Терапевтические возможности 1% крема пенцикловира при купировании обострений простого герпеса различных локализаций

Проблема целесообразности применения препаратов местного действия при лечении простого герпеса до сих пор дискутируется. Однако все же не вызывает сомнения тот факт, что симптоматическое лечение герпеса имеет свою терапевтическую нишу, несмотря на появление современных системных противовирусных средств (ацикловир, валцикловир, пенцикловир) и иммунных препаратов профилактического действия (интерфероногены, герпетическая вакцина). Использование топических средств при купировании обострений простого герпеса патогенетически обосновано.

Доказательством этому служат проведенные исследования по состоянию местного иммунитета в местах традиционных высыпаний, а также изучение биологии вируса при формировании везикул. Так, в ряде работ было показано, что наряду с системным иммунодефицитом, лежащим в основе реактивации вируса простого герпеса (ВПГ), наблюдается снижение местной резистентности кожи и слизистых, материальным субстратом которого, главным образом, являются В и Т-лимфоциты: макрофаги, нейтрофильные лейкоциты и кератиноциты. Результатом же депрессии локального иммунитета является незавершенный фагоцитоз вирусов и уменьшение продукции, в первую очередь, альфа-интерферона (ИФ) — естественного «противовирусного антибиотика», активно участвующего в цитолизе инфекционного начала [1, 2].

Существуют достоверные данные, свидетельствующие, что выраженность нарушений местного иммунитета прямо коррелирует с системным иммунодефицитом и требует соответствующей коррекции [2].

Также в ряде работ при электронной микроскопии гистологических биоптатов кожи были получены данные о наличии возбудителя в виде провируса в местах традиционных клинических проявлений в период ремиссии заболевания. Изучение механизмов персистенции и репликации герпес-вирусной инфекции показало, что, возможно, полный цикл репродукции ВПГ и выход полноценных вирионов происходит именно в эпителиальных клетках, т. е. в процессе формирования везикул, когда возбудитель проявляет свое цитопатическое действие [1].

Все эти факты полностью обосновывают необходимость включения местных противовирусных средств в комплексную терапию обострений герпетического процесса.

По современным представлениям, местное лечение простого герпеса оправдано в том случае, когда период продромы (явлений предвестников рецидива) уже упущен и имеет место пик обострения, т. е. 2–3 день рецидива. Это связано с тем, что к этому моменту репликация ВПГ в паравертебральных ганглиях уже произошла и назначение системных ациклических синтетических нуклеозидов не имеет смысла. Именно в данной ситуации местные противовирусные средства способны произвести эффект, заключающийся в сокращении сроков регресса герпетических высыпаний либо за счет активации местного иммунитета, либо нивелирования цитопатического действия самого вируса на эпителиальные клетки.

Помимо применения в качестве монотерапии в вышеизложенных случаях, препараты для местного лечения простого герпеса можно и нужно использовать как вспомогательные средства в комплексе с системными противовирусными препаратами. Имеются многочисленные работы, свидетельствующие о том, что комбинированная терапия рецидивов ПГ дает более высокие клинические результаты и позволяет полностью купировать клиническую симптоматику обострения на стадии предвестников или эритемы у подавляющего числа пациентов [3, 4].

Настоящим прорывом в области лечения простого герпеса стало создание в 1974 г. в Великобритании ацикловира, первого синтетического ациклического аналога нуклеозида гуанозина.

После многочисленных исследований, подтвердивших высокую клиническую эффективность пероральной формы препарата при купировании рецидивов инфекции, была разработана мазь, а затем крем на основе ацикловира. Первые опыты их применения как у нас в стране, так и за рубежом дали, в целом, неплохие результаты. Вместе с тем со временем стали появляться работы, свидетельствующие о нарастании резистентности к местному лечению ацикловиром, что значительно реже наблюдается при свое­временном назначении таблетированных форм препарата [3].

Не так давно на отечественном рынке наряду с хорошо известной таблетированной формой синтетического ациклического нуклеозида нового поколения, пенцикловира — Фамвиром®, появилось новое местное противогерпетическое средство — 1% крем Фенистил® Пенцивир. В 1 г крема содержится 10 мг активного вещества — пенцикловира.

Проведенные в Великобритании исследования показали, что спектр противовирусного действия местного препарата пенцикловира аналогичен спектру противовирусного действия ацикловира и токсичность для незараженных клеток является такой же низкой. Скорость и степень фосфорилирования, а следовательно, и последующее блокирование синтеза вирусной ДНК, у пенцикловира были намного выше, чем у ацикловира (ацикловира трифосфат впервые обнаруживался через 40 мин инкубации с зараженными ВПГ-1 клетками человека, тогда как пенцикловира трифосфат обнаруживали спустя уже одну минуту после начала инкубации). Пенцикловир также фосфорилировался в большей степени, чем ацикловир. Дополнительно было выявлено, что противовирусный эффект у пенцикловира более стойкий, чем у ацикловира (период полувыведения составлял соответственно 10 и 0,7 ч). Таким образом, было обозначено, что применение данного соединения возможно с меньшей частотой дозирования [9].

При сравнении проницаемости кожи для пенцикловира и ацикловира посредством послойного удаления рогового слоя и измерения содержания активных ингредиентов, проникших через кожу, было доказано, что, хотя оба препарата могут достигать своих клеток-мишеней в базальном слое эпидермиса, пенцикловир 1%, крем в эффективной терапевтической концентрации обнаруживает тенденцию к более легкой диффузии лекарственного вещества сквозь роговой слой в более глубокие слои эпидермиса. Молекулярное моделирование выявило у ацикловира два фрагмента с более высокой степенью гидрофобности, при взаимодействии которых с гидрофобной структурой в роговом слое возникают препятствия к дальнейшему проникновению препарата. Сравнение результатов, полученных при нанесении препаратов в эквивалентной дозе, показало, что количество пенцикловира, проникшего из 1% крема через кожу, было в 16,7 раза больше, чем количество ацикловира, проникновение которого, в основном, ограничивалось поверхностным слоем кожи [6].

Обобщенные данные зарубежной литературы, основанные на анализе применения препарата Фенистил® Пенцивир более чем у 6 000 пациентов, страдающих рецидивирующим лабиальным герпесом, в целом свидетельствуют о его высокой эффективности. Все исследователи отмечали более быструю динамику регресса основных симптомов обострения на 20–30% по сравнению с кремом на основе ацикловира [5, 7, 8].

Нами также было проведено изучение эффективности и безопасности 1% крема Фенистил® Пенцивир двойным рандомизированным методом, результаты которого нами были опубликованы ранее [4].

В исследовании принимали участие 60 пациентов с диагнозом «лабиальный простой герпес». Диагноз выставлялся на основании жалоб пациентов и характерной клинической картины. Среди пациентов было 22 мужчины и 38 женщин в возрасте от 17 до 52 лет. Анамнез заболевания составлял от 5 до 37 лет, а длительность одного обострения колебалась от 7 до 14 дней (в среднем 10 дней), при частоте рецидивов от 2–4 до 6–8 раз в год. Пациенты были разбиты на две репрезентативные группы по 30 больных, путем случайной выборки. Первая группа получали монотерапию 1% кремом Фенистил® Пенцивир, вторая 5% кремом ацикловира.

Фенистил® Пенцивир крем применялся согласно протоколу каждые 2 часа периода бодрствования на протяжении 10 дней. Крем с ацикловиром применялся согласно инструкции 5 раз в день, также в течение 10 дней.

В первой группе пациентов 12 человек страдали часто рецидивирующим лабиальным герпесом (6 и более раз в год), 18 — редко рецидивирующим (2–4 раза в год), среди больных второй группы эти показатели соответственно составляли 14 и 16.

14 пациентам первой группы и 15 больным второй начато лечение на 1–2 день рецидива, в остальных случаях терапия начиналась с 3–4 дня обострения.

В результате проведенного исследования было отмечено, что при применении крема на основе ацикловира динамика регресса клинических проявлений была незначительной, независимо от сроков его назначения. Субъективная симптоматика стихала в среднем на 5–6 день, корочка формировалась на 6–8 сутки. Клиническое выздоровление наступало обычно на 7–9 день от начала лечения. Результаты же в группе получивших терапию кремом Фенистил® Пенцивир были более оптимистичны.

Однако их анализ показал, что имеется существенная разница эффективности препарата в зависимости от частоты рецидивов вирусного процесса. У пациентов с частыми рецидивами заболевания длительность всех проявлений оказалась в среднем лишь на один день меньше по сравнению с таковой при применении крема с ацикловиром и составила 5–7 дней. В группе больных с редкими рецидивами кожная и субъективная симптоматика полностью купировалась на 3–4 сутки, т. е. на 3–4 дня быстрее по сравнению с группой сравнения и в среднем на 2 дня быстрее, чем при часто рецидивирующем простом герпесе на том же 1% креме Фенистил® Пенцивир.

Данные проведенного исследования представлены на рис. 1 и 2, где выраженность клинических симптомов оценена по 3 балльной шкале в зависимости от степени их выраженности.

Переносимость местного применения 1% крема Фенистил® Пенцивир всеми больными оценивалась положительно. Ни в одном случае развития каких-либо нежелательных кожных реакций и других побочных эффектов отмечено не было.

Обобщая имеющиеся данные зарубежной литературы, а также результаты собственного исследования, можно сделать вывод о высокой эффективности 1% крема Фенистил® Пенцивир в купировании обострений простого герпеса и его значительном преимуществе по сравнению с ацикловиром в динамике стихания клинической симптоматики. Вместе с тем проведенное клиническое испытание позволило сделать дополнительные выводы и определить следующие показания для назначения препарата. Прежде всего, Фенистил® Пенцивир можно рекомендовать в качестве монотерапии обострения простого герпеса в случае, если лечение начато на пике обострения, когда применение системных средств нецелесообразно. Наиболее эффективен 1% крем Фенистил® Пенцивир при купировании острых проявлений простого герпеса легкой (1–2 рецидива в год) и средней степени (3–4 обострения в год) тяжести, при назначении его не позднее второго дня начала манифестации герпес-вирусного процесса.

Однако уже на этапе данного исследования возникало закономерное непонимание значительного сужения спектра показаний к назначению 1% крема Фенистил® Пенцивир, ограничивающегося только лабиальной формой простого герпеса. Такой подход представляется абсолютно нелогичным. Дело в том, что независимо от того, где возникают клинические проявления вирусного процесса, механизм действия препаратов остается идентичным и не зависит от приуроченности высыпаний. В частности, ни у одного из местных противогерпетических средств, за исключением глазной формы ацикловира, нет подобных ограничений. Однако надо учесть, что крем с ацикловиром для лечения офтальмогерпеса имеет отличную от дерматологических форм основу и степень очистки.

В связи с этим мы провели несравнительное открытое исследование терапевтических возможностей 1% крема Фенистил® Пенцивир при других локализациях простого герпеса.

В результате добровольного согласия пациентов на применение 1% крема Фенистил® Пенцивир для купирования острых проявлений герпетической инфекции, в исследовании приняли участие 60 больных с диагнозами «простой герпес генитальной и глютеальной локализации» (49 и 11 человек соответственно). Диагноз выставлялся на основании жалоб пациентов и характерной клинической картины. Среди пациентов были 31 мужчина и 29 женщин. Возраст пациентов колебался от 21 до 54 лет, длительность течения заболевания — от 2 до 12 лет. Продолжительность эпизода обострения простого герпеса составляла от 10 до 16 дней (в среднем 13 дней), а частота рецидивов варьировала от 2–4 (28 больных) до 6–12 (32 пациента) раз в год. В исследования не включались беременные и женщины в период лактации. Также исключались пациентки с локализацией высыпаний на слизистой влагалища.

1% Фенистил® Пенцивир крем применялся согласно инструкции каждые 2 часа периода бодрствования на протяжении 10 дней.

42 пациента начинали лечение на 1–2 день манифестации герпес-вирусного процесса, 18 больных на 3–4 день обострения, что соответствовало срокам обращения за консультацией.

Результаты лечения показали, что данные наблюдения во многом аналогичны таковым при оценке эффективности и безопасности препарата в случаях купирования рецидивов простого лабиального герпеса.

Было отмечено, что существуют различия в эффективности крема Фенистил® Пенцивир у больных с часто и умеренно рецидивирующими формами заболевания. У пациентов с частыми рецидивами (6 и более раз в год) сроки регресса высыпаний при лечении сокращались в среднем лишь на 2–3 дня. Вместе с тем пациенты с умеренной частотой рецидивов (не более четырех раз в год) отмечали более существенную положительную динамику купирования вирусного процесса, в среднем на 5–6 дней. Также было отмечено, что в обоих случаях эффект от лечения выше в случае начала применения крема на 1–2 день рецидива.

То же самое касается динамики отдельных показателей, таких как исчезновение субъективной симптоматики, везикул, формирование корочки и процесс полной эпителизации.

Динамика показателей выраженности клинических симптомов простого герпеса генитальной и глютеальной локализации в баллах (по трехбалльной шкале, от 0 до 3) в среднем по группе представлена на рис. 3,

а сравнительная динамика эффективности в зависимости от частоты обострений на рис. 4.

Переносимость местного применения 1% крема Фенистил® Пенцивир, как и при лабиальном простом герпесе, всеми больными оценивалась положительно. Ни в одном случае развития каких-либо нежелательных кожных реакций и других побочных эффектов отмечено не было.

Таким образом, проведенное исследование 1% крема Фенистил® Пенцивир показало, что его применение при генитальной и глютеальной формах простого герпеса является безопасным и эффективным и может быть рекомендовано больным для местного лечения, наряду с основным показанием — лабиальным простым герпесом. Наибольшая эффективность достигается при его применении на ранних сроках обострения (1–2 день) у пациентов с частотой манифестаций заболевания, не превышающих 3–4 раз в год.

Таким образом, в заключение следует еще раз подчеркнуть, что:

1. 1% крем Фенистил® Пенцивир обладает на сегодняшний день наиболее высоким терапевтическим потенциалом среди местных средств из группы препаратов на основе синтетических ациклических нуклеозидов. Это связано с большей скоростью (40 минут для ацикловира против 1 минуты для пенцикловира) и степенью фосфорилирования пенцивира, чем ацикловира, в клетках, зараженных ВПГ, значительно более длительным периодом полувыведения, а также тем, что Фенистил® Пенцивир имеет тенденцию к более легкой диффузии лекарственного средства сквозь роговой слой в связи с особенностью химического строения, приводящей к достижению более высоких концентраций в глубоких слоях эпидермиса.
2. 1% крем Фенистил® Пенцивир, в качестве монотерапии, может назначаться при обращении пациента на высоте обострения, а также в сочетании с системными противовирусными средствами начиная с предвестников рецидива, что значительно повышает эффективность лечения.
3. 1% крем Фенистил® Пенцивир, в случае его применения как монотерапевтического средства, оказывает наиболее выраженное действие при редко рецидивирующем течении простого герпеса.
4. 1% крем Фенистил® Пенцивир, рекомендуемый сегодня исключительно при лабиальном простом герпесе, также эффективен и при других локализациях вирусного процесса, что требует расширения показаний к его назначению после проведения дополнительных исследований и официального разрешения.

1. Каламкарян А. А., Делекторский В. В., Гребенюк В. Н., Масюкова С. А., Захалева В. А. Некоторые особенности местного иммунитета у больных генитальным герпесом // Вестник дерматологии и венерологии. 1982, № 4, с. 4–6.
2. Полеско И. В., Бутов Ю. С., Халдин А. А., Сускова В. С. Клинико-патогенетическое значение иммунологического реагирования при простом герпесе // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2001, № 2, с. 31–36.
3. Самгин М. А., Халдин А. А. Простой герпес: дерматологические аспекты. М.: МЕДпресс-информ, 2002, 160 с.
4. Халдин А. А., Самгин М. А., Баскакова Д. В. Местная терапия простого герпеса: PRO и CONTRA // Герпес. 2007, № 2, с. 4–10.
5. Femiano F., Gombos F., Scully C. Recurrent herpes labialis efficacy of topical therapy with penciclovir compared with acyclovir // Oral Diseases. 2001, 7, p. 31–33.
6. Hasler-Nguyen N., Shelton D., Ponard G., Bader M., Schaffrik M., Mallefet P. Evaluation of the in vitro skin permeation of antiviral drugs from penciclovir 1% cream and acyclovir 5% cream used to treat herpes simplex virus infection // Dermatology, BMC, 2009, v. 9: 3.
7. Raborn G. W., Martel A. Y., Lassonde M., Levis M. O., Boon R., Spotswood L. Effective treatment of herpes simplex labialis with penciclovir cream // JADA. 2002, v. 133, p. 303–309.
8. Schmid-Wendner M.-H., Korting H. C. Penciclovir Cream — Improved Topical Treatment for Herpes Simplex Infections // Skin Pharmacology and Physiology. 2004, 17, p. 214–218.
9. Vere Hodge R. A., Perkins R. M. Mode of action of 9- (4 hydroxy-3 hydroxymethylbut-1 yl)guanine (BRL 39123)against herpes simplex virus in MRC-5 cells // Antimicrob Agents Chemother. 1989; 33: 223–229.