Клиническая динамика ювенильного ревматоидного артрита у детей

Динамика клинико-лабораторных проявлений ювенильного ревматоидного артрита (ЮРА) — одна из широко обсуждаемых проблем ревматологии, актуальность которой определяют два основных аспекта — особенности течения заболевания у детей с различными вариантами дебюта и эффективность различных подходов базисной терапии.

Результаты ретроспективных исследований ЮРА отражают дискуссионные мнения авторов о возрастной эволюции болезни — число больных с непрерывным прогрессированием заболевания варьирует от 33% до 75%, некоторые исследователи считают, что только 10–20% пациентов имеют серьезные нарушения трудоспособности и у большинства детей заболевание имеет благоприятное течение [1–4]. В то же время в литературе представлена и негативная динамика течения ЮРА — развитие грубого функционального дефицита в 30% случаев и инвалидности — у 51,5% больных с различными вариантами дебюта [5, 6].

Клинический полиморфизм течения различных вариантов ЮРА позволил даже высказать предположение о нозологической гетерогенности различных форм болезни. Так, олигоартикулярный вариант с благоприятным течением имеет настолько выраженные отличия от других вариантов ЮРА, что рассматривается как отдельное заболевание [6]. В ряде работ обсуждается предположение о том, что на течение заболевания оказывают влияние возраст и характер дебюта [5, 7, 8].

Длительное наблюдение больных установило, что важнейшим фактором, определяющим тяжесть состояния, выраженность костной деструкции и прогрессирование суставного синдрома, является активность заболевания [6, 8]. Тем не менее, динамика ведущих клинических проявлений с учетом активности у дет��й с ЮРА до сих пор не рассматривалась. Кроме того, если для определения функциональной способности пациентов в последнее время в практику ревматолога входят стандартизованные опросники, то унифицированный способ количественной оценки активности заболевания у детей пока не принят.

С целью исследования особенностей клинической динамики ЮРА в зависимости от активности заболевания и определения диагностической ценности количественного критерия активности DAS4 проведено трехлетнее наблюдение с ретроспективной оценкой дебюта у 94 пациентов.

Диагноз ЮРА устанавливался при наличии артрита у ребенка моложе 16 лет, сохранявшегося более 12 недель, с симметричным поражением суставов конечностей, вовлечением мелких суставов кистей, а также при развитии картины системного артрита — лихорадки, артралгий (артрита) и макулопапулезной сыпи.

Критериями включения были наличие ЮРА и согласие пациента (его родителей) принять участие в исследовании. Критерии исключения, соответственно, составили: хронические артриты, не соответствующие диагностическим признакам ЮРА, отказ пациента или его семьи от участия в исследовании.

Все больные были разделены на три группы в соответствии с общепринятыми признаками активности ЮРА. Первая степень активности заболевания установлена у больных с поражением не более 4 суставов, минимальными значениями СОЭ — до 20 мм/час, нормальным уровнем С-реактивного белка (СРБ) и IgG; вторая степень документирована при интермиттирующем течении артрита и значениях СОЭ не более 40 мм/час, погранично повышенных СРБ, IgG; третья степень регистрировалась при наличии системных проявлений артрита, большого количества припухших и болезненных суставов, длительности утренней скованности более часа и высокой иммунологической и гуморальной активности — высокие значения СРБ, IgG и/или положительный РФ, СОЭ > 40 мм/час.

Количественный показатель активности заболевания DAS4 определялся по формуле:

DAS4 (4 параметра) = 0,53938 × sqrt (СИР) + 0,06465 × (ЧПС44) + 0,33 × ln (СОЭ) + 0,224, где

СИР — суставной индекс Ричи, определяющий число болезненных суставов и степень болезненности;

ЧПС — число припухших суставов;

СОЭ — скорость оседания эритроцитов.

Оценка диагностической значимости DAS4 проводилось с помощью расчета чувствительности и специфичности показателя по формулам:

Se (чувствительность) = а/(а + с)

Sp (специфичность) = d/(b + d), где а — число истинно положительных результатов; b — число ложно положительных результатов; с — число ложно отрицательных результатов; d — число истинно отрицательных результатов.

Течение ЮРА определялось по динамике показателя активности заболевания (DAS4), суставного синдрома (по числу и характеру поражения суставов), формированию функциональной недостаточности (по данным модифицированного опросника CHAQ — the Childhood Health Assessment Questionnaire). Клиника дебюта оценивалась в первые 3–6 месяцев болезни, динамика ЮРА определялась в период от начала 3 го года (условно по окончании этапа «раннего» артрита) до 10 лет стажа болезни (медиана равна 4 годам 1 месяцу, 25-й и 75-й центили — соответственно 2 годам 10 месяцам и 6 годам 8 месяцам).

Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы Statistica 8.0. Оценка достоверности различий между показателями дебюта и характеристиками течения ЮРА в группах осуществлялась с помощью критерия Вилкоксона.

Дебют болезни был документирован в период с 1999 по 2009 гг., следовательно, стаж болезни детей в период формирования групп составил от 2 до 10 лет.

В группе больных с минимальной степенью активности (5 мальчиков, 15 девочек, средний возраст дебюта Ме — 10 лет, 25-й и 75-й центили — 7,5 и 13 лет) анализ клинических симптомов дебюта выявил, что у всех пациентов отмечался олигоартрит, причем у мальчиков отмечались изолированные гонартриты, у девочек синовит ограничивался поражением 1–3 суставов — как правило, одного или обоих коленных, голеностопных, лучезапястных в сочетании с одним пястно- (плюснефаланговым) или межфаланговым суставом (рис.).

В данной группе базисная терапия применялась только у 60% больных и назначалась относительно поздно — через 6–8 месяцев с момента начала болезни, была представлена приемом метотрексата в дозе 7,5–12,5 мг/м² в неделю, в одном случае метотрексат вводился парентерально (внутримышечно, в дозе 25 мг/м

²), так как отмечался выраженный персистирующий синовит коленного сустава при отсутствии гуморальных признаков активности. У остальных детей отмечалась относительно низкая комплаентность по отношению к базисной терапии ввиду нетяжелого течения артрита и преимущественное применение симптоматической терапии — периодический прием пероральных нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и применение препаратов местного действия.

В динамике у больных с минимальной активностью (средний возраст Ме 13 лет, 25-й и 75-й центили 10,5 и 16,3 года) в трех случаях (15%) отмечалась стойкая клинико-лабораторная ремиссия, остальные продолжали наблюдаться с прежними проявлениями интермиттирующего синовита одного-трех суставов при минимальной гуморальной и иммунологической активности болезни. Рентгенологические изменения в виде остеопороза эпифизов вовлеченных суставов отмечались в 15% случаев.

У пациентов с 2-й степенью активности (39 больных, 8 мальчиков и 31 девочка, средний возраст дебюта Ме — 9 лет, 25-й, 75-й центили — 4 и 16 лет соответственно) в начале заболевания преобладал олигоартрит — то есть поражение преимущественно крупных и мелких суставов верхних и/или нижних конечностей, у мальчиков — с симптомами энтезитов и в последующем сакроилеита у 4 человек, что позволило поставить диагноз «анкилозирующий спондилоартрит». У двух девочек с невысокой активностью (5% группы) в первые полгода помимо коленных и голеностопных были вовлечены мелкие суставы кистей, стоп, шейного отдела позвоночника, что позволило трактовать диагноз как полиартрит.

Базисная терапия в данной группе назначалась сразу после постановки диагноза, монотерапию метотрексатом в дозе 10–15 мг/м² в неделю в сочетании с симптоматическим лечением НПВП получали 20 детей, то есть 51% пациентов; у семи детей (18%) с распространившимся артритом и ростом активности болезни проводились повторные курсы плазмафереза в комбинации с пульс-терапией метилпреднизолоном с целью снижения активности заболевания. Остальные 19 больных (49%), в том числе все дети с распространившимся артритом (43%), получали комбинированную базисную терапию метотрексатом и Сандиммуном Неоралом или сульфасалазином в средних терапевтических дозах.

Спустя в среднем 4 года от начала болезни (Ме возраста — 13,5 лет, 25-й и 75-й центили соответственно — 8 и 17 лет) у 57% детей сохранялся олигоартритический вариант ЮРА в виде персистирующего артрита 1–3 суставов. У 43% пациентов заболевание приняло черты полиартрита, то есть расценивалось как распространившийся артрит, у 5 больных (12,8%) артрит сопровождался формированием увеитов и у одной девочки — иридоциклита с развитием слепоты. Деструктивные изменения в костной и хрящевой ткани выявлены у 11 человек (28%).

У больных с 3-й степенью активности (35 детей, из них 9 мальчиков, 26 девочек, средний возраст дебюта — Ме 5 лет, 25-й и 75-й центили 3,25 и 10 лет соответственно) у 7 больных (21%) в начале болезни отмечался олигоартрит, у 15 детей (42%) — полиартрит и у 13 человек (37%) — системный дебют ЮРА (из них у двоих детей клиника соответствовала синдрому Стилла, у 11 — субсепсису Висслера–Фанкони).

Пациенты данной группы представляли наибольшую сложность в достижении эффективности терапии и прошли этапы монотерапии метотрексатом 12,5–25 мг/нед, или Циклофосфаном (двое детей), или Лейкераном (один пациент). Все больные с системным вариантом ЮРА и дети с полиартритом получали пульс-терапию метилпреднизолоном (до 50 мг/кг) и метотрексатом (30 мг/м²). Неэффективность базисной монотерапии, непрерывное прогрессирование болезни послужили поводом для применения комбинированного лечения метотрексатом и сульфасалазином (или метотрексатом до 25–30 мг/м² в неделю внутримышечно и Сандиммуном Неоралом 4–5 мг/кг/сутки, у одного ребенка применялся лефлуномид), что соответсвует клиническим рекомендациями экспертов ассоциации ревматологов [8–10].

Отсутствие эффекта на данном этапе терапии при агрессивном течении болезни стало показанием к назначению в качестве базиса препаратов из группы биологических агентов, соответствующих наиболее современным принципам лечения детей с ЮРА [8, 9].

В период позднего артрита (Ме возраста — 10 лет, 25-й и 75-й квартили — 8 и 14,5 лет) у 9 детей (26%) произошла трансформация системного дебюта в полиартритический вариант ЮРА, все больные были девочки с началом болезни до 5 лет, у всех сформировалась «ревматоидная» кисть, поражение шейного отдела позвоночника и тазобедренных суставов. Вовлечение в процесс крупных суставов — плечевых и тазобедренных — отмечено у 7 детей (20% больных), тотальное поражение суставов — у троих человек (8,6%). Признаки рецидивирующего системного процесса сохранялись только у 4 детей (11%), в подавляющем большинстве случаев (89% больных из группы с 3-й степенью активности) развился полиартритический вариант болезни с формированием мышечной атрофии и контрактур смешанного (болевого и фиброзного) происхождения. У 40% больных отмечались выраженные деструктивные изменения, у 14% пациентов сформировались классические рентгенологические изменения IV стадии — подвывихи мелких суставов, анкилозы, ульнарная девиация пальцев кистей и выраженная потеря костной массы.

В целом анализ динамики клинических проявлений артрита установил, что в динамике общее число больных с полиартритическим вариантом ЮРА составило 50% из 94 больных. Полученные нами данные отличаются от литературных по причине того, что анализировалась сплошная выборка пациентов специализированного отделения, то есть большинство пациентов с 1-й степенью активности и благоприятным течением ЮРА наблюдались амбулаторно и не попадали в стационар [9].

Оценка активности ревматоидного процесса с помощью индекса DAS4 проводилась с учетом клинических рекомендаций Е. Л. Насонова: 1 я степень активности оценивалась при значениях DAS4 < 2,4 единицы, 2 я степень активности характеризовалась значениями в пределах 2,4 < DAS4 < 3,7 единицы, соответственно 3-я степень — при DAS4 > 3,7 единицы.

Установлено, что средние значения DAS4 в группах примерно соответствовали установленным границам (табл. 1).

У детей с 1-й степенью активности параллельно благоприятному течению болезни отмечалась тенденция к снижению активности. В группе больных со 2-й степенью активности выявлено существенное увеличение показателя DAS4 за счет 43% пациентов с увеличением иммунологической, гуморальной активности и распространившимся артритом. У детей с 3-й степенью активности средняя величина DAS4 в дебюте была несколько ниже уровня, соответствующего высокой степени активности. Расчет показателя DAS4 в динамике даже в отсутствие достоверных различий с первоначальным значением установил более высокий уровень активности.

Для определения эффективности количественного показателя активности заболевания проведен расчет чувствительности и специфичности DAS4. Расчет показателя чувствительности для DAS4 в дебюте выявил низкий уровень показателя, равный 53% при уровне специфичности 78%. При рассмотрении причин низкой чувствительности DAS4, рассчитанного для дебюта заболевания, было выявлено, что включение больных с системным вариантом, в большинстве случаев не имеющих стойкого поражения суставов, обеспечило низкие значения суставного индекса Ричи и, соответственно, снижение чувствительности DAS4.

Данная особенность отразилась на показателях чувствительности и специфичности DAS4, рассчитанных для показателей в динамике. Они составили соответственно 69% и 84%, что связано с уменьшением числа детей с системным вариантом артрита, выросшим количеством больных с высокой активностью и значительным увеличением числа вовлеченных суставов.

Внутригрупповой анализ показателей DAS4 установил, что в группе больных с минимальной активностью параметры существенно не изменялись или имели тенденцию к снижению у большинства детей (табл. 2). У пациентов с 2-й степенью активности в 43% случаев выявлено значительное увеличение DAS4, в 57% случаев — некоторое снижение или отсутствие изменений параметра.

У пациентов с 3-й степенью активности в 44% случаев отмечалось значительное увеличение DAS4 параллельно с увеличением активности (Ме СОЭ от 46 до 50 мм/час, Ме СРБ — от 3,8 мг/дл до 9,4 мг/дл, р = 0,011) и количества больных с полиартритом. В 56% случаев значения DAS4 существенно не изменялись или имели тенденцию к незначительному снижению, это снизило уровень достоверности различий между величинами показателя, полученными при анализе активности в дебюте и в динамике.

Так как важнейшей характеристикой течения заболевания является функциональная способность больных, у детей с различной степенью активности в среднем на 4–5 году болезни было проведено анкетирование с помощью адаптированного к детскому возрасту опросника CHAQ.

Установлено, что по мере нарастания уровня активности процесса отмечалось ухудшение функциональных возможностей больных, в большей степени — связанные с активной деятельностью и физическим напряжением (табл. 3). В меньшей степени была нарушена способность больных к самообслуживанию и адаптация к повседневным видам деятельности.

Наиболее выраженные функциональные изменения установлены в группе детей с 3-й степенью активности. Следует отметить, что, судя по ответам родителей, болевой синдром отмечался во всех группах — даже у пациентов с относительно благоприятным течением ЮРА и был достоверно более выраженным у больных с активностью болезни 3-й степени. В данной группе отмечалась максимально выраженная родительская тревога по поводу негладкого течения заболевания и социальных ограничений детей. Полученные нами результаты в основной части сопоставимы с данными литературы [10, 11].

Величина индекса функциональной недостаточности значимо нарастала в соответствии с тяжестью клинических проявлений и активностью воспалительного процесса, достигая максимальных изменений в 3-й группе.

Таким образом, активность ЮРА в значительной мере определяет характер течения заболевания: при 1-й степени активности в динамике отмечена клинико-лабораторная ремиссия у 5% и у остальных 95% — благоприятное течение болезни, при 2 й степени у 43% выявлено распространение артрита и у 12,8% — поражение глаз, что потребовало в 49% применения комбинированной базисной терапии и у 18% детей — ургентной терапии индукции ремиссии. Постоянное прогрессирование ревматоидного процесса у детей с 3-й степенью активности потребовало применения ургентных методов у 66% детей, комбинации базисных препаратов у 57% пациентов и у 5% — использования с целью базисной терапии биологических агентов.

Количественная оценка активности с помощью индекса DAS4 является наиболее оправданной у детей с суставными вариантами ЮРА, так как включение больных с системным вариантом заболевания искажает данный показатель за счет отсутствия у пациентов стойкого синовита и поражения значительного количества суставов (то есть снижения индекса Ричи). Максимальные значения чувствительности и специфичности DAS4 у детей выявлены при оценке показателей, характеризующих динамику болезни. Поэтому данный показатель целесо­образно использовать, как рекомендовано в классических источниках, для оценки эффективности терапии.

Нарушения функциональных способностей формировались в соответствии со степенью активности ревматоидного процесса и были наиболее выражены в отношении активной физической деятельности. Заслуживают внимания некоторая переоценка болевого синдрома у больных с 1 й степенью активности, а также влияние высокой степени активности болезни детей на родительско-детские отношения в семье, связанные с ограничением не только физических, но и возможностей социальной адаптации больных.

Литература

1. Andersson Gare B., Fasth A. The natural history of juvenile chronic arthritis: a population based cohort study. I. Onset and disease process // J. Rheumatol. 1995, v. 22, p. 295–307.
2. Ravelli A. Toward an understanding of the long–term outcome of juvenile idiopathic arthritis // Clin. Exp. Rheumat. 2004, v. 22, p. 271–275.
3. Foster H. E., Marshall N., Myers A. et al. Outcome in adults with juvenile idiopathic arthritis: a quality of life study // Arthr. Rheum. 2003, v. 48 (3), p. 767–775.
4. Calabro J. J., Marchesano J. M., Parrino G. R. JRA: Long–term management and prognosis //J. Musculo. Med. 1999, v. 6, p. 17–32.
5. Fantini F., Gerloni V., Gattinara M. et al. Remission in juvenile chronic arthritis: a cohort study of 683 consecutive cases with a mean 10 year followup // J. Rheumatol. 2003, v. 30 (3), p. 579–584.
6. Салугина С. О. Ювенильный артрит — клинические варианты, течение и исходы при длительном наблюдении. Автореф. дисс. М., 2009. 44 с.
7. Oen K., Malleson P. N., Cabral D. A. et al. Early predictors of longterm outcome in patients with JRA: subset-specific correlations // J. Rheumatol. 2003, v. 30, p. 585–593.
8. Алексеева Е. И., Литвицкий П. Ф. Ювенильный ревматоидный артрит. Рук-во для врачей, преподавателей, научных сотрудников. М., ВЕДИ. 2007. 359 с.
9. Клинические рекомендации: Ревматология. Под ред. Е. Л. Насонова. М.: ГЭОТАР-Медиa, 2007.
10. Никишина И. П., Родионовская С. Р. Метотрексат в терапии ювенильного артрита. Учебно-методическое пособие. М.: Изд-во ГУ Института ревматологии РАМН, 2006. 32 с.
11. Малиевский В. А. Качество жизни детей с ювенильным ревматоидным артритом.