Снижение риска гипогликемий на фоне терапии вилдаглиптином: клинический опыт, данные исследований и преимущества при управлении сахарным диабетом 2-го

Гипогликемии являются наиболее сложной проблемой для пациентов с сахарным диабетом (СД) 2-го типа, так как большинство традиционных сахароснижающих режимов терапии повышают уровень инсулина независимо от уровня глюкозы крови, в частности, инсулиновые секретагоги (производные сульфонилмочевины (ПСМ) и глиниды), а также экзогенный инсулин. В целом не существует консенсуса по определению гипогликемии [1, 2] и в клинических исследованиях не используется стандартное определение гипогликемии, что, конечно, затрудняет правильную оценку их частоты, которая значительно варьирует по разным данным [2].

Рабочая группа Американской диабетической ассоциации (АДА) [3] определила гипогликемию как «любое снижение уровня глюкозы крови, которое может принести потенциальный вред» с порогом для глюкозы плазмы крови < 3,9 ммоль/л (< 70 мг%), с симптомами или без них в результате физиологической активации нейроэндокринной контррегуляции, которая является поведенческой защитной реакцией при быстрой утилизации углеводов. Европейское агентство по регистрации лекарственных средств (EMA), с другой стороны, рекомендовало нижний порог глюкозы крови для определения гипогликемии — 3 ммоль/л при оценке возможного риска всех сахароснижающих препаратов [1]. Наиболее приемлемым в отечественной практике является определение гипогликемии как снижение концентрации глюкозы в плазме крови менее 2,8 ммоль/л в сочетании с клиническими проявлениями или менее 2,2 ммоль/л вне зависимости от симптоматики.

Также недавно в определение включено описание клинически тяжелого эпизода гипогликемии как состояния, когда пациент не может оказать себе помощь самостоятельно и ему требуется ��омощь со стороны, что сделало оценку тяжелой гипогликемии более приемлемой и понятной [1, 4].

Легкие эпизоды гипогликемии обычно определяются как состояния, которые контролируются пациентом самостоятельно, но при этом они часто недооцениваются, так как многие пациенты не могут описать все свои эпизоды во время визита к врачу, в частности, беспокоясь о том, что врач может усилить терапию [1]. Недооценка частоты гипогликемий может быть обусловлена также висцеральной полинейропатией с развитием бессимптомных гипогликемических состояний. Так как сами пациенты не могут правильно оценить и часто недооценивают частоту гипогликемий, необходимо более часто расспрашивать их родственников [1, 5, 6]. Несмотря на все эти сложности, данные последних наблюдательных исследований в европейских странах показали, что каждый третий пациент отмечает наличие легких эпизодов гипогликемии [7, 8].

Клинические последствия легкой гипогликемии нельзя не учитывать. Кроме того, частые эпизоды гипогликемии, даже легкой, быстро приводят к потере способности распознавать гипогликемию, то есть невозможности распознавать обычные симптомы гипогликемии и, соответственно, невозможности предотвратить надвигающуюся опасность. Так, недавно было доказано, что даже одного эпизода относительно легкой гипогликемии может быть достаточно для ослабления физиологической защитной реакции при СД 2-го типа [9], а также для повышения риска развития тяжелых гипогликемий впоследствии. В результате развития порочного круга [2] тяжелые гипогликемии становятся более частыми, с прогрессированием диабета, когда нарушаются процессы контррегуляции [10, 11], кроме того, их частота нарастает при длительной инсулинотерапии [12]. Наблюдательное исследование, проведенное группой из Великобритании по изучению гипогликемий (UK Hypoglycaemia Study Group), показало, что у пациентов, получающих инсулинотерапию более 5 лет, частота легких и тяжелых гипогликемий аналогична таковой при СД 1-го типа. Кроме того, такая же частота отмечалась и у тех пациентов, которые получают терапию ПСМ [13].

На фоне лечения ПСМ, риск тяжелых гипогликемий значительно повышается с возрастом и снижением почечной функции. Широкомасштабный анализ популяции пациентов, получающих ПСМ, был проведен группой исследователей Шотландии (Tayside Scotland (DARTS)/Medicines Monitoring Unit (MEMO) [3], которые выявили частое развитие очень тяжелых эпизодов (требовавших экстренного вмешательства и госпитализации), с ежегодной частотой около 0,8% [14]. В недавно опубликованном отчете наблюдательной перекрестной программы по изучению пациентов с диабетом в реальной клинической практике (Real-Life Effectiveness and Care Patterns of Diabetes Management (RECAP-DM)), проводившейся в нескольких странах Европы в течение одного года, было показано, что около 5–6% пациентов с СД 2-го типа, получающих пероральные сахароснижающие препараты (ПССП), испытывают тяжелые эпизоды гипогликемии, требующие помощи третьих лиц [7]. В другом наблюдательном исследовании, проведенном во Франции, было показано, что 84% пациентов, получающих метформин в комбинации с ПСМ, отмечали тяжелые гипогликемии в течение 6 месяцев.

Клинические последствия гипогликемии

Гипогликемия связана со многими побочными эффектами, которые в итоге являются барьерами в достижении строго гликемического контроля. Даже легкие эпизоды гипогликемий могут стать серьезным барьером для поддержания долгосрочного контроля. Тяжелые же эпизоды уже доказано сопровождаются драматическими последствиями, особенно для пожилых пациентов. Для пациента и последствий для его здоровья даже «легкие» эпизоды гипогликемий такими не являются. С одной стороны, такие эпизоды значительно ухудшают комплаентность пациентов (обычно снижение или пропуски приема препарата). С другой стороны, они связаны с нарушением пациентом диеты («защитное заедание» или перекусы) для предотвращения или из страха развития гипогликемий и избеганием физической нагрузки.

Такое защитное поведение приводит к повышению массы тела, что противоречит основной цели управления СД 2-го типа, которая заключается в изменении образа жизни, по оценке экспертов 80–90% с СД 2-го типа нуждаются в снижении массы тела [16]. Терапия СД 2-го типа в итоге балансирует между избеганием гипогликемий и стремлением предотвратить развитие поздних осложнений диабета, и в данной ситуации для пациентов более важно оказывается снижение частоты гипогликемий, даже за счет ослабления контроля гликемии и развития осложнений в будущем [6]. Страх перед гипогликемиями значительно ухудшает самочувствие и качество жизни пациентов и снижает удовлетворенность терапией и эффективность лечения [7, 18–20].

Лечение гипогликемий также является серьезной проблемой для здравоохранения. Данные показывают, что гипогликемии, особенно тяжелые эпизоды, значительно повышают прямые и непрямые расходы на терапию и снижают производительность труда [14, 19, 21–23]. Например, в Великобритании было подсчитано, что стоимость тяжелой гипогликемии при СД 2-го типа (не включая связанные с ней расходы на нетрудоспособность, инвалидность или потерю работы) составляют около 7,4 миллиона фунтов стерлингов [14].

Возможная взаимосвязь гипогликемий с сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью

Наиболее тяжелые последствия гипогликемий, как выяснилось не так давно, связаны с сердечно-сосудистой (СС) заболеваемостью и смертностью [24]. При этом вовлекается несколько механизмов. Уже давно доказано, что гипогликемия является фактором риска развития аритмии сердца [25–27]. Недавно проведенное исследование доказало, что произошедший эпизод гипогликемии нарушает автономную СС-функцию, включая снижение вагальной барорефлекторной чувствительности, которая и лежит в основе повышения СС заболеваемости и смертности у пациентов с СД.

Гипогликемии также взаимосвязаны с развитием ишемии миокарда [29, 30] и протромботическими изменениями в крови [31]. Недавно опубликованы результаты исследования по изучению СС-риска при СД 2-го типа (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD)) [2], которое было начато с целью ответа на вопрос о роли гипогликемии в повышении риска СС заболеваний. Ретроспективный анализ, проведенный в рамках данного исследования [32], подтвердил четкую взаимосвязь между тяжелой гипогликемией и повышенным риском смертности, что проявлялось как в группе интенсивной, так и группе традиционной терапии, то есть не было выявлено разницы в смертности между двумя вариантами терапии [33].

Гипогликемия в группах пожилых пациентов с сопутствующими заболеваниями

У пожилых пациентов симптомы гипогликемии могут быть ослаблены и распознаются с большим трудом, так как престарелые пациенты часто теряют способность к ориентации и с трудом описывают свои симптомы. Кроме того, у пожилых пациентов очень часто усиливается не способность распознавания надвигающейся гипогликемии, соответственно, они не успевают предотвратить симптомы гипогликемии, что, возможно является объяснением высокой частоты именно тяжелых эпизодов гипогликемии у таких пациентов, а также высокой смертности от гипогликемии [34]. Более того, тяжелые эпизоды гипогликемии у пожилых пациентов связаны обычно с более тяжелыми ее последствиями, включая потерю сознания, падения, переломы, что также повышает уровень смертности и сопутствующей заболеваемости [1, 35].

Недавно опубликованы данные исследования когорты пожилых пациентов с СД 2-го типа, за которыми наблюдали в течение 27 лет. Было показано, что один или несколько эпизодов тяжелой гипогликемии были связаны со значительным повышением риска развития деменции (соотношение риска ОР составило — 1, с 94, 95 процентным доверительным интервалом [ДИ] 1,42, а ОР для пациентов с тремя и более эпизодами составил 2,64, независимо от уровня гликемического контроля, проводимой терапии и сопутствующих заболеваний [36]. Именно поэтому особое внимание риску гипогликемий необходимо уделять в терапии пожилых пациентов с давно текущим СД 2-го типа.

Необходимость в раннем старте терапии с минимумом гипогликемий

Уже хорошо известно и доказано, что интенсивная терапия должна начинаться на как можно более ранних стадиях заболевания, для того чтобы получить так называемый эффект «метаболической памяти». Это также было представлено в недавно опубликованном отчете по данным последующего 10-летнего наблюдения за пациентами с СД 2-го типа в исследовании по изучению диабета, проводившемуся в Великобритании (UKPDS) [37]. С одной стороны, такой подход обеспечивает защиту от гипогликемии на ранних этапах заболевания, с другой стороны, позволяет сохранить способность к контррегуляции на длительный срок [9].

Недавно опубликованные данные показали, что интенсивная пероральная комбинированная терапия и гипогликемии могут ослабить физиологическую защиту против последующих эпизодов гипогликемии в группе пациентов с относительно небольшим сроком течения СД 2 го типа (менее 6 лет) [9]. Через 6 месяцев относительно агрессивного гликемического контроля (в группе тройной пероральной терапии) пациенты оказались с очень плохим контролем (HbA1c выше 10,2%), при этом попытки нормализации уровня гликемии с HbA_1c менее 6,7% привели к повышению частоты эпизодов гипогликемии на пациента в месяц с ослаблением контррегуляторного ответа [9]. Исследователи Amiel и Cryer обсудили полученные данные и пришли к выводу, что ранний и строгий контроль гликемии имеет много преимуществ при СД 2-го типа, но при этом необходимо обращать особое внимание на минимальный риск гипогликемий на самых ранних этапах течения диабета для предотвращения потери способности к контррегуляции [38].

Клинические данные по применению вилдаглиптина на всех этапах терапии СД 2-го типа

Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) ингибируют фермент ДПП-4 с повышением активности основных инкретинов организма человека глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП)). Инкретины — это гормоны с очень коротким периодом активности, вырабатываемые в кишечнике, и их действие лежит в основе секреции инсулина после нагрузки глюкозой. Этот ответ происходит в глюкозозависимой манере, в отличие от инсулиновых секретагогов, в частности ПСМ и глинидов.

Такой «глюкозозависимый» механизм предотвращает риск гипогликемий. В настоящее время инкретин-стимулирующая терапия достоверно связана с низким риском гипогликемий, что лежит в основе практически всех сахароснижающих режимов терапии. ГПП-1 миметики/аналоги и ингибиторы ДПП-4 отличаются друг от друга уровнем повышения активности инкретинов, при действии ингибиторов уровень ГПП-1 остается в физиологических рамках, этим и обусловлены разные эффекты этих двух групп препаратов на углеводные и метаболические процессы в организме [39].

Ингибитор ДПП-4 вилдаглиптин является наиболее хорошо изученным препаратом данной группы, широкомасштабная программа клинического изучения этого препарата доказала его высокую эффективность, достоверную безопасность и хорошую переносимость. Препарат обеспечивает улучшение гликемического контроля при назначении его как в монотерапии, так и в комбинации с очень низким риском гипогликемий и нейтральным влиянием на массу тела.

Монотерапия вилдаглиптином в терапии пациентов с СД 2-го типа

В нескольких исследованиях IIIв фазы оценивалась монотерапия вилдаглиптином у пациентов с СД 2-го типа, ранее не получавших терапии (средний HbA1c 8,4% до 8,7% исходно). По данным всех восьми исследований, длившихся от 24 недель до 2 лет [45–52], не было показано ни одного тяжелого эпизода гипогликемии (0–0,2%) при значительном улучшении контроля, уровень HbA1c в среднем снизился на 1%. Особенно интересные данные были получены в монотерапии пациентов старше 65 лет (средний возраст 71 год), у которых уровень HbA_1c через 24 недели терапии снизился до 7,1% на фоне терапии вилдаглиптином (50 мг 2 раза в сутки) и до 7% на фоне терапии метформином (средняя доза 1500 мг в сутки)) при исходном уровне HbA_1c 7,8% и 7,7% соответственно [53].

Несмотря на такое снижение гликемии в такой незащищенной популяции пациентов, очень низкий риск гипогликемий был зарегистрирован в обеих группах, при этом в группе терапии вилдаглиптином не было отмечено ни одного эпизода гипогликемии [53]. Благоприятный профиль терапии вилдаглиптином у пожилых пациентов старше 65 лет (средний возраст 70 лет) также был показан в анализе 374 пациентов с СД 2 го типа, получавших монотерапию вилдаглиптином [54]. При снижении HbA1c на 1,2% (исходный 8,3%) гипогликемии были отмечены только у 0,8% пожилых пациентов, получавших вилдаглиптин, причем эти эпизоды были оценены как легкие [54]. Недавно опубликованное исследование с вилдаглиптином у пациентов старше ≥ 75 лет, которое также представляло собой анализ исследований 2-й и 3-й фаз клинических испытаний препарата, показало отсутствие подтвержденных эпизодов гипогликемии, в том числе и тяжелых [55].

Комбинированная терапия вилдаглиптином с метформином

Несколько исследований 3-й фазы клинических испытаний вилдаглиптина оценивали его комбинацию с метформином, длительность исследований составляла от 24 недель до 2 лет. В большинстве этих исследований исходный уровень HbA1c был около 8,4%, в результате при значимом улучшении контроля не было показано гипогликемий на фоне терапии вилдаглиптином в сравнении с монотерапией метформином (от 0,3% до 1,0% на фоне терапии вилдаглиптином в дозе 50 мг 2 раза/сут) [56–59]. Кроме того, в исследованиях по комбинированной терапии с метформином у пациентов с СД 2 го типа и с небольшой гипергликемией, а значит, находящихся в большем риске развития гипогликемий, наиболее реально можно оценить как эффективность сахароснижающего действия, так и гипогликемический потенциал изучаемой терапии.

В одном из таких исследований, при среднем исходном уровне HbA_1c около 7,3%, приняло участие 2789 пациентов, уже получавших максимально переносимые дозы метформина. Пациенты были рандомизированы на добавление к терапии метформином либо глимепирида (до 6 мг в сутки), либо вилдаглиптина (50 мг 2 раза/сут) в течение одного года [60]. Через год лечения была показана равная эффективность сахароснижающего результата («не хуже», с достигнутым уровнем 6,71% и 6,75% через один год соответственно), при этом терапия вилдаглиптином сопровождалась достоверным снижением частоты и тяжести гипогликемий. Всего в группе терапии «вилдаглиптин + метформин» было зарегистрировано около 1,7% (39 эпизодов) всех гипогликемий в сравнении с 16,2% в группе терапии глимепиридом (554 эпизода) (P < 0,01), при полном отсутствии тяжелых эпизодов на вилдаглиптине в сравнении с 10 тяжелыми эпизодами в группе терапии ПСМ (P < 0,01).

В итоге количество пациентов, вышедших из исследования по причине гипогликемий в группе, получавшей вилдаглиптин, было 0 в сравнении с 11 на глимипериде (рис. 1) [60].

Эти результаты были подтверждены в ходе еще одного года дополнительного наблюдения [61]. Кроме того, такие же преимущества в отношении гипогликемий были отмечены в большой подгруппе пожилых пациентов через два года терапии (n = 789), с 2,1% отметивших как минимум один эпизод или симптомы гипогликемии (18 эпизодов) в сравнении с 17,5% (202 эпизода) на глимепириде (P < 0,001) [61]. У этих пациентов нейроглипенических симптомов, связанных с подтвержденными гипогликемиями, оказалось значительно меньше на фоне терапии вилдаглиптином в сравнении с глимепиридом, при этом не было зарегистрировано ни одного эпизода дезориентации, нарушения баланса/дистазии моторных нарушений или периодов синкопе на вилдаглиптине в сравнении с 34, 45 и 25 случаями соответственно на фоне терапии глимепиридом [61].

Кроме того, вилдаглиптин изучался в комбинации с метформином (Галвус Мет) в популяции пациентов с СД 2-го типа, ранее не получавших терапии (исходный HbA_1c 8,7%), где также не было показано ни одного эпизода гипогликемии на фоне терапии фиксированной комбинацией «вилдаглиптин + метформин» в дозе 50/500 мг и 50/1000 мг 2 раза в сутки в течение 24 недель терапии, несмотря на значительное снижение HbA_1c на 1,6% и 1,8% соответственно [52].

Комбинация вилдаглиптина с метформином

Особенно интересны данные по гипогликемии в терапии пациентов с давно текущим СД 2-го типа (около 15 лет) и уже получающих инсулинотерапию (не менее 6 лет), которым к терапии был добавлен вилдаглиптин в дозе 50 мг 2 раза/сут [74, 75]. Вилдаглиптин был добавлен к терапии пациентов с уровнем HbA_1c около 8,4% и средней суточной дозой инсулина 82 Ед, Через 24 недели было показано снижение уровня HbA_1c на 0,5% от исходного (P = 0,01 в сравнении с «плацебо + инсулин», без коррекции дозы инсулина) [74], несмотря на более выраженное снижение уровня HbA1c, эпизодов гипогликемии практически не было зарегистрировано на фоне добавления вилдаглиптина в сравнении с инсулинотерапией [74]. Особенно важно отметить, что в группе только инсулинотерапии отмечалось 6 эпизодов тяжелой гипогликемии при отсутствии таковых у пациентов на вилдаглиптине в комбинации с инсулином (рис. 2) [74]. В двойном слепом 28-недельном периоде расширенного исследования преимущества терапии вилдаглиптином в отношении гипогликемии стали еще более очевидны [75].

Необходимо заметить, что такое снижение частоты и тяжести гипогликемий отмечается не у всех препаратов группы ингибиторов ДПП-4, в частности, при комбинации их с инсулином. Так, в одном из клинических исследований по добавлению ситаглиптина (100 мг 1 раз/сут) к терапии инсулином было отмечено повышение частоты гипогликемий в группе терапии ситаглиптином (16%) в сравнении с группой «инсулин + плацебо» (8%), кроме того, в группе терапии ситаглиптином было зарегистрировано два тяжелых эпизода, соответствовавших критериям тяжелой гипогликемии [76] (рис. 3).

Конечно, причины такой разницы в частоте гипогликемий должны быть исследованы, но объяснение может быть дано на основе результатов исследования Marfella с соавт. [77] у пациентов, получавших метформин. В данном исследовании к метформину был добавлен либо вилдаглиптин (50 мг 2 раза/сут), либо ситаглиптин (100 мг 1 раза/сут), в результате было показано, что при равном сахароснижающем эффекте двух препаратов терапия вилдаглиптином сопровождалась достоверно более выраженным снижением суточных колебаний гликемии, с более высоким уровнем активного ГПП-1 и более низким уровнем глюкагона в течение суток (рис. 4 и 5).

Исследования в условиях реальной клинической практики

Профиль гипогликемий был описан также и в нескольких наблюдательных исследованиях, проводившихся в ходе рутинной клинической практики при использовании вилдаглиптина у пациентов с СД 2-го типа [52]. Так, в одном из исследований в Великобритании мусульмане с СД 2-го типа участвовали в исследовании в период Рамадана, то есть в период голодания (без воды и пищи) в дневное время суток в течение месяца. При старте исследования уровень HbA

_1c составил > 8,5%, несмотря на терапию метформином. В исследовании им был добавлен либо вилдаглиптин (50 мг 2 раза/сут, n = 26), либо гликлазид (160 мг 2 раза/сут, n = 26) за две недели до начала периода поста. Примерно через 10 дней после начала Рамадана гликемический контроль оказался сравнимым в обеих группах терапии (HbA_1c 7,7% на вилдаглиптине и 7,8% на гликлазиде). Однако в группе терапии вилдаглиптином гипогликемии были зарегистрированы только у 2 пациентов в сравнении с 16 пациентами на гликлазиде (7,7% в сравнении с 61,5% соответственно; P < 0,001), с тяжелыми эпизодами в группе терапии гликлазидом и без них на фоне терапии вилдаглиптином [78].

Также терапия вилдаглиптином была связана с низкой частотой гипогликемий во всех исследованиях с участием наиболее незащищенных групп пациентов, в частности пожилых или получавших инсулин [55]. Такие результаты, подтвержденные на больших популяциях пациентов, демонстрируют, что терапия вилдаглиптином связана с улучшением регуляции и ответа глюкагона на гипогликемии.

Возможные объяснения низкого риска гипогликемий на фоне терапии вилдаглиптином

Среди всех факторов контррегуляции глюкагон играет наиболее значимую роль [79] и даже при достаточно легком и недавно протекающем СД 2-го типа множественные дефекты уже проявляются в гормональном ответе на гипогликемии, включая замедленный и отсроченный ответ инсулиновой секреции и нарушения в повышении уровня глюкагона и гормона роста в плазме крови [80].

Таким образом, основная возможность в минимизации риска гипогликемий заключается в сохранении ответа контррегуляторных гормонов. Уже было доказано, что если терапия метформином особо не влияет на контррегуляторные процессы на гипогликемию [81], терапия ПСМ достоверно и значительно нарушает ответ глюкагона у пациентов с СД 2-го типа [82]. Для оценки эффекта вилдаглиптина на контррегуляцию в ответ на гипогликемию, изучалось влияние 28 дней терапии вилдаглиптином (в сравнении с плацебо, в двойном слепом перекрестном исследовании), в частности, на ответ глюкагона при гипер- и гипогликемии у пациентов с СД 2-го типа после приема стандартного завтрака в ходе поступенчатого гликемического клэмпа (7,5, 5,0 и 2,5 ммоль/л глюкозы) [83].

Исследование показало, что вилдаглиптин достоверно повышает (на 38%) прирост уровня глюкагона при гипогликемическом клэмпе и при этом достоверно снижает уровень постпрандиального глюкагона (на 41%), то есть при гипергликемии, улучшая, таким образом, как действие глюкозы по подавлению уровня глюкагона в ходе гипергликемии (после приема пищи), так и усиливая эффект гипогликемии на секрецию глюкагона (в ходе гипогликемического клэмпа). Такой эффект может быть опосредован частично через автономную нервную систему, так как он сопровождался повышенной стимуляцией секреции панкреатического полипептида (индекс вагальной стимуляции поджелудочной железы) [83].

Кроме того, в ходе исследования было показано снижение скорости инсулиновой секреции, в ходе гипогликемии значительно более выраженное на фоне вилдаглиптина, в сравнении с плацебо. Этот факт можно считать первой демонстрацией эффекта вилдаглиптина в подавлении инсулиновой секреции при снижении уровня гликемии [83]. Кроме того, эти данные поддерживают внутриклеточную гипотезу (концепция того, что секреция глюкагона опосредуется в значительной степени уровнем секреции инсулина). Необходимо отметить, что недавно был показан аналогичный супрессивный эффект вилдаглиптина на секрецию глюкагона в условиях отсутствия эндогенного инсулина у пациентов с СД 1-го типа [84].

Заключение

Представленные данные и факты доказывают эффективность ингибитора ДПП-4 вилдаглиптина улучшать функцию альфа- и бета-клеток, повышать их чувствительность к уровню гликемии и гипогликемии, восстанавливая при этом секрецию глюкагона и инсулина и их взаимодействие [83]. Это также объясняет низкую частоту гипогликемий на фоне терапии вилдаглиптином при разных режимах терапии и в сравнении с традиционными сахароснижающими препаратами как в многочисленных клинических исследованиях, так и в наблюдательных широкомасштабных программах [74, 75].

Литература

1. Amiel S. A., Dixon T., Mann R., Jameson K. Hypoglycaemia in type 2 diabetes // Diabet Med. 2008; 25: 245–254.
2. Desouza C. V., Bolli G. B., Fonseca V. Hypoglycemia, diabetes, and cardiovascular events // Diabetes Care. 2010; 33: 1389–1394.
3. Workgroup on Hypoglycemia, American Diabetes Association. Defining and reporting hypoglycemia in diabetes: a report from the American Diabetes Association Workgroup on Hypoglycemia // Diabetes Care. 2005; 28: 1245–1249.
4. Barnett A. H. Avoiding hypoglycaemia while achieving good glycaemic control in type 2 diabetes through optimal use of oral agent therapy // Curr Med Res Opin. 2010; 26: 1333–1342.
5. Heller S., Chapman J., McCloud J., Ward J. Unreliability of reports of hypoglycaemia bydiabetic patients // BMJ. 1995; 310: 440.
6. Wild D., von Maltzahn R., Brohan E., Christensen T., Clauson P., Gonder-Frederick L. A critical review of the literature on fear of hypoglycemia in diabetes: implications for diabetes management and patient education // Patient Educ Couns. 2007; 68: 10–15.
7. Alvarez G. F., Tofe P. S., Krishnarajah G., Lyu R., Mavros P., Yin D. Hypoglycaemic symptoms, treatment satisfaction, adherence and their associations with glycaemic goal in patients with type 2 diabetes mellitus: findings from the Real-Life Effectiveness and Care Patterns of Diabetes Management (RECAPDM) Study // Diabetes Obes Metab. 2008; 10 (suppl. 1): 25–32.
8. Vexiau P., Mavros P., Krishnarajah G., Lyu R., Yin D. Hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes treated with a combination of metformin and sulphonylurea therapy in France // Diabetes Obes Metab. 2008; 10 (suppl. 1): 16–24.
9. Davis S. N., Mann S., Briscoe V. J., Ertl A. C., Tate D. B. Effects of intensive therapy and antecedent hypoglycemia on counterregulatory responses to hypoglycemia in type 2 diabetes // Diabetes. 2009; 58: 701–709.
10. Cryer P. E. The barrier of hypoglycemia in diabetes // Diabetes. 2008; 57: 3169–3176.

За остальным списком литературы обращайтесь в редакцию.