Метформин в терапии сахарного диабета второго типа: бестселлер, не прочитанный до конца

Метформин — один из «старейших» препара­тов в терапии сахарного диабета 2-го типа (СД 2-го типа), впервые синтезированный в 1922 г. и начавший применяться в клинической прак­тике с конца 50-х гг. прошлого века. Метформин на сегод­няшний день — единственный представитель группы бигу-анидов, используемый для терапии СД 2-го типа.

Механизм действия

В 2001 г. был установлен основной механизм действия препарата — активация 5'АМФ-активируемой протеинки-назы (АМФК, AMP activated protein kinase) — клеточной киназы, контролирующей энергетический баланс клетки через прямое влияние на транскрипцию генов и ключевые метаболические энзимы. АМФК обнаружена в клеточном ядре и цитоплазме: ядерная АМФК напрямую способ­на регулировать экспрессию генов; цитозольная АМФК регулирует функции цитозольных и мембранных белков. Своеобразным сенсорным сигналом для изменения актив­ности АМФК могут выступать колебания уровня АМФ:АТФ в клетке. Изучение интегративной роли АМФК как регу­лятора энергетического метаболизма еще продолжает­ся. В настоящее время установлено, что АМФК участвует во многих физиологических процессах. Активацией АМФК при сокращении мышечных волокон (активность АМФК миоцитов регулируется также резистином, ФНО-альфа, леп-тином, адипонектином) опосредованы позитивные метабо­лические и сердечно-сосудистые эффекты физических тре­нировок. Гипоталамическая АМФК участвует в регуляции аппетита (активность АМФК в свою очередь регулируется лептином, грелином, инсулином, адипонектином) и, воз­можно, циркадных ритмов. АМФК является регулятором обмена жирных кислот и глюкозы: активация АМФК сти­мулирует окисление жирных кислот в печени и кетогенез, подавляет липогенез, синтез холестерина и триглицеридов, подавляет липолиз и липогенез в адипоцитах, стимулирует окисление жирных кислот и захват глюкозы в скелетных мышцах через повышение биосинтеза белков-переносчиков глюкозы, модулирует секрецию инсулина бета-клетками. Предполагается, что дисрегуляция АМФК (снижение экспрессии и активности) ассоциирована с развитием ожи­рения, предиабета/СД, метаболического синдрома, рака, ишемии миокарда, повреждения миокарда при ишемии-реперфузии и, возможно, гипертрофии миокарда [1].

Каким образом метформин активирует АМФК, до конца не ясно. Одним из возможных механизмом может быть повреждающее действие метформина на I-комплекс мито­хондрий (НАДН-убихинон-оксидоредуктаза — начальный компонент дыхательной цепи), что ведет к повышению уровня АМФ в цитозоле и тем самым запускает естествен­ный путь активации АМФК. АМФК-зависимый механизм действия метформина как антидиабетического препарата реализуется в подавлении экспрессии генов, отвечающих за глюконеогенез и липогенез, соответственно, снижает­ся продукция глюкозы в печени, повышается окисление жирных кислот, возрастает чувствительность к инсулину и периферический захват глюкозы, снижается абсорбция глюкозы в кишечнике [1]. С активацией АМФК связаны и плейотропные эффекты препарата, определяющие его преимущества среди антидиабетических препаратов.

Плейотропные эффекты

Метформин — инсулиновый сенситайзер, имеет выра­женное антидиабетическое действие (снижение НЪА_1с на 1,0—2,0%), не сопровождающееся значимым повышением риска гипогликемий (гипогликемии возможны при интен­сивной физической нагрузке, низкокалорийной диете, ком­бинации с другими противодиабетическими средствами); по крайней мере, не способствует прибавке массы тела или умеренно ее снижает; умеренно снижает уровень триглице-ридов и липопротеидов низкой плотности, экономичен [2, 3] и, кроме того, имеет дополнительные преимущества, неко­торые из которых широко обсуждаются в последнее время.

• По данным одного из самых цитируемых исследований прошлого века UKPDS, метформин, продемонстрировав сходную с препаратами сульфонилмочевины эффектив­ность в отношении контроля уровня глюкозы крови, показал способность к сердечно-сосудистой протек­ции (снижение риска инфаркта миокарда на 39%) и повы­шению уровня выживаемости пациентов в сравнении с препаратами сульфонилмочевины или инсулином [4]. UKPDS было первым исследованием, показавшим улуч­шение клинических исходов при терапии метформи-ном и послужившим толчком к более углубленному изучению эффектов препарата, подтвердившим первые оптимистические результаты. Отчасти метаболическое и протективное действие препарата в миокарде является АМФК-независимым и реализуется с участием семейства протеинкиназы С и семейства р38 митоген-активируемых протеинкиназ: р38 МАРК (р38 mitogen-activated protein kinases)-зависимый и РКС protein kinase С)-зависимый механизм [5].
• Метформин снижает повышенный при СД 2-го типа риск развития некоторых форм рака (поджелудочной железы, яичников, молочных желез, кишечника, легких) [6—9]. Предположительно антипролиферативное и антиангио-генетическое действие препарата связано с активацией АМФК, эффектом на G₀—G₁ фазу клеточного цикла, вза­имодействием с трансмембранными рецепторами семей­ства рецепторов, сопряженных с G-белком (G protein-coupled receptors) [7].
• Метформин показал остеогенное действие in vitro и in vivo, защитный эффект в отношении костных остеопоретиче-ских переломов, теоретически перспективный профилак­тический потенциал в отношении повышенного при СД риска остеопороза [10—12]. Предположительно остеоген-ный эффект метформина реализуется влиянием на актив­ность АМФК и остеобластспецифического транскрип­ционного фактора (osteoblast-specific transcription factor Runx2/Cbfa1) [11].

На основании результатов многочисленных исследований и многолетнего всемирного клинического опыта приме­нения метформин стал очевидной доминантой в терапии СД 2-го типа. Недавно опубликованное исследование впер­вые доказало целесообразность как можно более раннего старта терапии метформином при СД 2-го типа [13]. В груп­пе 1799 пациентов с СД 2-го типа были проанализированы клинические успехи при различном сроке старта терапии от момента установления диагноза заболевания: 40% паци­ентов, у которых препаратом первой линии был метформин, начали его принимать в ближайшие 3 месяца; 25% — через 3 месяца и более; 27% начали принимать метформин при HbA_1c < 7%; 23% — только после того, как HbA_1c стал выше 9%. Исследователи расценивали как вторичную неудачу терапии повышение HbA_1c > 7,5% или необходимость назна­чения других антидиабетических средств в виде добавления к метформину или его замены. В целом за время наблю­дения зарегистрировано 42% вторичных неудач (17%/год). При этом наиболее низкий уровень неудач терапии был отмечен среди пациентов, начавших лечение метформи­ном в срок до 3 месяцев после диагностики СД (12,2%/год), и пациентов, начавших медикаментозную терапию при уровне HbA_1c < 7% (12,3%/год). В случаях, когда старт тера­пии откладывался на 4—11 месяцев, наступление неудачи терапии было на 56% более вероятно (OR 1,56; 95% ДИ 1,12—2,18), а в случаях отказа от терапии на три и более лет вероятность неудачи была наиболее высокой (OR 2,20; 95% ДИ 1,68—2,87).

На сегодняшний день, согласно рекомендациям Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению диабета (ADA/EASD), метформин позиционируется как средство первого выбора для терапии СД 2-го типа [2], средство патогенетического действия, безо­пасно и эффективно сочетающееся с большинством приме­няемых в настоящее время противодиабетических лекарств, препарат, который должен появиться в жизни пациента с СД 2-го типа как можно раньше и может сопровождать его так долго, как это возможно.

Накопленные данные о профиле безопасности позволили к настоящему времени достаточно четко определить грани­цы возможного применения препарата при патологии почек и печени, поднять возрастной порог применения до воз­раста 80 лет (и старше при соблюдении приведенных ниже условий) (табл. 1).

В настоящее время метформин один из самых эффек­тивных и безопасных препаратов. Однако в повседневной клинической практике могут возникнуть проблемы, свя­занные с выбором противодиабетической терапии, и прио­ритет метформина может показаться не таким очевидным. При обсуждении применения метформина среди пациентов с СД 2-го типа можно выделить, по крайней мере, три «осо­бые группы», с которыми практикующий врач сталкивается чаще всего.

Пациенты с СД 2-го типа без избыточной массы тела и ожирения

Метформин — средство первого выбора в терапии СД 2-го типа без уточнения такой исходной характеристики паци­ента, как масса тела. Вместе с тем абсолютное большинство исследований когорт больных с СД 2-го типа, создавших метформину репутацию «бестселлера», включало пациентов с избыточной массой тела и/или ожирением. Безусловно, следует помнить, что в группе пациентов с гипергликемией и отсутствием избыточной массы тела, прежде всего, следует исключить СД 1-го типа (LADA), хронический панкреатит, рак поджелудочной железы и другие причины диабета. Т. е. в этой группе пациентов СД 2-го типа, в определенном смысле, — диагноз исключения. В контексте известного воз­можного снижения массы тела на фоне метформина, а также сути его антидиабетического действия (снижение инсу-линорезистентности, характерной для избыточной массы тела/ожирения) закономерно возникает вопрос о целесо­образности применения препарата в небольшой группе пациентов с СД 2-го типа без повышения массы тела.

В краткосрочных (3—12 мес) исследованиях ранее была показана эффективность препарата в группе больных без ожирения: отсутствие различий в снижении HbA_1с между пациентами с избыточной массой тела (> 25 кг/м²) и паци­ентами с индексом массы тела (ИМТ) < 25 кг/м² (в том числе с ИМТ < 22 кг/м²); большая эффективность в срав­нении с акарбозой (метформин 500—750 мг/сут vs акарбоза 150—300 мг/сут); эквивалентная эффективность при сравне­нии с репаглинидом [16—22].

Особого внимания заслуживает недавнее ретроспек­тивное исследование длительных (3-летнее наблюдение) эффектов метформина в группе пациентов с ИМТ < 25 кг/м² (n = 108) и ИМТ > 25 кг/м² (n = 105) [23]. В течение исследо­вания темпы снижения HbA_1c замедлялись в обеих группах, отражая закономерное снижение функции бета-клеток, повышалась суточная доза метформина, необходимая для эффективного контроля уровня глюкозы крови, однако в группе пациентов без избыточной массы тела потребность в метформине к концу периода наблюдения была достоверно меньше (дозы метформина 677 ± 184 мг/сут и 724 ± 117 мг/сут соответственно), но оказалась выше при пересчете на массу тела пациентов. Объяснение этому факту дают сами иссле­дователи: группа пациентов без избыточной массы тела имела большую длительность диабета, большую часто­ту использования других антидиабетических препаратов, меньший процент висцерального жира, что косвенно ука­зывает на более выраженный дефект секреции инсулина и, соответственно, меньший вклад резистентности к инсулину в развитии СД 2-го типа. Следует обратить внимание, что значение ИМТ значимо не менялось в течение наблюдения в обеих группах. Таким образом, в группе с ИМТ < 25 кг/м

Данное наблюдение, безусловно, не лишено недостат­ков всех ретроспективных наблюдений, тем не менее, оно еще раз продемонстрировало, что применение метфор-мина у пациентов без избыточной массы тела оправдано своей эффективностью и хорошей переносимостью при долгосрочном наблюдении [24]. Теоретически в группе пациентов без избыточной массы тела/ожирения мет-формин должен также сохранять и свои плейотропные, не связанные с антидиабетическим действием эффекты. Имеющиеся на сегодня исследования не могут ответить на этот вопрос, необходимо дальнейшее изучение данного аспекта действия препарата.

Пациенты с СД 2-го типа и неалкогольной жировой болезнью печени

Неалкогольная жировая болезнь (НАЖБП) печени вклю­чает неалкогольный стеатоз и неалкогольный стеатогепа-тит с фиброзом или без него, цирроз печени [24]. НАЖБП поражает 10—39% общей популяции, 50% пациентов с СД, 57—74% пациентов с ожирением, до 90% пациентов с мор-бидным ожирением [25].

Выраженная инсулинорезистентность, сопровождающая абсолютное большинство пациентов с СД 2-го типа, — устра­нимый фактор, предрасполагающий к развитию поражения печени [26—28]. В связи с этим применение метформина как препарата, повышающего чувствительность к инсу­лину, вполне оправдано патогенетически. Более того, печень — первейший орган-мишень для действия метфор-мина, АМФК — ключевой медиатор влияния метформина на глюконеогенез и липогенез в печени. АМФК-зависимая супрессия липогенных энзимов (прежде всего, ацетил-КоА карбоксилазы), снижение плазменного уровня триглицери-дов и уменьшение внутриклеточного содержания липидов в гепатоцитах способно предотвращать статогепатоз, что продемонстрировано в экспериментальных работах [29, 30].

Отдельные, как правило, немногочисленные клиниче­ские исследования демонстрируют положительные эффек­ты метформина в группах пациентов с НАЖБП [31—35]. Вместе с тем, по данным метаанализа Rakoski M. O. et al. (2010), метформин не показал достоверного гистоло­гического и биохимического успеха в группе пациентов с неалкогольным стеатогепатитом при СД 2-го типа и без СД 2-го типа, в отличие от глитазонов [36]. Тем не менее, на сегодняшний день окончательная точка в противостоя­нии этих двух классов препаратов, влияющих на инсули-норезистентность и имеющих потенциальные точки при­ложения при НАЖБП, не поставлена, во многом в связи с недостатком правильно спланированных рандомизиро­ванных исследований достаточного объема и длительно­сти с адекватно выбранными конечными точками (прежде всего, гистологическими) [37].

Следует помнить, что при признаках активности заболе­вания печени любой этиологии (АЛТ превышает верхнюю границу нормы в > 2,5 раза, > 7 баллов по шкале Чайлда-Пью) препарат не должен применяться [14].

Пациенты с СД 2-го типа и сердечной недостаточностью

Сахарный диабет — независимый фактор риска развития сердечной недостаточности (СН): риск в 2 раза выше у муж­чин и в 5 раз выше у женщин с СД в сравнении с общей популяцией [38, 39]. Риск развития СН возрастает на 8—12% при повышении HbA1c на каждый 1% [40, 41]. С другой сто­роны, пациенты с хронической СН имеют повышенный риск развития СД [42]. В итоге СН присутствует у 20—25% взрослых пациентов с СД, при этом пациенты с СД имеют в 2 раза более высокий риск госпитализации и смерти в связи с СН [40]. Настоящая клиническая практика такова, что по некоторым данным до 24,5% пациентов с СД 2-го типа получают метформин, имея те или иные противопоказания к нему [43]. Частота реального применения метформина при СН неизвестна, по данным анализа опубликованных иссле­дований (Eurich D. T. et al., 2007) от 10% до 25% пациентов, получающих метформин для терапии СД 2-го типа, имеют СН [44].

Обращаясь к существующим сегодня противопоказа­ниям к применению метформина, следует обратить вни­мание, что СН, требующая фармакологической терапии в числе других причин гипоксии, определена как фактор риска развития лактат-ацидоза на фоне приема препарата. Лактат-ацидоз регистрируется на фоне терапии метформи-ном в 6,3 случаях на 100 000 пациентов/год [45]. По резуль­татам анализа, проведенного представителем Food and Drug Administration (США) Misbin R. I. и опубликованного в 2004 г., можно выделить следующее: повышение риска лактат-ацидоза при применении метформина в отсутствие противопоказания приближается к нулю; метформин свя­зан с лактат-ацидозом у пациентов, имеющих причины для его развития (СН, гипоксия, сепсис и др.); метформин может быть самостоятельной причиной лактат-ацидоза в случае передозировки; можно опасаться развития лактат-ацидоза при накоплении препарата в случае почечной недостаточ­ности [46]. Именно «призрак» лактат-ацидоза, витающий со времен применения фенформина, и недостаток крупных целенаправленно спланированных исследований до недав­него времени значительно ограничивали перспективы при­менения метформина у пациентов с СН, т. е. у каждого четвертого пациента с СД.

В рассматриваемой группе пациентов интуитивно понят­на разница между гипоксией на фоне СН II и IV классов, как и различие в функциональном состоянии почек в этих случаях, что подразумевает и различные степени риска лактат-ацидоза, ассоциированного с гипоксией. Однако пока ни одно проспективное исследование не позволило стратифицировать СН у пациентов с СД 2-го типа по сте­пени риска развития лактат-ацидоза на фоне применения метформина. Безусловно, одна из основных причин этого — редкость изучаемого состояния при применении препара­та.

Ретроспективные когортные исследования свидетель­ствуют, что случаи лактат-ацидоза являются редкими событиями даже в подгруппах пациентов, имеющих противопоказания к применению препарата [43, 46]. Тем не менее, возраст, острая почечная недостаточность, острая кардиореспираторная патология, сепсис на фоне СД, пере­дозировка препарата сохраняют свою значимость как фак­торы риска лактат-ацидоза [47—50]. Вместе с тем метфор-мин даже может играть протективную роль в случаях раз­вития тяжелого лактат-ацидоза, не связанного с приемом лекарств [51].

Накапливаются данные о безопасности и, возможно, дополнительной пользе применения метформина у паци­ентов со стабильной хронической СН, исходя из теории взаимосвязи «СН ⇔ инсулинорезистентность сердца» [52, 53]. Так, по данным систематического обзора и метаанали-за Eurich D. T. et al. (2007) терапия метформином пациен­тов с СД и СН ассоциирована со снижением всех случаев госпитализации в сравнении с другими антидиабетиче­скими препаратами (OR 0,85, 0,76—0,95; I² = 21%; p = 0,004), с достоверным снижением смертности от всех причин [44]. В проспективном исследовании случай-контроль (когорта U. K. General Practice Research Database, пациенты с СД и СН, n = 8 404), результаты которого были опубликованы в 2010 г., применение метформина в виде монотерапии в отличие от других антидиабетических препаратов при сравнении с отсутствием любой антидиабетической тера­пии было ассоциировано с более низким уровнем смерт­ности (OR 0,65, 0,48—0,87 в группе метформина и OR 0,72, 0,59—0,90 в группе без антидиабетической терапии) [53]. В когортном проспективном 2-летнем исследовании более 6 тысяч пациентов с СД и CH Aguilar D. et al. (2011) также было показано, что метформин ассоциирован с более низ­ким уровнем смертности у пациентов с СД и СН (15,8% vs 25,5%, р < 0,001) [54].

Кардиопротективный эффект метформина при СН не может быть объяснен только его антидиабетическим действием, возможна связь с описанными эффектами препарата в отношении метаболизма липидов, функ­ции эндотелия, кардиомиоцитов и гладкомышечных кле­ток сосудов, активности тромбоцитов и свертывающей системы крови [55]. Плейотропные эффекты метформина частично опосредуются его основной ролью активато­ра АМФК. Экспериментальные работы демонстрируют, что предотвращение прогрессирования СН, повышение выживаемости при СН, в том числе индуцированной ишемией, может быть связано с действием препарата как активатора АМФК, что ведет к повышению активности синтетазы оксида азота (eNOS) и экспрессии транскрип­ционного коактиватора и метаболического регулятора — коактиватора 1альфа гамма-рецепторов, активирую­щих пролиферацию пероксисом (PGC-^льфа), которые играют важную роль в регуляции биогенеза и функций митохондрий. Это приводит к повышению плазменного уровня NO, повышению чувствительности к инсулину и, как следствие, к подавлению апоптоза кардиомиоцитов и улучшению функции миокарда [55, 56]. Кроме того, мет­формин ингибирует синтез коллагена in vitro (в культуре кардиальных фибробластов), подавляет развитие карди-ального фиброза, индуцированного перегрузкой давлени­ем in vivo через ингибицию TGF-бета_l-Smad3-сигнального пути [57].

В 2006 г. FDA одобрило изменение аннотации к препара­ту, указав СН скорее как состояние, в отношении которо­го необходимо соблюдать предосторожность, чем прямое противопоказание к применению метформина [50]. Таким образом, на сегодняшний день метформин противопо­казан:

1) при заболеваниях почек или нарушении функции почек (уровень креатинина > 1,4 мг/дл для женщин и > 1,5 мг/дл для мужчин), которые могут быть результатом таких состо­яний, как сердечно-соcудистый коллапс (шок), острый инфаркт миокарда, сепсис;
2) при известной гиперчувствительности к препарату;
3) при остром или хроническом метаболическом ацидозе, включая диабетический кетоацидоз (с комой или без комы) [50].

Кроме того, следует помнить о ситуациях, требующих временного прекращения приема препарата как у пациен­тов с СН, так и без нее:

1. При планировании радиологического исследования с применением внутривенных йодсодержащих контраст­ных средств (в/в урография, холангиография, ангиогра­фия, КТ с внутривенным контрастированием) из-за воз­можного острого нарушения функции почек и, соответ­ственно, повышения риска лактат-ацидоза, метформин должен быть временно отменен за 48 ч до процедуры и в течение последующих 48 ч после нее с возобновлением приема после подтверждения сохранения нормальной функции почек.
2. При планировании любых хирургических вмешательств метформин должен быть временно отменен (за исключе­нием малых вмешательств без прекращения приема пищи и воды), прием препарата возобновляется с возобновле­нием приема пищи при условии сохранения нормальной функции почек [50].

Экспериментальные и клинические работы последних лет демонстрируют, что протективные плейотропные эффек­ты метформина обнаруживаются не только при СН [58, 59]. Предположительно, в основе протективной активности препарата может лежать широкий спектр эффектов, откры­вающий заманчивые клинические перспективы (табл. 2).

В отношении кардиопротективного эффекта метформи-на при острой ишемии миокарда шаг от эксперименталь­ных работ с позитивными результатами [60] до клини­ческой практики огромен. В ситуации развития острого коронарного синдрома (ОКС) у реального пациента с СД 2-го типа польза применения метформина в предполо­жительном уменьшении зоны ишемического поврежде­ния и ограничении размеров некроза миокарда долж­на перевесить известный сопутствующий риск развития лактат-ацидоза на фоне гипоксии и почечной дисфунк­ции. Безусловно, учитывая, каким образом развивается клиническая «судьба» метформина, возможно, чаша весов «польза/вред» применения препарата в данной клиниче­ской ситуации и перевесит в сторону пользы, но однознач­но одно — только крупные рандомизированные клиниче­ские исследования смогут ответить на этот вопрос. При отсутствии должной доказательной базы безопасности в ситуации развития ОКС, как и острой СН, метфор-мин применяться не должен: «виновен, пока не доказано обратное».

В противоположность ишемии миокарда появилась воз­можность обсуждать недавно опубликованные результа­ты крупного клинического исследования безопасности и эффективности применения метформина у пациентов с ишемическим поражением нижних конечностей и СД 2-го типа [61]. В когорте пациентов с атеротромбозом (группа пациентов, получавших метформин, n = 7 457 vs группа пациентов, не получавших метформин, n = 12 234) проде­монстрировано, что в течение 2-летнего наблюдения мет-формин достоверно снижает риск смертности от всех при­чин на 24% (p < 0,001). Таким образом, появился еще один довод в пользу применения препарата у пациентов высокого риска с СД 2-го типа и сопутствующей сердечно-сосудистой патологией, основанный не только на свидетельствах без­опасности, но и признаках дополнительных преимуществ применения.

Таким образом, на сегодняшний день метформин дей­ствительный бестселлер клинической практики лечения СД 2-го типа, редкий случай, когда с увеличением опыта применения открываются новые плюсы, а не минусы лекар­ственного средства. Исследования последнего десятилетия, посвященные различным аспектам применения метфор-мина, демонстрируют своеобразную уникальность пре­парата — еще до конца неисчерпанный терапевтический потенциал, границы которого имеют тенденцию к расши­рению.

Литература

1. Steinberg G. R., Kemp B. E. AMPK in Health and Disease // Physiol Rev. 2009. 89: 1025—1078.
2. Nathan D. M., Buse J. B., Davidson M. B. et al. Medical management of hyperglycaemia in type 2 diabetes mellitus: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes // Diabetologia. 2009, 52: 17—30.
3. Bolen S., Feldman L., Vassy J. et al. Systematic review: comparative effectiveness and safety of oral medication for type 2 diabetes mellitus Ann Intern Med. 2007; 147 (6): 386—399.
4. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34) // Lancet. 1998, 352: 854—865.
5. Saeedi R., Parsons H. L., Wambolt R. B. et al. Metabolic actions of metformin in the heart can occur by AMPK-independent mechanisms // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2008; 294 (6): H2497—506.
6. Bowker S. L., Majumdar S. R., Veugelers P. et al. Increased cancer-related mortality for patients with type 2 diabetes who use sulfonylureas or insulin // Diabetes Care. 2006; 29: 254—258.
7. Shawn M., Cripps R. Diabetes Mellitus and Increased Risk of Cancer: Focus on Metformin and the Insulin Analogs // Pharmacotherapy. 2010; 30 (11): 1159—1178.
8. Evans J. M., Donnelly L.A., Emslie-Smith A. M., Alessi D. R., Morris A. D. Metformin and reduced risk of cancer of 25—37% in diabetic patients // BMJ. 2005; 330: 1304—1305.
9. Monami M., Colombi C., Balzi D. et al. Metformin and Cancer Occurrence in Insulin-Treated Type 2 Diabetic Patients // Diabetes Care January. 2011. 34: 129—131.
10. Vestergaard P., Rejnmark L., Mosekilde L. Relative fracture risk in patients with diabetes mellitus, and the impact of insulin and oral antidiabetic medication on relative fracture risk // Diabetologia. 2005. 48: 1292—1299.
11. Molinuevo S. Schurman L., McCarthy A. D. et al. Effect of metformin on bone marrow progenitor cell differentiation: In vivo and in vitro studies // Journal of Bone and Mineral Research. 2010; V.25: 211—221.
12. Khazai N. B., Beck G. R Jr., Umpierrez G. E. Diabetes and fractures: an overshadowed association // Endocrinology, Diabetes & Obesity: 2009; V. 16. Iss 6: 435—445.
13. Larson N. F. Metformin More Effective if Initiated Soon After Diabetes Diagnosis // Diabetes Care. 2010; 33: 501—506.
14. Mazze R. S., Strock E., Simonson G. D., Bergenstal R. M. Профилактика, диа­гностика и лечение сахарного диабета у взрослых. 4-е изд., пересмотр. Park Nicollet, 2007.
15. Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ: Рук. для практикующих врачей/Под общ. ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. М.: Литтерра, 2006. 1080 с.
16. Kaku K., Tajima N., Kawamori K. Melbin Observation Research (MORE) study of metformin therapy in patients with type 2 diabetes mellitus // J Japan Diab Soc. 2006, 49: 325—331.
17. Hosokawa K., Meguro S., Funae O. et al. Clinical effects of metformin with nonobese type 2 diabetes // J Japan Diab Soc. 2009, 52: 1—6.
18. Clarke B. F., Campbell I. W. Comparison of metformin and chlorpropamide in non-obese, maturity-onset diabetics uncontrolled by diet // Br Med J. 1977, 2 (6102): 1576—1578.
19. Yajima K., Shimada A., Hirose H., Kasuga A., Saruta T. «Low dose» metformin improves hyperglycemia better than acarbose in type 2 diabetics // Rev Diabet Stud. 2004, 1: 89—94.
20. Lund S. S., Tarnow L., Stehouwer C. D. et al. Targeting hyperglycaemia with either metformin or repaglinide in non-obese patients with type 2 diabetes: results from a randomized crossover trial // Diabetes Obes Metab. 2007, 9: 394—407.

За остальным списком литературы обращайтесь в редакцию.