медикаментозная терапия. Лекарст­вен­ные препараты добавляются в случае неэффективности немедикаментозной терапии или для закрепления достигнутого результата. Показанием к применению медикаментозного лечения является наличие: ИМТ ≥ 30 кг/м² или ИМТ ≥ 27 кг/м² в сочетании с абдоминальным ожирением, наследственной предрасположенностью к СД 2-го типа и наличием факторов риска сердечно-сосудистых осложнений (дислипидемия, АГ и СД 2-го типа). Различают препараты с преобладающим влиянием на липидный или углеводный обмены (табл. 1).

Реклама

АГ при метаболическом синдроме является не только симптомом заболевания, но и одним из важнейших звеньев его патогенеза наряду с гиперинсулинемией. Особенности патогенеза АГ определяют показания и противопоказания к назначению тех или иных классов антигипертензивных препаратов или их отдельных представителей. При определении тактики терапии особое внимание следует уделять метаболическим эффектам различных классов антигипертензивных лекарственных средств (табл. 2). Течение АГ в этой категории больных отличается большой «рефрактерностью» к антигипертензивным препаратам и более ранним поражением органов-мишеней. Назначение монотерапии редко позволяет достичь желаемого результата. Поэтому в подавляющем большинстве случаев лечение следует начинать с комбинации препаратов.

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ)

Цель ЗГТ — частично заменить гормональную функцию яичников при дефиците половых гормонов, используя такие минимально-оптимальные дозы гормональных препаратов, которые реально улучшили бы общее состояние больных, обеспечили бы профилактику поздних обменных нарушений и не сопровождались бы побочными эффектами эстрогенов и прогестагенов, особенно в эндометрии и молочных железах [5, 12]. Антиатерогенное действие эстрогенов опосредовано метаболическими механизмами: замедление отложения липидов в стенке артерий, торможение окисления ХС ЛПНП, ускорение опосредованного через рецепторы распада ЛПНП, активация синтеза апо-АI в печени, снижение высвобождения неэстерифицированных жирных кислот в кровоток, снижение уровня фибриногена, фактора VII и ИАП-I в сыворотке крови, повышение чувствительности к инсулину, повышение элиминации инсулина, повышение секреции инсулина поджелудочной железой, повышение фибринолотической активности [13].

Существует два основных метода введения натуральных эстрогенов — пероральный и парентеральный. Перорально назначенные натуральные эстрогены в желудочно-кишечном тракте частично превращаются в эстрон, в печени подвергаются первичному метаболизму с образованием биологически неактивных сульфатных форм. Таким образом, для достижения физиологического уровня эстрогенов в органах-мишенях необходимо их назначение в супрафизиологических дозах. Парентерально введенные эстрогены достигают органов-мишеней, минуя их первичный метаболизм в печени и, соответственно, могут оказывать терапевтический эффект в меньших дозах. При парентеральном назначении эстрогенов используются различные пути введения. Системный эффект достигается при внутримышечном, вагинальном, чрескожном (в виде пластырей) и накожном (в виде мазей) введении. Гипергликемизирующий эффект эстрогенов является временным, зависит от дозы и длительности применения и не служит противопоказанием к их назначению при соответствующей коррекции углеводного обмена. Пероральное использование 17-бета-эстрадиола в дозе 2 мг в сутки не ухудшает углеводный обмен и не влияет на инсулинорезистентность даже при длительном применении (более 6 лет).

Гестагены, используемые в заместительной гормональной терапии, слабо влияют на положительные изменения в уровнях ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, снижают повышенное под влиянием эстрогенов содержание ХС ЛПВП, за исключением микронизированного прогестерона. Метаболические эффекты зависят от типа прогестерона. В результате анализа влияния на метаболизм глюкозы и инсулина дидрогестерон и норэтистерона ацетат признаны практически нейтральными средствами; в то же время левоноргестрел и медроксипрогестерона ацетат способствуют развитию инсулинорезистентности.

Антиагрегантная терапия. У пациентов с метаболическим синдромом снижается активность фибринолитической системы, что связано с повышением концентрации и активности ингибитора тканевого активатора плазминогена 1 (ИАП-1). Как показали результаты ряда исследований, к повышению продукции ИАП-1 приводят инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, ожирение, гипертриглицеридемия, ФНО-альфа и трансформирующий фактор роста-бета, вырабатываемые адипоцитами висцеральной жировой ткани. Эти изменения определяют необходимость назначения антиагрегантной терапии больным с метаболическим синдромом. Согласно рекомендациям ВНОК по диагностике и лечению метаболического синдрома, пациентам необходимо назначать аспирин в низких дозах 75–100 мг [11].

Таким образом, своевременная диагностика метаболического синдрома у женщин с менопаузой позволяет идентифицировать категорию лиц с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний для последующего активного наблюдения и эффективного лечения. Сочетание компонентов метаболического синдрома даже при неполной манифестации проявлений означает высокий риск развития заболеваний, обусловленных атеросклеротическим процессом. В настоящее время женщинам на фоне дефицита эстрогенов рекомендуется использовать многокомпонентный подход к выявлению и лечению метаболического синдрома, позволяющий уменьшить ряд метаболических нарушений и снизить суммарный риск ишемической болезни сердца.

Литература

1. Аккер Л. В., Павлова А. П., Гальченко А. И. Клинические и метаболические последствия хирургической и естественной менопаузы и их гормональная коррекция // Росс. вестник акушера-гинеколога. 2007, т. 7, № 1, с. 46–51.
2. Александрова Н. В., Марченко Л. А., Гус А. И. и соавт. Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний. М., 2006. С. 45–46.
3. Беляков Н. А., Сеидова Г. Б., Чубриева С. Ю. и др. Метаболический синдром у женщин. Спб.: Издательский дом СпбМАПО, 2005. 440 с.
4. Ващук А. В. Хирургическое выключение функции яичников и риск развития ишемической болезни сердца: Автореф. дисс. … канд. мед. наук. М., 2000. 30 с.
5. Геворкян М. А., Фаталиева К. З. Роль гормонотерапии в профилактике постменопаузального метаболического синдрома // Гинекология. 2009, № 4, с. 7–10.
6. Денисов А. Г., Новочадов В. В., Щеголев А. И., Калашникова С. А. Профиль половых гормонов и морфологические изменения яичников при хроническом эндотоксикозе // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2010, № 1, с. 104–108.
7. Евтушенко И. Д., Коломиец Л. А. Метаболические нарушения у женщин в состоянии постовариэктомии /М ат-лы III рег. науч. форума «Мать и дитя» (Саратов). М., 2009. С. 214.
8. Овсянникова Т. В. Инновационная терапия климактерических расстройств в постменопаузе // Журнал Российского общества акушеров-гинекологов. 2009, № 2, с. 3–5.
9. Подзолков В. И., Никитина Т. И., Подзолкова Н. М., Брагина А. Е. Гистерэктомия как звено сердечно-сосудистого континуума // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2010, № 3, с. 73–79.
10. Радзинский В. Е., Хамошина М. Б., Мельникова Г. Г. Современный подход к терапии и профилактике метаболических нарушений, связанных с хирургической менопаузой // Гинекология. 2009, № 6 (50), с. 21–27.
11. Рекомендации экспертов всероссийского научного общества кардиологов по диагностики и лечению метаболического синдрома (второй пересмотр) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2009. № 8 (6). Приложение 6.
12. Сеидова Г. Б. Менопаузальный метаболический синдром как основа ИБС у женщин // Эфферентная терапия. 2007, № 1, с. 49–53.
13. Сметник В. П., Кулаков В. И. Руководство по климактерию // МИА. 2001. С. 345–346, 368.
14. Харчилава О. М., Валеева Л. А. Влияние хирургической овариэктомии на дофаминовые рецепторы сердца и мозга // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2008, № 4, с. 21–23.
15. Crosignani P., Alagna F. et al. Familian form of idiathic premature and early menopause. Presented at the International Symposium of Ovarian Ageing, Brussels, Belgium // Abstract in International journal of Fertility and Womens’s Medicine. 1998, vol. 43 (4), p. 200.
16. Rebecca C. Thurston, MaryFran R. Sowers, Kim Sutton-Tyrrell. Abdominal adiposity and hot flashes among midlife women // Menopause. 2009, v. 15, № 3, p. 429–434.
17. Ross R., Freeman J., Hudson R., Janssen I. Abdominal obesity, muscle composition, and insulin resistance in premenopausal women // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002, v. 87, № 11, p. 5044–5051.

Л. В. Коваленко, доктор медицинских наук, профессор
Л. Д. Белоцерковцева, доктор медицинских наук, профессор
Е. В. Корнеева, кандидат медицинских наук, доцент

Сургутский государственный университет ХМАО-Югры, Сургут

Контактная информация об авторах для переписки: evkorneeva39@rambler.ru