Селективный активатор витамин-D-рецепторов парикальцитол и его место в лечении хронической болезни почек. Обзор литературы

Хроническая болезнь почек (ХБП) представляет серьезную проблему мирового здравоохранения. По некоторым оценкам, ХБП страдает 5–11% населения. Вероятность смерти у пациентов с 5-й стадией ХБП в 100 раз выше, чем в популяции (прежде всего — от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ)), причем нарушения минерального метаболизма лидируют среди факторов, увеличивающих смертность, значительно опережая анемию и неадекватный диализ [4]. Одним из распространенных вариантов нарушения минерального обмена при ХБП является вторичный гиперпаратиреоз (ВГПТ).

Роль D-гормона в патогенезе ВГПТ

Паратиреоидный гормон (ПТГ) начинает повышаться при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) < 70 мл/мин, и у большинства не леченных больных к началу заместительной почечной терапии (ЗПТ) его уровень в 5–8 раз превышает нормальные значения. Гиперсекреция ПТГ является следствием комбинированного воздействия падения уровней 1,25(OH)2D3 (кальцитриола) и кальция (Са), а также повышения фосфатов сыворотки (Р), каждый из которых действует по своему механизму, стимулируя рост паращитовидных желез (ПЩЖ) и выработку ПТГ.

Уровень D-гормона — кальцитриола — может снижаться уже на 2-й стадии ХБП [20], когда Са и Р плазмы еще не изменены. Снижение обусловлено уменьшением синтеза и активности 1 альфа-гидроксилазы вследствие постепенного убывания остаточной паренхимы почек в процессе прогрессии ХБП, подавляющего действия гиперфосфатемии, гиперурикемии, ацидоза и некоторых накапливающихся при уремии соединений. Определенное влияние оказывает широко распространенный в популяции дефицит 25(ОН)D — субстрата, из которого синтезируется кальцитриол. К ХБП-специфическим причинам падения уровня кальцитриола относятся протеинурия (потеря 25(ОН)D₃-связывающего протеина — DBP) и низкая чувствительность кожи к ультрафиолету.

Воздействие кальцитриола на ткани и органы, в том числе ПЩЖ, осуществляется посредством активации расположенных в них витамин-D-рецепторов (ВДР). Кальцитриол имеет прямой ингибирующий эффект на ПЩЖ через супрессию мРНК ПТГ на уровне транскрипции гена. Кальцитриол влияет на секрецию ПТГ также непрямым путем, повышая уровень Са сыворотки за счет усиленной адсорбции в кишечнике. Постоянное стимулирование синтеза ПТГ на фоне низкого уровня кальцитриола приводит к узловой гиперплазии ПЩЖ, которая не исчезает даже после нормализации функции почек, например, после трансплантации.

Высокий уровень ПТГ является причиной повышения процессов ремоделирования кости и ведет к высокообменному заболеванию кости. При этом снижается плотность кости, толщина кортикального слоя и нарушается ее структурная интеграция, что частично объясняет потерю минеральной плотности кости (МПК) уже на 2-й стадии и высокую частоту переломов на 5-й стадии ХБП [1]. Однако низкий уровень кальцитриола тоже может играть роль в потере МПК, т. к. ВДР костных клеток нуждаются в активации для оптимального функционирования остеобластов и нормального формирования костной ткани [31].

Гиперфосфатемия возникает у части больных на 3-й стадии и у большинства больных на 4-й и 5-й стадиях. ХБП является не менее важным стимулятором секреции ПТГ и независимым фактором, повышающим смертность. Кальцификация сосудов характеризуется не только пассивным отложением фосфата кальция, но и активной трансформацией артериальной стенки в костно-подобную структуру, регулируемую генами, связанными с функциями остеобластов [6]. В последние годы показана важная роль в патогенезе ВГПТ фактора роста фибробластов 23 (FGF23), синтезируемого в остеобластах и остеокластах и избирательно уменьшающего реабсорбцию Р в почках. Кальцитриол участвует в регуляции синтеза FGF23, поскольку в промоутерном регионе гена FGF23 имеется ВДР-зависимый элемент. При снижении уровня кальцитриола уменьшается продукция FGF23, а уровень Р возрастает.

Механизм и значение активации ВДР

Степень активации ВДР превосходит по своему значению для организма рамки ВГПТ. Пониженный уровень кальцитриола ведет к снижению активации ВДР, расположенных практически во всех тканях и органах, включая кишечник, почки, кости, иммунные клетки, кожу, сердце и мозг, что вызывает многообразные функциональные и морфологические нарушения, наблюдаемые как при ВГПТ, так и у больных ХБП без снижения СКФ. Напротив, активация ВДР метаболитами витамина D способна предотвратить или значительно уменьшить многие негативные последствия ХБП и снизить скорость потери почечной паренхимы.

ВДР — член семейства ядерных рецепторов, которые действуют как лиганд-зависимые транскрипционные факторы для нескольких генов, имеющих отношение к секреции ПТГ, кальций-фосфорному минеральному метаболизму, росту и дифференциации клеток [3]. Активаторы ВДР (ВДРА), к которым относится кальцитриол и другие метаболиты витамина D, связываются с ВДР и индуцируют гетеродимеризацию рецепторов с ретиноидным Х-рецептором (RXR). Образовавшийся в результате комплекс присоединяется к витамин-D-чувствительному элементу (ВДРЭ) в промоутерном регионе целевых генов и мобилизует транскрипционные факторы и корегуляторные молекулы, приобретая возможность действовать как трансактиватор/трансрегрессор для множества целевых генов. Например, связывание ВДР/RXR-комплекса с негативным ВДРЭ в составе ПТГ-гена мобилизует корепрессорные молекулы и подавляет транскрипцию ПТГ.

Классическое действие ВДРА предполагает прямую стимуляцию ВДР на клетках ПЩЖ и снижение продукции ПТГ. Непрямой путь снижения уровня секреции ПТГ осуществляется через стимуляцию ВДР в кишечнике (повышение адсорбции Са) и в кости (мобилизация костных запасов Са), приводящей к повышению Са сыворотки и активации кальций-чувствительных рецепторов (СаSR). Кроме того, активные метаболиты витамина D могут напрямую стимулировать некоторое число СаSR в ПЩЖ. Таким образом, лечение ВДРА предупреждает избыточный рост ПЩЖ, подавляет продукцию ПТГ и повышает чувствительность ПЩЖ к кальцию сыворотки.

Дефицит витамина D и его активных метаболитов напрямую связан с атеросклерозом, эндотелиальной дисфункцией и развитием гипертрофии миокарда левого желудочка (ГМЛЖ) у диализных больных [11]. В исследованиях здоровой взрослой популяции нутриционный дефицит витамина D ассоциируется с повышенным уровнем медиаторов воспаления, связанных с атеросклерозом, таких как тканевые металлопротеиназы 2 и 9, С-реактивный белок (СРБ). Восполнение дефицита витамина D приводит к снижению уровней этих маркеров. Активация ВДР существенно снижает синтез индукторов кальцификации, таких как коллаген I типа, костный морфогенный протеин (BMP2) и др. [12], и повышает синтез ингибиторов кальцификации, включая матрикс-гла-протеин (MGP), фетуин А, остеопонтин и коллаген IV типа [34]. Кальцитриол снижает синтез интерферона гамма, который является важным компонентом включения макрофагов в патогенез атеросклеротического поражения.

Несколько экспериментальных работ показали, что ВДРА действуют как прямой отрицательный эндокринный регулятор ренин-ангиотензиновой системы (РАС), подавляя гены, отвечающие за синтез ренина и ангиотензина II, что, в свою очередь, нормализует уровень АД и размеры сердца [21]. Снижение агрегации тромбоцитов и повышение уровня антикоагулянта тромбоспондина [30] под воздействием ВДРА, а также модулирование экспрессии ингибитора активатора плазминогена (PAI-I) в эндотелиальных клетках уменьшают риск ССЗ.

Плейотропные эффекты ВДР, включая противовоспалительные, антипролиферативные и регулирующие РАС, могут объяснять ренопротективное действие ВДРА. Подавление синтеза цитокинов и улучшение структуры и функции подоцитов способствуют уменьшению протеинурии [18].

Сравнительные исследования Земплара (парикальцитол) и других ВДРА

Несмотря на твердо установленное снижение уровня кальцитриола при прогрессии ХБП, назначение препаратов витамина D до начала диализа не было общепринятой рутинной практикой. Частично это было обусловлено опасениями, связанными с развитием таких побочных эффектов этой терапии, как гиперкальциурия и гиперфосфатемия. Возможность ускорения течения ХБП вследствие гиперкальциемии, гиперфосфатемии и гиперкальциурии является основной опасностью при использовании кальцитриола, кроме того, из-за повышения реабсорбции фосфора и гиперфосфатемии возникают опасения негативного эффекта на выживаемость больных ХБП. Поиск новых соединений, свободных от неблагоприятных эффектов кальцитриола, пополнил список препаратов, применяемых в терапии ВГПТ, селективными ВДРА и кальцимиметиками (

Высокоаффинное связывание с ВДР возможно только в том случае, если в 1-й и 25-й позициях в молекуле витамина D углерод связан с гидроксильной группой. Препараты витамина D с недостаточной связывающей способностью к ВДР включают эргокальциферол, холекальциферол, кальцифидиол, альфакальцидол и доксеркальциферол. Высоким сродством к ВДР обладают кальцитриол, парикальцитол и максикальцитол (МК). Кальцитриол и парикальцитол имеют одинаковую аффинность к ВДР, а у МК она в 8 раз слабее. Из селективных ВДРА наиболее распространен парикальцитол (Земплар), созданный в 1985 г. и с 1998 г. широко применяющийся для лечения больных с ХБП. Изменения в строении молекулы парикальцитола приводят к тому, что он селективно связывается только с определенными ВДР, причем с разной степенью аффинности.

Эта связь мобилизует коактиваторы ядерных рецепторов, отличные от таковых при воздействии неселективных ВДРА, что приводит к трансактивации/трансрегрессии различных генов и определяет разницу в физиологических процессах минерального и костного метаболизма. Технология микрочипирования ДНК использовалась для оценки профиля экспрессии генов в культуре гладкомышечных клеток коронарных артерий человека, подвергшихся инкубации с кальцитриолом и парикальцитолом. Хотя большая часть профиля была идентичной, парикальцитол активировал и инактивировал ряд иных генов, нежели кальцитриол [40]. При оценке транскрипционной регуляции генов, ответственных за транспорт Са, парикальцитол в 10 раз слабее, чем кальцитриол, индуцирует кальбидин D-мРНК и еще менее силен как индуктор появления кальциевых транспортных каналов в ткани [28]. Тканевая селективность может быть частично обусловлена различным эффектом парикальцитола и кальцитриола на синтез метаболических ферментов, таких как цитохром Р450(CYP)3А9 и CYP24А1.

Другим преимуществом селективной активации ВДР является широкое терапевтическое окно (т. е. большой интервал безопасных доз) парикальцитола. Для одинакового повышения уровня Са в сыворотке требуется доза парикальцитола, в 10 раз большая, чем доза кальцитриола. Парикальцитол не повышает уровень Р в любых дозах, в то время как кальцитриол приводит к достоверному повышению Р. В то же время парикальцитол приводит к одинаковому с кальцитриолом понижению уровня ПТГ в одинаковых дозах. В рандомизированном двойном слепом активно-контролируемом исследовании с 29 больными ХБП на ГД, у которых потребление Са составляло 2 г/сут, парикальцитол в дозе 6 мкг/сут приводил к всасыванию Са на 15% меньше, чем кальцитриол в дозе 2 мкг/сут [23]. Вследствие разницы в адсорбции Са, назначение кальцитриола приводило к дополнительному накоплению до 46 мг элементарного Са ежедневно в сравнении с больными, принимающими парикальцитол.

Поскольку нормальное содержание Са в мягких тканях примерно соответствует 5000 мг, ежедневное превышение потребления на 46 мг, если они не включаются в кость и не выводятся через диализат, за 6 мес удвоит экстраскелетный кальций, что неизбежно приведет к кальцификации мягких тканей. Прямые сравнительные исследования парикальцитола и кальцитриола показали, что парикальцитол имеет меньший кальциемический и фосфатемический эффект даже при превышении дозы кальцитриола в 6–8 раз [9].

По данным длительного сравнительного исследования парикальцитол снижал ПТГ на 50% в полтора раза быстрее, чем кальцитриол, при этом гиперкальциемия развивалась реже, а число больных, демонстрировавших стабильный уровень ПТГ до конца наблюдения (12–24 мес), было больше [35]. В дальнейшем было показано, что парикальцитол может обеспечить длительный стабильный контроль секреции ПТГ у больных с средним и тяжелым ВГПТ, резистентных к лечению кальцитриолом. Авторы исследования рекомендуют при резистентности к кальцитриолу у больных с среднетяжелым и тяжелым ВГПТ переходить на терапию парикальцитолом в дозе 3–4 мкг/диализ при ПТГ > 800 пг/мл и в дозе 1,5–3 мкг/диализ при ПТГ 600–800 пг/мл [36].

В эксперименте на животных парикальцитол восстанавливал объем кости, поверхность остеобластов и объем остеоида, а также снижал поверхность остеокластов. Кальцитриол увеличивал объем остеоида и поверхность остеобластов только в более высоких дозах, причем одновременно увеличивалась поверхность остеокластов [16]. Остеокласты не имеют ВДР, и разница в воздействии на них объясняется тем, что парикальцитол в меньшей степени, чем кальцитриол, индуцирует синтез остеопротегерин-лиганда (OPGL или RANKL), запускающего мобилизацию остеокластов и резорбцию кости [19]. Клинические исследования также подтвердили меньшее резорбтивное действие парикальцитола по сравнению с кальцитриолом и доксеркальцитриолом (ДКФ) у больных на ГД [9]. Такое влияние парикальцитола на метаболизм кости способствует снижению сосудистой кальцификации, т. к. возрастает депозиция Са и Р в ортотропных участках.

У больных ХБП додиализных стадий лечение неселективными ВДРА приводит к увеличению кальциурии, что в дальнейшем может привести к кальцификации паренхимы почек и образованию мочевых камней. Парикальцитол выгодно отличается от кальцитриола, ДКФ и альфакальцидола (АК) по уровню индуцируемой кальциурии, как показано в табл. 2.

Таким образом, парикальцитол способен подавлять экспрессию гена ПТГ и синтез ПТГ, в то же время достоверно не повышая активность ВДР кишечника, практически не стимулируя синтез Са-транспортного белка (кальбидина) и в 7–10 раз менее активно мобилизуя кальций из кости по сравнению с кальцитриолом, АК и ДКФ.

В недавнем исследовании сравнивали влияние на протеинурию различных ВДРА (парикальцитол, кальцитриол и ДКФ) у больных с хронической нефропатией трансплантата (ХНТ). Контролем служили больные без ХНТ, также принимавшие указанные ВДРА. При отсуствии ХНТ ингибиторы РАС обладали более выраженным антипротеинурическим эффектом, чем ВДРА, но при наличии ХНТ ВДРА снижали протеинурию в большей степени, причем парикальцитол лидировал по антипротеинурическому эффекту [2]. В ноябре 2010 г. опубликованы результаты представительного по количеству пациентов (281) многоцетрового двойного слепого рандомизированного исследования влияния парикальцитола на выраженность альбуминурии у больных сахарным диабетом 2-го типа (VITAL study) [42].

Продемонстрировано достоверное дозозависимое уменьшение альбуминурии у этих больных на фоне приема парикальцитола. При этом одновременно снижалось системное артериальное давление даже у больных на диете с высоким содержанием соли. Результаты VITAL study подтверждают, что парикальцитол может быть эффективным дополнительным нефропротективным препаратом у больных с альбуминурией, в том числе резистентных к ингибиторам РААС. Tan Х. и соавт. [37] на модели мышей с обструктивной нефропатией установили, что парикальцитол достоверно уменьшает интерстициальный фиброз по измерению остаточного объема интерстиция, снижает депозицию коллагена и экспрессию мРНК фибронектина и коллагена I и II типа.

В эксперименте с использованием культуры клеток пупочной вены человека секреция PAI-1 была значительно ниже при экспозиции клеток с парикальцитолом в сравнении с кальцитриолом [26]. В культуре клеток аорты мышей и в интактной аорте крыс, подвергнутых 5/6 нефрэктомии кальцитриол достоверно вызывал интенсивное включение Са в гладкомышечные клетки сосудов, в то время как парикальцитол приводил только к образованию мелких спорадических кальцификатов. В эксперименте на животных применение парикальцитола в течение месяца не вызывало кальцификации и повышения в сыворотке Cbfaльфа1 и остеокальцина — мРНК, в то время как кальцитриол и ДКФ приводили к кальцификации и достоверному повышению перечисленных маркеров сосудистой кальцификации, несмотря на то, что ДКФ применялся в дозах, не вызывавших значимого повышения Са и Р. Следовательно, отсутствие кальцификации в случае терапии парикальцитолом связано скорее с плейотропными эффектами, чем со стабильностью уровней Са и Р [14]. Клинические исследования также показали, что парикальцитол в большей степени уменьшает ГМЛЖ, чем кальцитриол [39].

В педиатрической практике для адекватного снижения уровня интактного ПТГ (иПТГ) зачастую требуются более высокие дозы кальцитриола вследствие одновременного лечения гормоном роста, который стимулирует секрецию ПТГ. В исследовании Siherunvong W. и соавт. сравнивали эффективность терапии парикальцитолом и кальцитриолом у детей с тяжелым ВГПТ [33]. Результаты лечения были успешными у 95% детей, принимавших парикальцитол, и только у 72%, получавших кальцитриол.

В исследовании Teng M. и соавт. [38], опубликованном в 2003 г., сравнивались группы диализных больных, получавших парикальцитол (n = 21 021) и кальцитриол (n = 38 378) на протяжении 36 месяцев. Двухлетняя выживаемость в группе парикальцитола была на 16% выше, чем в группе кальцитриола. Вывод о преимуществе терапии парикальцитолом над кальцитриолом в отношении выживаемости диализных больных сделан также в публикации Coyne D. W. c соавт. [9].

Ретроспективный анализ 11 443 больных, находившихся на ГД с 1999 по 2001 гг., сравнивал частоту госпитализаций у больных, получавших кальцитриол (6832) и парикальцитол (4611) [11]. У больных, леченных парикальцитолом, количество госпитализаций и дней госпитализации было достоверно ниже. Еще одно ретроспективное исследование, включившее по 1266 больных на терапии парикальцитолом и кальцитриолом, сравнивало исходы, обусловленные инфекциями у больных ХБП с ВГПТ [24]. Количество противоинфекционных препаратов, а также общее количество препаратов, употреблявшихся больными в течение года, количество амбулаторных визитов и госпитализаций как по поводу инфекций, так и по любым причинам было меньше в группе, принимавшей парикальцитол.

Сравнительные исследования парикальцитола и цинакальцета (ЦК)

Кальцимиметики II типа являются позитивными аллостеричными модуляторами кальций-чувствительных рецепторов (СаSR), расположенных на поверхности главных клеток ПЩЖ, а также во многих органах и тканях. Эти агенты повышают чувствительность СаSR к экстрацеллюлярному Са, и, таким образом, более низких концентраций кальция достаточно для опосредованного через CaSR подавления секреции ПТГ. Цинакальцет — 1-й из класса кальцимиметиков II типа, который одобрен для лечения ВГПТ в США, Европе и России у больных на ГД. Исследования III фазы у диализных больных показали эффективное снижение иПТГ, но значительный процент больных страдал от гипокальциемии [22].

Применение ЦК у додиализных больных проблематично. При сохранной функции почки снижение ПТГ приводит к уменьшению экскреции Р с мочой и возрастанию уровня Р сыворотки [7]. Экскреция кальция, напротив, повышается. Гиперфосфатемия ингибирует продукцию кальцитриола, что усугубляет гипокальциемию. Экспериментальные данные сравнения ЦК и парикальцитола показали, что на додиализных стадиях ХПН ЦК приводит к уменьшению объема и плотности кости, исчезновению ее трабекулярного строения. Потеря костной ткани была обусловлена увеличением числа и активности остеокластов при неизменной скорости костеобразования (т. е. поверхности остеобластов). Парикальцитол, напротив, уменьшал резорбцию и усиливал костеобразование [13].

Kalantar-Zadeh с соавт. [17] провел разработку показателей 58 058 больных ХБП на ГД с целью выявления факторов риска повышения смертности с учетом временных колебаний параметров. Оказалось, что риск смерти повышается при колебаниях уровня Са сыворотки более чем ±0,6 мг/дл и уровня Р сыворотки более чем ±1,0 мг/дл от нормальных значений. Результаты сравнения влияния парикальцитола и ЦК на уровни Са и Р и соответствующий риск смерти от любых причин представлены в табл. 3.

Парикальцитол обеспечивает более широкий интервал значений Са и Р без повышения риска смерти.

Практика применения парикальцитола

Первые проведенные исследования оценивали конверсию с терапии кальцитриолом на парикальцитол при соотношении доз 1:4 (кальцитриол: парикальцитол). В дальнейшем было показано, что соотношение доз 1:3 более адекватно. Перекрестные исследования перехода с терапии кальцитриолом на парикальцитол и с ДКФ на парикальцитол диализных больных продемонстрировали, что замена кальцитриола и ДКФ на парикальцитол сопровождалась дополнительным снижением ПТГ и лучшим контролем Са, Р и Са × Р [27].

При в/в введении парикальцитола доза рассчитывается по весу больного или по уровню иПТГ сыворотки. В первом случае рекомендуется начинать терапию с дозы 0,04 мкг/кг/диализ, которая затем может корригироваться 1 раз/4 недели в зависимости от уровня ПТГ. Во втором случае доза равна ПТГ/80 и ПТГ/120. Доза, равная ПТГ/120, обеспечивала более плавное снижение ПТГ [32].

У додиализных больных и у больных на перитонеальном диализе, получающих пероральный парикальцитол, начальная доза составляет 1 мкг/сут при ПТГ < 500 пг/мл и 2 мкг/сут при ПТГ > 500 пг/мл. Клинические исследования показали, что со временем доза парикальцитола в капсулах снижается без изменения уровня ПТГ.

Фармакоэкономика

Для экономической оценки терапии парикальцитолом и кальцитриолом применялась процессуальная модель Маркова. Сравнивали стоимость терапии парикальцитолом и кальцитриолом, назначенной на 3-й стадии ХБП и продолжавшейся на 4-й и 5-й стадиях в течение 10 лет. Учитывались непрямые расходы: количество госпитализаций и их продолжительность, количество амбулаторных обращений, отсроченность перехода на заместительную терапию. Терапия парикальцитолом на одного пациента обходилась дешевле на 1714 евро в год, при этом удлиняя продолжительность жизни на 0,47 года и обеспечивая более высокое качество жизни [29].

Сравнение стоимости терапии парикальцитолом и кальцитриолом на додиализном этапе с учетом лечения инфекционных осложнений показало несколько более высокую годовую стоимость потребленного препарата в группе парикальцитола, однако общая годовая цена лечения и цена лечения инфекционных осложнений были выше в группе кальцитриола [24]. В другом исследовании затраты на лечение додиализных пациентов с ВГПТ, получавших парикальцитол, были существенно ниже, чем в группе, получавшей кальцитриол, благодарая уменьшению потребления как числа, так и доз сердечно-сосудистых препаратов, общего количества препаратов, уменьшения случаев и продолжительности госпитализаций и амбулаторных посещений врача [25].

Заключение

На сегодняшний день парикальцитол является наиболее широко и успешно применяемым селективным ВДРА. Начиная с 1998 г. проведено большое количество клинических исследований, а общее количество больных, леченных парикальцитолом, превысило 250 000.

Доклинические и клинические данные свидетельствуют, что парикальцитол обладает очевидными преимуществами над неселективными ВДРА и кальцимиметиками в лечении ВГПТ. Избирательная активация ВДР обеспечила парикальцитолу широкое терапевтическое окно, позволяющее эффективно и безопасно снижать секрецию ПТГ, практически не влияя на уровни Са и Р и не ухудшая костный метаболизм. Отсутствие гиперкальциемии и гиперфосфатемии, с одной стороны, и более благоприятное изменение генетического профиля, с другой стороны, на фоне лечения парикальцитолом уменьшают сосудистую кальцификацию и увеличивают выживаемость больных ХБП. При этом данные фармакоэкономических оценок свидетельствуют, что терапия парикальцитолом предпочтительнее с точки зрения соотношения цена/качество, по сравнению с неселективными ВДРА.

Доказанный антипротеинурический эффект, замедление процессов склероза в интерстиции, благоприятное влияние на РАС делают парикальцитол перспективным нефропротективным препаратом, способным снизить скорость потери почечной функции при различных нозологических вариантах ХБП.

Литература

1. Alem A. M., Sherrard D. J., Gillen D. L., Weiss N. S., Beresford S. A., Heckbert S., Wong C., Stehman-Breen C. Increased risk of hip fracture among patients with end-stage renal disease // Kidney Int. 2000, 58: 396–399.
2. Aniruddha Palya, Fazle Noor, Shamin Vania, Samantha Kancha, Karthik Ranganna, Ziauddin Ahmed, Mysore S Anil Kumar. Vitamin D Analogues (VDA) Reduce Proteinuria in Chronic Allograft Nephropathy (CAN) in Kidney Transplant (KTx) Patients. XLVII ERA-EDTA Congress. June 26, 2010. Munich, Germany: Аbstract # 1424 Poster Board #-Session: P129-III.
3. Barthel T. K., Mathern D. R., Whitfield G. K. et al. 1,25-dihydroxyvitamin D3/VDR-mediated induction of FGF23 as well as transcriptional control of other anabolic and catabolic genes that orchestrate the regulation of phosphate and calcium miner- al metabolism // J Steroid Biochem Mol Biol. 2007; 103: 381–388.
4. Block J. A., Klassen P. S., Lazarus J. M. et al. Mineral metabolism, mortality and morbidity in maintenance hemodialysis // J Am Soc Nephrol. 2004, 15: 2208–2218.
5. Calcitriol New Drug application [NDA] 18–044 FDA.
6. Chen N. X., O’Neill K. D., Duan D. et al. Phosphorus and uremic serum up-regulate osteopontin expression in vascular smooth muscle cells // Kidney Int. 2002, 62: 1724–1731.
7. Chonchol M., Locatelli F., Abboud H. E., Charytan C., de Francisco A. L., Jolly S., Kaplan M., Roger S. D., Sarkar S., Albizem M. B., Mix T. C., Kubo Y., Block G. A. A randomized, double-blind, placebo-controlled study to assess the efficacy and safety of cinacalcet HCL in participants with CKD not receiving dialysis // Am J Kidney Dis. 2009, 53: 197–207.
8. Coburn J. W., Maung H. M., Elangovan L., Germain M. J., Lindberg J. S., Sprague S. M., Williams M. E., Bishop C. W. Doxercalciferol safely suppresses PTH levels in patients with secondary hyperparathyroidism associated with chronic kidney disease stages 3 and 4 // Am J Kidney Dis. 2004, 43: 877–890.
9. Coyne D. W., Grieff M., Ahya S. N. et al. Differential effects of acute administration of 19-nor-1,25-dihydroxyvitamin D2 and 1,25-dihydroxy-vitamin D3 on serum calcium and phosphorus in hemodialysis patients // Am J Kidney Dis. 2002, 40: 1283–1288.
10. Coyne D., Martin K. J., Qiu P., Acharya M., Batlle D., Rosansky S., Abboud H., Fadem S., Levine L., Smolenski O., Kaplan M., Williams L., Sprague S. Paricalcitol (Zemplar) capsule controls secondary hyperparathyroidism (SHPT) in chronic kidney disease stages 3 and 4 patients [abstract] // J Am Soc Nephrol. 2004, 15: 733 A.
11. Dobrez D. G., Mathes A., Amdahl M. et al. Paricalcitol-treated patients experience improved hospitalization outcomes compared with calcitriol-treated patients in real-world clinical settings // Nephrol Dial Transplant. 2004, May; 19 (5): 1174–1181.
12. Drissi H., Pouliot A., Koolloos C. et al. 1,25-(OH)2-vitamin D3 suppresses the bone-related Runx2/Cbfa1 gene promoter // Exp Cell Res. 2002; 274: 323–333.
13. Finch J. L., Tokumoto M., Nakamura H., Wei Yao, Shahnazari M., Lane N., Slatopolsky E. Effect of paricalcitol and cinacalcet on serum phosphate, FGF-23, and bone in rats with chronic kidney disease // Am J Physiol Renal Physiol. 2010, 298: 1315–1322.
14. Greenbaum L., Grenda R., Qiu P., Restaino I., Wojtak A., Paredes A., Benador N., Melnick J. Z., Williams L. A., Salusky I. B. Intravenous calcitriol for treatment of hyperparathyroidism in children on hemodialysis // Pediatr Nephrol. 2005, 20: 622–630.
15. Hamdy N. A. T., Kanis J. A., Beneton M. N. C., Brown C. B., Juttmann J. R., Jordans J. G. M., Josse S., Meyrier A., Lins R. L., Fairey I. T. Effect of alfacalcidol on the natural course of renal bone disease in mild to moderate renal failure // BMJ. 1995, 310: 358–363.
16. Hruska K. A., Teitelbaum S. New features of renal osteodystrophy // N Engl J Med. 1995, 333: 166–174.
17. Kalantar-Zadeh K., Kuwae N., Regidor D. L. et al. Survival predictability of time-varying indicators of bone disease in maintenance hemodialysis patients // Kidney Int. 2006; 70: 771–780.
18. Kuhlmann A., Haas C. S., Gross M. L., Reulbach U., Holzinger M., Schwarz I., Ritz E., Amann K. 1,25-dihydroxyvitamin D3 decreases podocyte loss and podocyte hypertrophy in the subtotally nephrectomized rat // Am J Physiol Renal Physiol. 2004, 286: F526–F533.
19. Lacey D. M., Timms E., Tan H. E. et al. Osteoprotegerin ligand is a cytokine that regulates osteoclast differentiation fnd activation // Cell. 1998, 93: 165–176.
20. Levin A., Bakris G. L., Molitch M. et al. Prevalence of abnormal serum vitamin D, PTH, calcium, and phosphorus in patients with chronic kidney disease: results of the study to evaluate early kidney disease // Kidney Int. 2007; 71: 31–38.
21. Li Y. C., Kong J., Wei M., Chen Z. F., Liu S. Q., Cao L. P. 1,25-dihydroxyvitamin D3 is a negative endocrine regulator of the renin-angiotensin system // J Clin Invest. 2002, 110: 229–238.
22. Lindberg J. S., Culleton B., Wong G. et al. Cinacalcet HCl, an oral calcimimetic agent for the treatment of secondary hyperparathyroidism in hemodialysis and peritoneal dialysis: a randomized, double-blind, multicenter study // J Am Soc Nephrol. 2005; 16: 800–807.
23. Lund R., Tian J., Melnick J. et al. Differential effects of calcitol and calcitriol on intestinal calcium absorption inьhemodialysis patients [abstract no. SP-607]. XLIII European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association (ERA-EDTA) Congress; 2006, Jul 15–18; Glasgow.
24. Marx S. E., Frye C., Khan S., Harshaw Q., Audhya P., Deering K., Sterz R. Сjmparative effectiveness of infection related outcomes with paricalcitol versus calcitriol treatment in chronic kidney disease (CKD) patients with secondary hyperparathyroidism (SHPT)/XLVII ERA-EDTA Congress June 26, 2010 Munich, Germany. Abstract # 450643.
25. Marx S. E, Frye C., Khan S. et al. Сomparative effectiveness of paricalcitol versus calcitriol treatment in chronic kidney disease (CKD) patients with secondary hyperparathyroidism (SHPT). National Kidney Faundation // Spring Clinical Meeting. April 14–16, 2010. Orlando, Florida. Abstract # 276.
26. Mizobuchi M., Finch J. L., Martin D. R. et al. Differential effects of vitamin D receptor activators on vascular calcification in uremic rats // Kidney Int. Epub 2007, Jun 27.
27. Moe S. M., Drueke T., Cunninghham J. et al. Definition, evaluation and classification of renal osteodystrophy: a position statement from Kidney Disease: Improving Gobal Outcomes (KDIGO) // Kidney Int. 2006; 69: 1945–1953.
28. Nakane M., Ma J., Rose A. E. et al. Differential effects of vitamin D analogs on calcium transport // J Steroid Biochem Mol Biol. 2007; 103: 84–89.
29. Nuijten M., Marx S., Andress D., Sterz R. Health economic evaluation of paricalcitol compared tj non-selective vitamin D receptor activator for the treatment of secondary hyperparathyroidism in chronic kidney disease patients: US persrective. Abstract presented at: 13 th Annual International Meeting of the International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research (ISPOR); May 3–7, 2008; Toronto, Canada. Abstract PUK9.
30. Ohsawa M., Koyama T., Yamamoto K. et al. 1a,25-Dihydroxyvitamin D3 and its potent synthetic analogs downregulate tissue factor and upregulate thrombomodulin expression in monocytic cells, counteracting the effects of tumor necrosis factor and oxidized LDL // Circulation. 2000; 102: 2867–2872.
31. Panda D. K., Miao D., Bolivar I., Li J., Huo R., Hendy G. N., Goltzman D. Inactivation of the 25-hydroxyvitamin D 1 alpha-hydroxylase and vitamin D receptor demonstrates independent and interdependent effects of calcium and vitamin D on skeletal and mineral homeostasis // J Biol Chem. 2004, 279: 16754–16766.
32. Ross E. A., Kant K. S., Melnick J. Z. et al. Comparison of two dosing regimens of oral paricalcitol for secondary hyperparathyroidism (SHPT) in peritoneal dialysis (PD) patients [abstract no. TH-PO722]. American Society of Nephrology (ASN) 39 th Renal Week Meeting; 2006 Nov 14–19; San Diego CA.
33. Seeherunvong W., Nwobi O., Abitbol С. L. et al. Paricalcitol versus calcitriol treatment for hyperparathyroidism in pediatric hemodialysis patients // Pediatr Nephrol. 2006, 21: 1434–1439.
34. Speer M. Y., McKee M. D., Guldberg R. E. et al. Inactivation of the osteopontin gene enhances vascular calcification of matrix gla protein-deficient mice: evidence for osteopontin as an inducible inhibitor of vascular calcification in vivo // J Exp Med. 2002; 196: 1047–1055.
35. Sprague S. M., Llach F., Amdahl M. et al. Paricalcitol versus calcitriol in the treatment of secondary hyperparathyroidism // Kidney Int. 2003, 63: 1483–1490.
36. Sterz R., Frye С., Khan S. et al. Paricalcitol treatment in CKD patients with secondary hyperparathyroidism associated with better health outcomes when compared with no vitamin D receptor (VDR) activator treatment. Abstract#Poster No. 257, National Kidney Foundation, Spring Clinical Meeting Orlando, Florida, April 14–16, 2010.
37. Tan X., Li Y., Liu Y. Paricalcitol attenuates renal interstitial fibrosis in obstructive nephropathy // J Am Soc Nephrol. 2006, Dec; 17 (12): 3382–3393.
38. Teng M., Wolf M., Lowrie E., Ofsthun N., Lazarus J. M., Thadhani R. Survival of patients undergoing hemodialysis with paricalcitol or calcitriol therapy // N Engl J Med. 2003, 349: 446–456.
39. Thadhani R. A. J., Achinger S., Shivalingappa V. et al. Paricalcitol and cardiac structure and function in animals and humans [abstract no. TH-FC155] // J Am Soc Nephrol. 2006; 17: 21A.
40. Wu-Wong J. R., Nakane M., Ma J. et al. Effects of vitamin D analogs on gene expression profiling in human coronary artery smooth muscle cells // Atherosclerosis. 2006; 186: 20–28.
41. Xiang W., Kong J., Chen S. et al. Cardiac hypertrophy in vitamin D receptor knockout mice: role of systemic and cardiac renin-angiotensin systems // Am J Physiol Endocrinol Metab. 2005; 288: 125–132.
42. Zeeuw D., Agarval R., Amdahl M. et al. Selective vitamin D receptor activation with paricalcitol for reduction of albuminuriain patients with type 2 diabetes (VITAL study): a randomized controlled trial. www.thelancet.com. Published online November 4, 2010 DOI:10.1016/S0140–6736(10)61032-X.