Профилактика гриппа и ОРВИ у детей

Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) остаются одной из самых актуальных проблем здравоохранения во всем мире. Стабильно высокий уровень заболеваемости ОРВИ сохраняется в настоящее время среди всех возрастных групп населения. Среди них особую опасность представляет грипп, который характеризуется тяжелым течением, особенно у детей, высоким риском развития осложнений в любые сроки от начала болезни, что выдвигает его в число наиболее актуальных проблем педиатрии.

Сравнительный анализ эпидситуации по пандемическому гриппу А/California/7/09 (H1N1) и сезонному гриппу в 2009–2010 гг. показал, что наименее вовлеченными в эпидемический процесс по пандемическому гриппу были дети дошкольного и младшего возраста. Однако если в этой возрастной категории при сезонном гриппе причиной тяжелого течения заболевания с одинаковой частотой были пневмония и бронхит, то при пандемическом гриппе тяжесть заболевания в 2/3 случаев была обусловлена пневмонией и, преимущественно, у детей с не осложненным преморбидным фоном [1].

В последнее время появились впервые и возвращаются в циркуляцию новые варианты вирусов, такие как вирус гриппа А H5N1, пандемический А/California/7/09 (H1N1), метапневмовирус, бокавирус, коронавирусы (CoVNL63, CoVHKU1, CoV SARS), энтеровирус (EV 71). Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ) в 2009 году была объявлена VI фаза пандемии гриппа А/California/7/09 (H1N1), причиной которой явился реассортант вирусов гриппа птиц, свиньи и человека. Новая гриппозная инфекция, при которой высокая смертность имеет место, в основном, среди групп риска (детей и пациентов, страдающих хроническими заболеваниями), была зарегистрирована более чем в 140 странах мира.

По данным ВОЗ, в предстоящем эпидсезоне 2011–2012 гг. в северном полушарии Земли вирус пандемического гриппа А/H1N1/09 по-прежнему будет доминировать при одновременной циркуляции вирусов сезонного гриппа А/H1N1, А/H3N2 и вируса гриппа B.

В детском возрасте высокая восприимчивость к гриппу и другим возбудителям острых респираторных заболеваний (ОРЗ) обусловлена отсутствием иммунологической памяти предыдущих контактов с патогенами. Из-за незрелости иммунитета не происходит адекватного восстановления функциональных характеристик иммунной системы при повторяющихся ОРЗ, при этом выраженная недостаточность системы интерферона (ИФН) определяет тяжесть течения заболевания, его продолжительность и способствует развитию бронхолегочных и других осложнений.

В случаях массивного заражения, при сниженной сопротивляемости организма (что имеет место при физиологическом иммунодефиците у детей первых лет жизни или дефектности системы ИФН и клеточного иммунитета), неблагоприятной экологической обстановке, стрессах и др. развитие заболевания сопровождается подавлением системы ИФН, тем самым обеспечивается высокая эффективность трансляции вирусных мРНК. Это можно продемонстрировать на примере гриппозной инфекции.

Неструктурный белок вируса гриппа NS1 блокирует сплайсинг пре-мРНК в инфицированных клетках и подавляет ядерный экспорт клеточных РНК в цитоплазму, что приводит к прекращению синтеза белков, необходимых для жизнедеятельности клеток. Кроме того, вирус гриппа обладает пусковыми механизмами апоптоза, центральным звеном которого являются митохондрии, превращающиеся в мишень другого вирус-специфического геномного белка РВ1-F2 — фактора патогенности вируса гриппа А [2]. При эффективной репродукции вируса, подавлении синтеза белка и системы ИФН, клеточная гибель наступает через 20–40 часов после начала репликации. Особое место среди респираторных вирусов в механизме подавления ранних цитокиновых реакций и ИФН 1-го типа занимает респираторно-синцитиальный вирус. Этот вирус блокирует внутриклеточную передачу сигналов с рецепторов ИФН 1-го и 2-го типов в систему транскрипционных активаторов STAT1, 2, что приводит к полной блокаде сигнала с рецепторов альфа/бета-ИФН и не подавляет трансдукцию сигнала с рецепторов гамма-ИФН [3].

Таким образом, патогенное вирусное воздействие на систему ИФН осуществляется на сами ИФН, их рецепторы, ИФН-продуцирующие клетки (включая дендритные), пути передачи сигналов ИФН внутри клеток, транскрипционные факторы, обеспечивающие активацию генов ИФН и тех генов, которые кодируют белки, индуцируемые ИФН и обеспечивающие конкретные пути защиты клетки от вирусной инфекции.

Эпителиальные клетки легких слабо реагируют на вирусную инфекцию, продуцируя альфа/бета-ИФН, интерлейкин (ИЛ) 1, ИЛ-6 и фактор некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) на низком уровне в ответ на вирусное воздействие. Это может служить объяснением легочного тропизма вируса гриппа и других респираторных вирусов к эпителию респираторного тракта. При защитной слабости легочного эпителия компенсаторным механизмом защиты и продукции цитокинов служат макрофаги-моноциты дыхательных путей с наибольшей их потенцией у альвеолярных макрофагов. За продукцию ИЛ-12 ответственны дендритные клетки, воздействующие через Toll-рецепторы. Дендритные клетки в значительной степени определяют системный ответ организма на вирусную инфекцию и являются основным источником циркулирующего в крови ИНФ 1-го типа.

При ОРВИ или гриппе средней тяжести по мере накопления вируса в тканях в организме нарастает индукция ИФН и врожденный неспецифический иммунный ответ организма на клеточном уровне сдерживает репликацию вируса на ранней стадии, позволяя «выиграть» время и в сжатые сроки активировать адаптивный иммунный ответ, необходимый для элиминации инфекции. В этом процессе имеется критический период. Диапазон между нарастанием титра вируса, цитотоксической активностью NK-клеток, неспеци­фической защитой и синтезом специфических антител и цитотоксических Т-лимфоцитов очень узок. Именно в этот период решается судьба инфекционного процесса: произойдет ли быстрая элиминация вирусного агента или разовьются опасные для жизни осложнения. При бурном развитии инфекционного процесса отмечается эффект «запаздывания» неспецифического и специфического иммунного ответа при выраженном ингибировании ранних цитокиновых реакций высокопатогенными вирусами, это может происходить также на фоне исходного иммунодефицитного состояния [4].

Многочисленные исследования XX столетия были посвящены изучению снижения активности иммунной системы у детей с рецидивирующими респираторными инфекциями. В результате этих исследований было показано, что самыми частыми причинами депрессии иммунитета являются: дефицит IgA; медленное восстановление численности Т-лимфоцитов после перенесенной острой вирусной инфекции; снижение хемотаксиса нейтрофилов и макрофагов; изменения цитокинового статуса, выражающиеся в повышении концентрации ИЛ-4, ИЛ-8, ИЛ-10 и снижении содержания ИФН-гамма, что обуславливает слабый ответ на вторжение в организм вируса [5].

Известно, что резистентность к инфекциям зависит от генетически детерминированной активности иммунокомпетентных клеток (ИКК) человека к выработке ИФН. Развитие инфекционного процесса при острых респираторных инфекциях (ОРИ) реализуется в случае имеющегося дефицита синтеза ИФН и других цитокинов, являющихся гуморальными продуктами ИКК. Иммунная система детей характеризуется высокой пролиферативной активностью лимфоцитов с преобладанием фракции недифференцированных, «наивных» лимфоцитов, сниженной цитотоксической и ИФН-продуцирующей активностью ИКК [3–6].

Показано, что у 76,7–90,0% обследованных пациентов с наличием фоновой патоло��ии, в том числе и у часто болеющих детей, имеющих неблагоприятный аллергоанамнез и/или хронические очаги инфекций, имеет место снижение активности всех показателей ИФН-статуса [6].

Появление новых препаратов, действующих на иммунную систему, обусловлено преимущественно тем, что медицинский мир все больше убеждается в важности фармакологического воздействия на пациентов с подавленным иммунитетом, целью которого является нормализация иммунного ответа.

Одной из главных проблем лечения гриппа и других ОРВИ у детей является поиск оптимально эффективных и безопасных средств этиотропной, иммуномодулирующей терапии, комплаентной для ребенка.

Этиотропные препараты должны сочетать в себе свойства ингибитора вирусной репродукции и эффективного стимулятора иммунной защиты организма, с целью устранения инертности специфического противовирусного иммунного ответа у детей, а также соответствовать высокой степени безопасности.

Согласно разработанным критериям препараты ИФН и его индукторов при гриппе и других ОРИ показаны и назначаются пациентам с умеренным уровнем сывороточного ИФН-альфа и гамма, а также с исходно низкими показателями спонтанной продукции ИФН-альфа и гамма, но с высоким индексом стимуляции ИФН-альфа и гамма ИКК, что имеет место у детей в возрасте от одного до шести лет, а также у лиц с аллергопатологией в анамнезе [6].

Спектр препаратов ИФН и его индукторов, рекомендованных для лечения и профилактики гриппа и других ОРИ у детей, ограничен и требует достаточного обоснования для рациональной тактики их применения.

В арсенал профилактических мер по борьбе с частыми респираторными инфекциями входят два типа профилактики: классическая и прицельная.

Классическая профилактика предусматривает прием иммуномодулирующих и противовирусных препаратов здоровым пациентом в период максимальной эпидемиологической опасности (октябрь-март), с целью снижения возможного риска заболевания ОРВИ.

Прицельная профилактика, наоборот, предусматривает принятие иммуномодуляторов и противовирусных препаратов в острой фазе заболевания ОРВИ, при необходимости вместе с антибиотиками, с целью сокращения количества дней болезни, лечения осложнений и компенсации иммуносупрессии, вызванной инфекцией.

Оба вида профилактики направлены на сокращение числа респираторных инфекций, причем классическая профилактика, предохраняя заранее от появления инфекции, демонстрирует лучший экономический эффект.

В России накоплен определенный опыт иммунопрофилактики, предусматривающий применение различных препаратов с иммунотропной активностью, среди которых индукторы ИФН представляют собой разнородное по составу семейство высоко- и низкомолекулярных синтетических и природных соединений, объединенных способностью вызывать в организме образование собственного (эндогенного) ИФН. Индукторы ИФН обладают антивирусными, иммуномодулирующими и другими характерными для ИФН эффектами. Образование эндогенного ИФН при этом является более физиологичным процессом, чем постоянное введение больших доз ИФН. В отличие от экзогенных препаратов рекомбинантных интерферонов, индукторы ИФН не приводят к образованию в организме пациента антител к ИФН [7].

Отечественный индуктор ИФН препарат Кагоцел^® хорошо зарекомендовал себя в ряде экспериментальных и клинических исследований у взрослых и детей.

В 2006 г. в НИИ вирусологии им. Д. И. Ивановского противовирусная активность препарата Кагоцел^® была изучена в культуре клеток, зараженных высокопатогенным вирусом гриппа А/Н5N1 [8]. В 2007 г. в НИИ вирусологии им. Д. И. Ивановского, в 2008–2009 гг. в ГП ГНЦ «Институт иммунологии ФМБА» и в 2007–2010 гг. в ГОУ ВПО РГМУ Росздрава на кафедре инфекционных болезней у детей были проведены клинические исследования по изучению клинической и профилактической эффективности препарата Кагоцел^® при гриппе и ОРВИ у детей старше шести лет и лечебной эффективности при гриппе и ОРВИ у детей с двух лет. В 2009 г. доказана его высокая профилактическая и лечебная эффективность при пандемическом гриппе А/California/7/09 (H1N1) [9–12].

Кроме того, в ходе указанных исследований было отмечено, что препарат Кагоцел^® не обладает токсичностью даже при применении в культуре клеток человека в очень высоких дозах [13].

Препарат Кагоцел^® (Kagocel^®) представляет собой высокомолекулярное соединение, синтезированное на основе натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы и низкомолекулярного природного полифенола, получаемого из растительного сырья (хлопчатник) путем химического синтеза.

Кагоцел^® — нерастворимый препарат, действующий на уровне тонкого кишечника, безопасен, нетоксичен, не вызывает побочных эффектов [14].

Основным механизмом действия препарата Кагоцел^® является способность индуцировать образование в организме человека альфа- и бета-интерферонов, обладающих высокой противовирусной активностью. Препарат Кагоцел^® вызывает продукцию ИФН практически во всех популяциях клеток, принимающих участие в противовирусном ответе организма: Т- и В-лимфоцитах, макрофагах, гранулоцитах, фибробластах, эндотелиальных клетках. При приеме внутрь одной дозы препарата Кагоцел^® титр ИФН в сыворотке крови достигает максимальных значений через 48 часов. ИФН-ответ организма на введение препарата Кагоцел^® характеризуется продолжительной (до 4–5 суток) циркуляцией ИФН в кровотоке.

На кафедре инфекционных болезней у детей ГОУ ВПО РГМУ им. Н. И. Пирогова Росздрава были проведены слепые, рандомизированные, плацебо-контролируемые клинические исследования по изучению профилактической эффективности и безопасности препарата Кагоцел^® при гриппе и других ОРВИ у 120 детей старше шести лет (сентябрь 2008 — апрель 2009) и у 100 детей в возрасте от трех до шести лет (сентябрь 2010 — апрель 2011). Целью данных исследований являлось изучение в реальной педиатрической практике в период эпидемиологического подъема заболеваемости гриппа и ОРВИ эффективности и безопасности препарата Кагоцел^® для профилактики гриппа и других ОРВИ.

Критериям включения в исследование соответствовали дети с часто рецидивирующими бактериальными и вирусными инфекциями верхних дыхательных путей (не менее 6 раз за предыдущий год), с отсутствием симптомов ОРИ на момент включения в исследование, родители которых подписали информированное согласие на участие их ребенка в исследовании.

Критериями исключения были: больные с повышенной чувствительностью к любому из компонентов препарата Кагоцел®; больные, страдающие хроническими почечными, эндокринными, гематологическими, иммунными, неврологическими, психиатрическими, сердечно-сосудистыми заболеваниями или другими заболеваниями/состояниями, которые, по мнению врача, могли бы повлиять на результаты исследования; дети, получавшие лечение какими-либо иммуномодуляторами в течение 28 дней, предшествующих первому дню исследования.

Пациенты, включенные в исследование, получали Кагоцел^® или плацебо 7-дневными циклами: первые 2 дня по 1 таблетке 1 раз в день, 5 дней перерыв, затем цикл повторяли. Длительность профилактического курса в нашем исследовании составила 4 недели, суммарная доза препарата на одного пациента — 8 таблеток.

На каждого пациента заполнялась карта обследования, в которую вносились данные динамики клинических симптомов заболевания ОРВИ в течение срока наблюдения. В рамках исследования проводилось 4 обязательных визита (до приема препарата, по окончании приема препарата; через 2 и 4 месяца по окончании приема препарата), в процессе которых оценивались общее состояние пациентов, наличие и выраженность симптомов острого респираторного заболевания, фиксировалась сопутствующая терапия за период исследования, а также возможные нежелательные явления.

Профилактическая эффективность препарата оценивалась на основании отсутствия или уменьшения числа и длительности повторных инфекций дыхательных путей, определения индекса I = Р2/Р1 и коэффициента Е = (Р2 — Р1): Р2 профилактической эффективности, где Р1 — частота заболеваемости в группе детей, получавших Кагоцел^®, Р2 — частота заболеваемости в контрольной группе, получающей плацебо (см. табл. 1, 2).

При этом учитывались:

1) частота заболевания гриппом или ОРВИ;
2) степень тяжести ОРВИ (сроки нормализации температуры и исчезновение симптомов токсикоза, сроки обратного развития катаральных симптомов, возникновение осложнений в процессе лечения);

3) частота и длительность использования антибиотиков для лечения осложнений;
4) нежелательные явления.

Пациент считался закончившим исследование, если он завершил период профилактического 4-недельного курса приема препарата и наблюдения в течение четырех последующих месяцев.

Длительность участия пациентов в исследовании составила пять месяцев.

Оценка полученных результатов проводилась на основании статистически обработанных показателей, которые приводятся в таблицах. Полученные результаты статистически обрабатывались с применением пакета программ «Статистика» версия 6.0 с использованием параметрических (коэффициент Стьюдента) и непараметрических (критерий Уилкоксона–Манна) критериев и других методов медицинской статистики.

Результаты исследования и обсуждение результатов

В исследование были включены 220 детей: в возрасте от 3 до 6 лет — 100 детей (50 получали Кагоцел^® и 50 плацебо) и с 6 до 14 лет — 120 детей (60 принимали Кагоцел^® и 60 плацебо). Первую группу составили 110 детей, получавших Кагоцел^®, а вторую группу — 110 детей, которые получали плацебо.

В группе, получавшей Кагоцел^®, было 30 детей в возрасте от 3 до 5 лет, 20 в возрасте 5–6 лет, 43 в возрасте от 6 до 8 лет, от 9 до 11 лет — 15 и от 12 до 14 лет — 2 пациента. В группе получавших плацебо было 33 ребенка в возрасте от 3 до 5 лет, 17 в возрасте 5–6 лет, 32 в возрасте от 6 до 8 лет и 28 детей в возрасте 9–11 лет.

Все дети, включенные в исследование, страдали рецидивирующими бактериальными и вирусными инфекциями верхних дыхательных путей (не менее 6 раз за предыдущий год). Учитывалась сопутствующая патология.

Досрочного выбытия пациентов из исследования в обеих группах не было.

Среди детей из группы, получавшей Кагоцел^®, у 27 сопутствовал хронический тонзиллит, у 14 — атопический дерматит, у 20 — аденоидит, у 9 — инфекция мочевыводящих путей, у 2 — рецидивирующий обструктивный бронхит, у 1 — ангиоматоз гортани, у 2 — Эпштейна–Барр-вирусная инфекция, у 2 — реактивный панкреатит, у 4 — дисбактериоз кишечника, у 1 — гастродуоденит, у 8 — пищевая аллергия, у 3 — дискинезия желчевыводящих путей, у 2 — бронхиальная астма, у 4 — кандидоз слизистых, у 7 — герпетическая инфекция 6-го типа, у 4 — цитомегаловирус, у 1 — простой герпес, у 1 — дерматомикоз.

В группе детей, получавших плацебо, у 21 был хронический тонзиллит, у 12 — атопический дерматит, у 14 — аденоидит, у 6 — инфекция мочевыводящих путей, у 9 — рецидивирующий бронхит, у 13 — рецидивирующий круп, у 3 — дискинезия желчевыводящих путей, у 2 — хронический гастрит, у 2 — реактивный панкреатит, у 3 — гастродуоденит, у 2 — дисбактериоз, у 5 — пищевая аллергия, у 2 — гипертензионно-гидроцефальный синдром, у 1 — аллергический конъюнктивит, у 1 — метаболическая нефропатия.

В группе детей от 3 до 6 лет, получавших Кагоцел

^®, за время наблюдения болели ОРВИ 16 (16%) детей, из них легкая форма была у 4 (4%), среднетяжелая — у 12 (12%) детей, протекавшая с осложнениями: аденоидит — у 3, вирусно-бактериальный конъюнктивит — у 1, бронхит — у 1, острый средний отит — у 3, затяжной ларинготрахеит — у 3, тонзиллофарингит — у 1, по поводу которых больные получали антибактериальную терапию (табл. 1).

Среди детей старше 6 лет, получавших Кагоцел^®, за время наблюдения болели ОРВИ 11 (9,2%) детей, из них легкая форма была у 6 (5%), среднетяжелая — у 5 (4,2%) детей, из них у 2 детей возникли осложнения: гайморит и аденоидит, по поводу которых больные получали антибиотики внутрь 5-дневным курсом (табл. 2).

В группе детей от 3 до 6 лет, получавших плацебо, ОРВИ регистрировалась у 49 (49%) детей, из них по одному эпизоду у 42 (42%) детей и у 7 (7%) детей в виде двух и более эпизодов болезни. Всего 66 случаев болезни (из них 22 осложненных бактериальной инфекцией).

Легкая форма была в 44 случаях болезни, а среднетяжелая — в 22. У детей с бактериальными осложнениями ОРВИ (бронхит + аденоидит — у 9, тонзиллофарингит — у 3, отит + аденоидит — у 10) проводилась терапия антибиотиками широкого спектра действия (табл. 1).

В группе детей старше 6 лет, получавших плацебо, ОРВИ регистрировалась у 26 (21,6%) детей, из них у 5 (4,1%) детей в виде двух эпизодов болезни (у 3 детей — осложненных бактериальной инфекцией). Всего 31 случай болезни.

Легкая форма была в 7 случаях болезни, а среднетяжелая — в 24. У 19 детей этой группы регистрировались бактериальные осложнения ОРВИ: бронхит — у 6, ангина — у 3, аденоидит — у 2, тонзиллофарингит — у 4, отит — у 2, гайморит — у 1, инфекция мочевыводящих путей — у 1 (табл. 2).

У детей с бактериальными осложнениями проводилась терапия антибиотиками широкого спектра действия. У 2 детей на фоне респираторной инфекции наблюдалось обострение простого герпеса.

Все пациенты, независимо от группы наблюдения, при заболевании ОРВИ получали симптоматическое лечение в полном объеме (микстура от кашля, капли в нос, жаропонижающие и десенсибилизирующие средства, Эреспал и др.), за исключением иммуномодуляторов.

Полученные результаты исследований у детей с 3 лет свидетельствуют о том, что при проведении 4-недельного профилактического курса приема Кагоцела^® количество болеющих ОРВИ регистрировалось в 3,1 раза меньше, а по частоте эпизодов — в 4,1 раза реже, в сравнении с таковыми показателями в группе контроля.

В течение последующих 4 мес наблюдения количество заболевших детей неосложненными ОРВИ основной группы было достоверно меньше (в 11 раз), по сравнению с группой контроля. В группе детей, получавших плацебо, количество среднетяжелых форм болезни было в 1,8 раза больше, в сравнении с получавшими Кагоцел^®.

Индекс эффективности Кагоцела

^® составил 4,13, а коэффициент эффективности этого препарата в этой возрастной группе — 76% [табл. 1].

Среди детей старше 6 лет количество болеющих ОРВИ регистрировалось в 2,4 раза меньше, а по частоте эпизодов — в 2,8 раза реже, в сравнении с таковыми показателями в группе контроля.

В течение последующих 4 мес наблюдения количество заболевших детей неосложненными ОРВИ основной группы, получавших Кагоцел^®, было достоверно меньше, по сравнению с группой контроля. В группе детей, получавших плацебо, количество среднетяжелых форм болезни было в 4,8 раза больше, в сравнении с получавшими Кагоцел^®.

В основной группе не было зафиксировано случаев ангины, острого бронхита, отита, в то же время у получавших плацебо бронхит был у 6, ангина — у 3, тонзиллофарингит — у 4, отит — у 2 детей, гайморит — у 1, инфекция мочевыводящих путей — у 1 ребенка, аденоидит — у 2 детей.

Индекс эффективности Кагоцела^® и его коэффициент эффективности составили соответственно 2,82 и 64,5% (табл. 2).

При применении препарата Кагоцел^® не было зарегистрировано ни одного случая побочных эффектов и нежелательных явлений. Препарат хорошо переносится детьми.

Заключение

Полученные результаты исследований служат доказательством благоприятного профилактического влияния Кагоцела^® на тяжесть и течение ОРВИ, сокращение продолжительности антибиотикотерапии при бактериальных осложнениях ОРВИ у детей, что прогностически важно для сокращения частоты рецидивов основного заболевания и служит обоснованием для применения данного индуктора ИФН с профилактической целью в период, предшествующий росту заболеваемости ОРИ.

Кагоцел^® способствует значительному снижению заболеваемости ОРИ у часто болеющих детей, что позволяет рекомендовать включение данного препарата в программы иммунореабилитации и профилактики ОРВИ у данной категории детей.

При применении препарата Кагоцел^® не было зарегистрировано ни одного случая побочных эффектов и нежелательных явлений. Препарат хорошо переносится детьми.

Литература

1. Дондурей Е. А., Осидак Л. В., Гончар В. В. и др. Пандемический и сезонный грипп А H1N1 у госпитализированных детей // Детские инфекции. 2011, т. 10, № 2, с. 14–21.
2. Garsia-Sastre A., Egorov A., Matassov D. et al. Influenza A virus lacking the NSI gene replicates in interferon-deficient systems // Virology. 1998, Dec. 20, 252 (2), p. 324–330.
3. Ramaswamy M., Shi Lei, Monick M. M., Hanninghake G. W. et al. Specific inhibition of type 1 interferon signal transduction by respiratory syncytial virus // Am. J. of Resp. Cell and Mol. Biol. 2004, vol. 30, p. 893–900.
4. Ершов Ф. И., Киселев О. И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. 368 с.
5. Намазова Л. С. с соавт. Часто болеющие дети мегаполисов: лечение и профилактика острых респираторных инфекций // Педиатрическая фармакология. 2006, № 1.
6. Образцова Е. В., Осидак Л. В., Головачева Е. Г. Препараты интерферона и его индукторы при гриппе и ОРИ у детей // Детские инфекции. 2010, т. 9, № 1, с. 35–40.
7. Ершов Ф. И., Тазулахова Э. Б. Индукторы интерферона — новое поколение иммуномодуляторов // Terra Medica. 1998, № 2, с. 2–7.
8. Дерябин П. Г. Инактивирующее действие препарата Кагоцел на инфекционные свойства высокопатогенного штамма вируса гриппа А птиц (Н5N1). ГУ НИИ вирусологии им. Д. И. Ивановского РАМН. М., 2006 г. Отчет.
9. Киселев О. И. Изучение вирус-ингибирующей активности кагоцела в отношении вируса гриппа А (H1N1)sw. Отчет НИР НИИ гриппа СЗО РАМНСПб. 2009.
10. Харламова Ф. С., Учайкин В. Ф., Бевза С. Л. и др. Клиническая эффективность кагоцела при ОРВИ со стенозирующим ларинготрахеитом у детей // Детские инфекции. 2008, № 4, с. 28–35.
11. Харламова Ф. С., Кладова О. В., Сергеева Э. М. и др. Клиническая эффективность препарата Кагоцел при гриппе и ОРВИ у детей от 2 до 6 лет // Детские инфекции. 2010, т. 9, № 4, с. 34–41.
12. Временные методические рекомендации Минздравсоцразвития РФ «Схемы лечения и профилактики гриппа, вызванного высокопатогенным вирусом типа A/H1N1 для взрослых» № 24–0/10/1–4053 от. 30.06.2009 г.
13. Ершов Ф. И., Сайткулов А. М., Тазулахова Э. Б., Асламов Х. А. Растительные вещества — активные индукторы интерферона в культуре клеток. Сб.: Интерферон-89. М., 1989. С. 37–42.
14. Сазонов Н. В. Отчет об изучении общетоксического действия кагоцела на неполовозрелых крыс. ЦХЛС-ВНИХФИ. М., 2002.