Алгоритм профилактики вертикальной трансмиссии и реализации перинатальной инфекции вирусов гепатитов С и В

В связи со стабильно высоким уровнем инфицированности женщин фертильного возраста вирусами гепатитов С (HCV) и В (HBV) перинатальный путь передачи приобретает все большее значение. Учитывая отсутствие единого методического подхода, обоснование и внедрение в повседневную практику алгоритма профилактики врожденных вирусных гепатитов становится все более актуальным.

Особенности врожденной гепатитной инфекции (вероятность антенатального инфицирования, угроза тяжелой клинической формы острого и хронического гепатита, раннее формирование фиброза печени, резистентность к противовирусной терапии) требуют мероприятий, направленных на предупреждение передачи возбудителя от матери ребенку и ранней диагностики трансмиссии с целью адекватной терапии [1, 5, 6].

Установлено, что значительное число детей, рожденных матерями-носителями HBV, приобретают хроническую инфекцию, несмотря на активную и пассивную иммунизацию. У 23% таких детей были выявлены мутантные формы HBV с заменой одной или более аминокислот в HBs Ag, чаще в позициях 142–145 [3]. Исследования мутантных форм в эксперименте продемонстрировали их жизнеспособность и патогенность. Следовательно, врожденная инфекция фактически инициируется мутантом HBV, вызывающим иные клинические проявления и исходы.

У детей, рожденных женщинами с HBs Ag и HBe Ag, формирование персистирующей HBs-антигенемии документировано в 100%, у рожденных женщинами с HBs Ag и anti-HBe в 10% [2]. Обнаружение у матери HBe Ag служит критерием риска трансмиссии. Учитывая циркуляцию HBe Ag-негативных штаммов, мы исследуем и DNA HBV [6]. Под нашим наблюдением находится 154 ребенка, рожденных женщинами с HBs-антигенемией. Из 79 детей, обратившихся впервые в период с 2007 по март 2010 года (все в анамнезе получили вакцину против гепатита В), HBs Ag обнаружен у 6 (7,6%). Ни у одного из этих детей не были обнаружены прививочные антитела anti-HBs. У двух детей в возрасте до одного года диагностирован острый гепатит, затяжное течение, у четырех — хронический гепатит В.

По данным обзоров мировой литературы, единого подхода к диагностике трансмиссии HCV нет, констатируется значимость вирусной нагрузки [4].

Под нашим наблюдением находилось 1007 детей, рожденных женщинами с маркерами вируса гепатита С. У всех детей и матерей исследовали anti-HCV IgG, маркеры вирусов гепатита В, ВИЧ (с целью выявления микст-инфекции), биохимические пробы. У 74% женщин anti-HCV впервые выявлены во время данной беременности. RNA HCV исследована у 822 пар мать–ребенок. По показаниям проводили сонографию органов брюшной полости с определением количественных критериев степени фиброза печени, дуплексное сканирование. Информация о детях и их матерях заносилась в динамическую электронную базу данных, которая дополнялась по мере динамического наблюдения за детьми. Статистическую обработку осуществляли в среде пакета Statistica (StatSoft, USA).

Основанием для верификации диагноза «врожденный гепатит С» служили:

• обнаружение маркеров вируса anti-HCV Ig G и RNA HCV у матери и у ребенка;
• повышение активности трансаминаз и другие биохимические признаки гепатита (диспротенемия, повышение активности щелочной фосфатазы, др.);
• количественные показатели эхографии и допплерографии сосудов печени и селезенки;
• при необходимости — результаты пункционной биопсии печени.

У 822 пар мать–ребенок исследована RNA HCV. Вертикальная трансмиссия вируса новорожденному с исходом в хронический гепатит С документирована у 40 (5%) детей этой группы. Кроме того, у 98 (12%) была диагностирована «транзиторная виремия» или острый гепатит С с исходом в выздоровление и элиминацию маркеров на фоне терапии, включающей интерферон альфа-2 (ИФН) (Виферон, суппозитории ректальные) курсами от 2 до 4 месяцев.

Из 822 матерей RNA HCV обнаружена у 396 (48,2%), генотип 1 в 58% исследований, генотип 3 в 38%, генотип 2 в 3%, два генотипа в 1% случаев. Кроме того, у 56 (6,8%) обнаружены маркеры ВИЧ. Среди матерей, не вошедших в группу проведения алгоритма профилактики врожденных гепатитов (436 человек), RNA HCV обнаружена у 201 (46%). Среди вошедших в группу проведения алгоритма профилактики (386 человек) RNA HCV выявлена у 195 (51%).

Нами сформулированы факторы риска вертикальной передачи вируса гепатита С со стороны матери и показатели реализации перинатальной передачи у ребенка. Статистически значимы: обнаружение у матери во время беременности RNA HCV (р = 0,041), генотип 1 (р < 0,00001). Для констатации реализации перинатальной передачи у ребенка высоко значимы: обнаружение RNA HCV (р < 0,00001), генотип 1 (р < 0,00000), повышение в динамике концентрации специфических антител к структурным и неструктурным белкам HCV, повышение активности АЛТ и/или ACT [1, 5].

На основании нашего опыта работы мы предлагаем следующий алгоритм профилактики вертикальной трансмиссии и реализации перинатальной инфекции вирусов гепатитов С и В.

На первом этапе в женской консультации проводится скрининг планирующих беременность и беременных на anti-HCV IgG и HBs Ag, при обнаружении — направление в кабинет профилактики перинатальных гепатитов (КППГ) [5]. Верификация диагноза у беременных при постановке на учет и на 30 й неделе проводится на основании результатов определения в динамике маркеров репликации вирусов, биохимических проб, УЗИ. При обнаружении anti-HCV определяется RNA HCV и проводится генотипирование, при HBs-антигенемии — выявление DNA HBV, HBe Ag. Женщинам фертильного возраста, больным хроническим вирусным гепатитом, по показаниям до наступления планируемой беременности проводится противовирусная терапия, что снижает риск инфицирования младенца. Во время лечения и в течение 6 месяцев после проведенной противовирусной терапии женщина должна соблюдать правила строгой контрацепции [7]. Беременным с маркерами репликации вирусов гепатитов 1 раз в 3 месяца или по показаниям проводится биохимический анализ, результаты учитываются в процессе ведения инфекционистом-гепатологом КППГ и гинекологом женской консультации. С 30 й недели назначается интерферон альфа-2 в суппозиториях (Виферон) в дозе 500 000 МЕ 2 раза в сутки, вначале 10 дней ежедневно, затем трижды в неделю до родоразрешения.

Второй этап: по нашим данным, по критерию Пирсона (р = 0,28), по точному критерию Фишера (р = 0,48), коэффициенту Спирмена (R = -0,07, р = 0,28) влияние кесарева сечения на вероятность вертикальной трансмиссии RNA HCV статистически незначимо, то есть репликативная фаза хронического гепатита С не является противопоказанием для естественных родов.

Женщинам, у которых во время беременности обнаруживаются маркеры репликации вирусов гепатитов, рекомендован отказ от грудного вскармливания.

Третий этап обеспечивается с момента выписки матери и новорожденного. Ребенок поступает с возраста 1 месяц под наблюдение Центра детской гепатологии, при появлении признаков инфицирования получает противовирусную терапию интерфероном альфа-2 (Виферон, суппозитории ректальные) и терапию по показаниям. Дети, рожденные женщинами с HBs-антигенемией, получают вакцинопрофилактику по схеме 0 (при рождении), 1, 2, 12 месяцев с исследованием биохимических проб и HBs Ag в 3, 6 и 13 месяцев, определением концентрации прививочных антител anti-HBs в поствакцинальном скрининге или при нарушениях схемы.

Из числа детей, рожденных женщинами с положительной RNA HCV, не получивших меры профилактики по программе общего алгоритма (n = 201), хронический гепатит диагностирован у 39 (19,4%). Из числа детей, рожденных женщинами положительной RNA HCV и получивших меры профилактики по программе алгоритма (n = 195), хронический гепатит С сформировался у одного (0,5%).

Выводы

• Показатели трансмиссии и реализации инфекции HCV следует учитывать исходя из числа матерей с ХГС в фазе репликации. Среди наших пациентов эта цифра составила 10% (исход в хронический врожденный гепатит С у 40 из 396 новорожденных).
• Мероприятия, обеспечивающие снижение риска передачи HCV и HBV:
  • женщинам, планирующим беременность, — комплексная противовирусная терапия до беременности. В случае репликативной фазы гепатита ИФН — профилактика (Виферон, суппозитории ректальные). Во время беременности и родов избегать использования пренатальных диагностических методик, практиковать отказ от грудного вскармливания;
  • новорожденным — наблюдение в Центре гепатологии, при появлении признаков вертикальной трансмиссии — терапия с применением препарата Виферон, суппозитории ректальные; индивидуальный график вакцинации, исключение живых вакцин.
• У детей, рожденных женщинами с RNA HCV (n = 396), исходы перинатального контакта были следующими. Из числа пар мать–ребенок, не прошедших через кабинет профилактики врожденных гепатитов и не получавших меры профилактики (n = 201, врожденный хронический гепатит С документирован у 39 (19,4%) детей. Из 195 пар, получивших алгоритм профилактики, хронический гепатит С документирован у одного ребенка (0,5%).
• Использованный нами в повседневной практике общий алгоритм профилактики вертикальной трансмиссии и реализации инфекции вируса гепатита С в клинической форме врожденного хронического гепатита С оказался эффективным и может быть рекомендован для применения службами родовспоможения и детства.

1. Московская И. А. Болезни печени у детей. Тула: Гриф, 2007. 536 с.
2. Кузин С. Н. Сравнительная эпидемиологическая характеристика гепатитов с парентеральным механизмом передачи возбудителей в России и некоторых странах СНГ. Автореф. дис. … докт. мед. наук. М., 1998. 52 с.
3. Naiinan O. V., Stevens C. E., Taylor P. E., Margolis H. S. Hepatitis B virus (HBV) antibody resistant mutants among mothers and infants with chronic HBV infection. In Viral hepatitis and liver disease. Turin, Edizioni Minerva Medica, 1997, 132–134.
4. Latifa T. F., Susan M. King, Eve A. Roberts. Mother-to-infant transmission of hepatitis C virus. Concise Review // Hepatology. 2001, August. Vol. 34, № 2. P. 223–229.
5. Холодняк Г. Е., Павлов Ч. С., Московская И. А. с соавт. Организация работы по профилактике врожденных гепатитов в условиях крупного города / В сб: Высокотехнологичные и инновационные методы диагностики и лечения социально значимых заболеваний в гастроэнтерологии. Ростов на-Дону, 2009, с. 246–248.
6. Рыбакова Н. В., Гражевский В. Н., Чистова Л. В., Михайловская Н. И. Врожденный гепатит В. Там же, с. 238–242.
7. Uma adevan, Sunanda Kane. Рекомендации Института Американской гастроэнтерологической ассоциации по медикаментозному лечению заболеваний желудочно-кишечного тракта у беременных // Клиническая гастроэнтерология и гепатология. Русское издание. Ноябрь-декабрь 2008, том 1, № 6, с. 426–431.