К вопросу о патогенезе воспалительных заболеваний кишечника у детей, коррекция терапии

Согласно этиопатогенетической модели воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), разработанной в Нижегородском НИИ детской гастроэнтерологии, эти заболевания, к которым относят неспецифический язвенный колит (НЯК) и болезнь Крона, представляются как каскад самоподдерживающихся патофизиологических реакций: адаптационно-микроциркуляторных, гипоксическо-метаболических, аутоиммунного воспаления и дисбиотических нарушений, развивающихся на фоне генетических особенностей организма под влиянием неблагоприятных воздействий факторов внешней среды.

Учитывая представленную концепцию, терапия ВЗК предусматривает воздействие на все ее звенья: уменьшение антигенной нагрузки, противовоспалительное действие, улучшение микроциркуляции, детоксикация, нормализация биоценоза кишечника, коррекция дефицитных состояний, иммунокоррекция, снятие психоэмоционального напряжения. Для решения поставленных задач используются следующие виды лечения: диетотерапия, лекарственная терапия, фитотерапия, оперативное лечение [1, 2].

Повышение эффективности современной терапии невозможно без учета отдельных, вновь уточняемых звень­ев патогенеза. Одно из них связано с развитием эндогенной интоксикации (ЭИ). Возникновение ЭИ у детей с ВЗК обусловлено повышенной проницаемостью кишечной стенки, степень которой зависит от распространенности, глубины и характера поражения толстой кишки.

По основному механизму развития различают следующие виды ЭИ: обменная (продукционная) — вследствие нарушения тканевых обменных процессов; ретенционная — результат задержки конечных или промежуточных продуктов нормального обмена; резорбционная — вследствие поступления во внутреннюю среду организма продуктов распада тканей или содержимого кишечника; интоксикационная — обусловленная воздействием бактериальных токсинов. По-видимому, механизм развития ЭИ у больных ВЗК смешанный, а развивающаяся в результате ЭИ перестройка обменных процессов, перенапряжение адаптации, срыв работы компенсаторных механизмов ведут к структурно- метаболическим нарушениям и поддержанию эндотоксикоза.

Что же представляют собой эндогенные токсины? Это: 1) бактериальные экзо- и эндотоксины, поступающие в кровь из энтеральной среды и очагов деструкции; 2) конечные метаболиты и промежуточные продукты обмена в высоких концентрациях; 3) биологически активные вещества различных классов в концентрациях, превышающих физиологические; 4) перекисные продукты; 5) протеолитические, липолитические и другие виды ферментов. Существует также классификация токсинов по размерам, в соответствии с которой выделяют четыре группы: I группа — низкомолекулярные токсины, размер до 500 дальтон; II группа — среднемолекулярные токсины, размер от 500 до 5000 дальтон; III группа — крупномолекулярные токсины, с размером молекул свыше десяти тысяч дальтон; IV группа — сверхмолекулярные токсины, с размером молекул в миллионы дальтон.

Действие эндотоксинов на клеточные структуры весьма разнообразно: повреждение клеточных мембран, активация лизосомальных ферментов клетки, блокада митохондриального окисления, ингибирование рибосомального синтеза, инициирование свободнорадикальных процессов и др. Развивающаяся при этом разбалансировка иммунологических процессов и различных метаболических циклов создает условия для поддержания активности воспалительного процесса в слизистой оболочке и сопровождающих его микроциркуляторных нарушений, которые опосредованно способствуют развитию и стойкости дисбиоза.

Действие эндотоксинов осуществляется путем прямых или опосредованных механизмов взаимодействия с эффекторными органами, клетками или субклеточными структурами. К веществам смешанного действия можно отнести продукты деструкции тканей, бактериальные экзотоксины, фракцию веществ низкой и средней молекулярной массы (ВНСММ). Они представляют собой вещества различной природы с молекулярной массой до 10000 Дн. К ним относятся, в том числе, продукты свободнорадикального окисления, промежуточного метаболизма, накапливающиеся в организме в превышающих нормальные концентрациях. Эти вещества можно подразделить на две фракции: катаболическую и анаболическую. В физиологических условиях как концентрация, так и распределение ВНСММ поддерживаются в организме на постоянном и индивидуальном уровне.

При этом они распределяются в крови между белками-носителями и гликокаликсом эритроцитов, способными транспортировать эти вещества. Областями влияния ВНСММ являются одновременно система коагуляции, сосудистая стенка, гладкомышечные элементы, митохондрии, лизосомы и другие элементы, на которые эти вещества влияют непосредственно или через включение каких-либо посредников. Анализ ВНСММ на токсичность показал, что они обладают также иммунодепрессивным эффектом — ингибируют реакции бласттрансформации лимфоцитов, образование розеток лимфоцитами, фагоцитарную активность лейкоцитов, замедляют нервную проводимость, а также влияют на процессы тканевого дыхания, подавляя способность аккумулировать и трансформировать энергию. Поэтому ВНСММ в настоящее время большинством авторов рассматриваются как универсальные маркеры эндогенной интоксикации, а определение концентрации ВНСММ в биологических средах организма является одним из наиболее информативных и доступных способов оценки выраженности ЭИ.

В целом развитие процесса эндогенной интоксикации можно представить как поступление эндогенных патологических субстанций из очага их образования (толстая кишка) через кровь в органы фиксации и биотрансформации (печень, иммунная система, легкие), органы выведения (печень, почки, желудочно-кишечный тракт, легкие, кожа), а также органы и ткани депонирования патологических субстанций (жировая ткань, нервная, костная ткань, органы эндокринной системы, лимфоидная ткань). Кровь и ее компоненты не являются только пассивными органами доставки эндотоксинов к системам детоксикации, выведения и депонирования, а активно принимают участие во всех этих процессах.

Сорбционная емкость эритроцитов по отношению к таковой белков плазмы значительно больше. Способность к транспортировке и накоплению разных веществ небольшой молекулярной массы зависит от специфического строения мембраны эритроцита. Эритроцит способен адсорбировать на своей поверхности значительное количество веществ разных классов, особенно олигопептидов (ОП), и транспортировать имеющиеся в плазме ВНСММ, ОП. Концентрация токсических веществ в организме увеличивается, если поступление и образование патологических субстанций превышает возможности их биотрансформации и элиминации, а также при функциональной недостаточности органов фиксации, инактивации, выведения и депонирования. Эти функциональные системы сами становятся опосредованным источником поступления токсинов в кровь.

Известно, что клинические проявления ЭИ очень многообразны и включают большой комплекс жалоб астеновегетативного характера, диспепсических и трофических нарушений. Такой полиморфизм объясняется тем, что развитие ЭИ связано с процессом накопления в организме больных избыточного количества промежуточных и конечных метаболитов, оказывающих токсическое действие на все органы и системы жизнеобеспечения. Развившийся эндотоксикоз, формирующий клиническое проявление ЭИ, определяет и исход заболевания, поскольку перестройка обменных процессов, перенапряжение адаптации, срыв работы компенсаторных механизмов ведут к структурно-метаболическим нарушениям.

Клинические симптомы ЭИ при ВЗК неспецифичны. Это так называемые «общие», во многом субъективные симптомы: слабость, быстрая утомляемость, снижение работоспособности, головная боль, нарушение сна, плохой аппетит, похудание, потливость, эмоциональная лабильность (как проявление нейротоксикоза), общая температурная реакция и т. д.

Цель работы: изучение эндогенной интоксикации при воспалительных заболеваниях толстой кишки у детей как нового аспекта патогенеза и обоснование эфферентной терапии.

Материалы и методы. Нами проведено клиническое наблюдение за 25 больными ВЗК от 5 до 17 лет; параллельно обследовались 40 детей с хроническими запорами различной выраженности. Неспецифический язвенный колит в соответствии с классификацией различали по форме с указанием локализации процесса и активности; фазе заболевания с указанием степени тяжести и течению. Кроме этого отмечали наличие внекишечных проявлений, осложнений, сопутствующих заболеваний. У детей с болезнью Крона толстой кишки изучаемые показатели рассматривались в зависимости от локализации, протяженности процесса и фазы заболевания.

При клиническом исследовании больных, помимо тщательного сбора анамнестических сведений, уделяли внимание абдоминальному болевому синдрому, диспепсическому и колитическому синдрому. Особое значение придавали наличию и выраженности проявлений общей интоксикации, в том числе нарушению общего состояния (ухудшение сна, беспокойство, недомогание, слабость, головные боли, снижение успеваемости, немотивированный субфебрилитет) и наличию трофических нарушений (снижение эластичности и сухость кожных покровов, дистрофические изменения волос и ногтей, периорбитальный цианоз). Физическое развитие оценивалось по ростовесовым показателям. При работе был использован комплекс методик, применяемый в педиатpии, в том числе клинико-лабораторные, биохимические, иммунологические, микробиологические исследования. Инструментальное обследование желудочно-кишечного тракта включало ультразвуковое сканирование органов брюшной полости, рентгеновское и эндоскопическое исследование толстой кишки с морфологическим анализом биоптатов слизистой оболочки.

Эндогенная интоксикация оценивалась по содержанию ВНСММ в эритроцитах, плазме и моче методом Малаховой М. Я. и соавт. [3]. Суть последнего способа состоит в осаждении крупномолекулярных частиц плазмы крови и эритроцитов раствором трихлоруксусной кислоты (ТХУ) 150 г/л и регистрации спектральной характеристики водного раствора супернатанта в зоне длин волн 238–298 нм. Регистрация спектра в данной зоне ультрафиолетовой части позволяет произвести комплексную оценку токсичных продуктов и более 200 наименований веществ, образующихся при нормальном и нарушенном метаболизме [4].

Результаты. У всех наблюдаемых зафиксирована ЭИ. Было выявлено, что в начальной фазе интоксикации наблюдается увеличение сорбционной емкости эритроцитов без подъема концентрации этих веществ в плазме крови (компенсаторная фаза). Во второй фазе наблюдается умеренное увеличение концентрации ВНСММ как в плазме крови, так и эритроцитах (фаза накопления продуктов из очага агрессии). В третьей фазе концентрация ВНСММ на эритроцитах остается неизменной (фаза полного насыщения), а в плазме крови концентрация их продолжает нарастать, достигая значительных величин (фаза обратимой декомпенсации органов детоксикации).

Наконец, четвертая фаза интоксикации характеризуется снижением концентрации ВНСММ на эритроцитах (вероятные изменения структуры мембран) и ростом содержания ВНСММ в плазме крови (фаза несостоятельности систем гомеостаза и необратимой декомпенсации органов детоксикации). Пятая, терминальная стадия эндогенной интоксикации характеризуется значительным повреждением мембран, сопровождающимся снижением содержания ВНСММ как на эритроцитах, так и в плазме крови (поступление продуктов катаболизма внутриклеточно, фаза полной дезинтеграции систем и органов).

Профиль спектрограммы эритроцитов при анализе средних значений супернатанта после осаждения эритроцитарной массы ТХУ имел вид гиперболы с максимумом экстинции при длине волны 258 нм. Это обусловлено преимущественным наличием ВНСММ, содержащих фрагменты нуклеиновых кислот, имеющих максимум на данной длине волны. Содержание ВНСММ плазмы у больных с ВЗК было в 1,5 раза выше, чем у детей с запорами. Профили самих спектрограмм по форме практически одинаковы, при этом площадь поверхности под кривыми наибольшая у больных с ВЗК (

Определение содержания ВНСММ в моче позволило оценить детоксикационные возможности организма. У детей с ВЗК содержание ВНСММ в моче было достоверно выше, чем у детей контрольной группы. Спектрограмма мочи (рис. 2) у детей контрольной группы имела два максимума: первый, соответствующий пику содержания мочевины, мочевой кислоты, креатинина и других азотсодержащих продуктов — при длине волны 240–244 нм, и второй, соответствующий основному максимуму веществ плазмы крови — при длине волны 282 нм.

У больных с ВЗК кривая имела несколько иной профиль и была расположена значительно выше с максимумом стояния при длине волны 242 нм. Одномоментное определение олигопептидов, дающих Лоури-положительную реакцию, позволило количественно оценить меру активности протеолитических процессов в крови. Достоверное повышение значений OП отмечено у больных с ВЗК (рис. 3).

Индекс токсемии — суммарное отражение содержания ВНСММ в каждой среде и адекватно характеризует тяжесть токсикоза. Индекс интоксикации (ИИ) представляет собой сумму ИТ плазмы и эритроцитов. Он является интегральным показателем ЭИ крови и высчитывается по формуле: ИИ = ВНСММпл. × ОПпл. + ВНСММэр. × ОПэр. Оба этих показателя были достоверно более высокими у детей с ВЗК (р = 0,05).

Коэффициент степени эндогенной интоксикации (КСЭИ) рассчитывается как отношение ВНСММ крови и мочи и характеризует адекватность выведения почками токсических веществ. Обратный ему показатель — коэффициент степени выведения токсинов (КСВТ) представляет собой отношение ВНСММ мочи и крови. Коэффициент смещения спектрограммы плазмы (КССП) рассчитывается как отношение интегральных показателей ВНСММ плазмы при длинах волн до и после 282 нм, и у больных с ВЗК смещение спектрограммы плазмы было более выраженным (р = 0,05). О преимущественном накоплении ВНСММ в плазме у больных с ВЗК из-за снижения сорбционной емкости эритроцитов (р = 0,05) свидетельствует возрастание соотношения ВНСММ плазмы и эритроцитов (К1).

Обсуждение. Таким образом, развитие хронической толстокишечной интоксикации протекает фазово и достигает значительных значений у больных с ВЗК.

Эндогенная интоксикация и взаимо­связанные с ней метаболические, иммунологические сдвиги, морфофункциональные нарушения в слизистой оболочке толстой кишки, помимо диеты и назначения патогенетической противовоспалительной терапии с коррекцией дисбиотических нарушений, обосновывают необходимость и целесообразность применения препаратов из группы энтеросорбентов (ЭС). Как известно, энтеросорбция — метод, основанный на связывании и выведении из организма через желудочно-кишечный тракт эндогенных и экзогенных веществ, надмолекулярных структур и клеток. ЭС — лечебные препараты различной структуры и состава, осуществляющие связывание веществ в желудочно-кишечном тракте путем адсорбции, ионообмена и комплексообразования. У хорошо зарекомендовавших себя методов экстракорпоральной детоксикации выявлены и отрицательные стороны непосредственного контакта сорбентов с кровью, плазмой или лимфой. Они выражаются в повреждающем действии поглотителей на ферментные элементы, белки и ферментные системы крови, перераспределении жидкости между секторами организма, трансминерализации, нарушении проницаемости клеточных мембран. В связи с этим при ВЗК обосновано применение более щадящего метода — энтеросорбции [5].

Лечебное действие энтеросорбции обусловлено прямыми и опосредованными механизмами. К прямому относится: сорбция ядов и ксенобиотиков, поступающих per os; сорбция ядов, выделяемых в химус с секретом слизистых оболочек, печени, поджелудочной железы; сорбция эндогенных продуктов секреции и гидролиза; сорбция биологически активных веществ (БАВ) — нейропептидов, простагландинов, серотонина, гистамина и др.; сорбция патогенных бактерий и бактериальных токсинов; связывание газов и др. Опосредованное действие обусловлено предотвращением или ослаблением токсикоаллергических реакций, снижением метаболической нагрузки на органы экскреции и детоксикации, коррекцией обменных процессов и иммунного статуса, улучшением гуморальной среды, устранением дисбаланса БАВ, восстановлением целостности и проницаемости слизистых оболочек, устранением метеоризма, улучшением кровоснабжения кишечника.

Наиболее патогенетически обоснованным является назначение в качестве энтеросорбента Энтеросгеля, действующим веществом которого является полиметилсилоксана полигидрат (продукт нелинейной поликонденсации 1,1,3,3-тетрагидрокси-1,3-диметилдисилоксана полигидрат). Он имеет пористую структуру кремнийорганической матрицы (молекулярная губка) гидрофобной природы, которая характеризуется сорбционным действием по отношению к среднемолекулярным токсическим метаболитам (м. м. от 70 до 1000 атомных единиц).

Препарат обладает выраженными селективным сорбционным и детоксикационным свойствами, не уменьшая всасывания витаминов и микроэлементов, способствуя восстановлению нарушенной микрофлоры кишечника и не подавляя его двигательную функцию. Более крупные вещества (молекулярный вес sIgA — 150 000 атомных единиц) сорбент выводит из просвета кишечника. Поверхность препарата в сравнении с другими сорбентами обладает исключительной гидрофобностью.

Это свойство достигается благодаря избыточности метильных радикалов на поверхности глобул. Как показывают результаты микробиологических исследований, патогенная и условно-патогенная микрофлора адгезируется к его поверхности и разрушается, в то же время непатогенная микрофлора не подвергается адгезии и не разрушается. Компоненты погибших патогенных и условно-патогенных бактерий, включая фрагменты стенок, остаются на поверхности энтеросорбента. Не сорбируя sIgA и удаляя из просвета кишечника повреждающие энтерогематический барьер вещества, полиметилсилоксана полигидрат создает «комфортные условия» для регенерации эпителия слизистой оболочки кишечника, что значительно улучшает морфофункциональное состояние кишечника при ВЗК. Применение в комплексной терапии энтеросорбента способствует снижению токсической нагрузки на системы естественной детоксикации.

Клинический эффект применения энтеросорбции был доказан в многочисленных группах больных с разнообразным генезом ЭИ, в том числе и у детей с патологией толстой кишки. В частности, полиметилсилоксана полигидрат не всасывается в желудочно-кишечном тракте, выводится в неизмененном виде в течение 12 часов. Удобен для приема у детей энтеросорбент в виде пасты, которая легко разводится водой и назначается внутрь за 1–2 часа до или после еды или приема других лекарств по 1 десертной ложке (10 г) 2–3 раза в сутки курсами по 7–10 дней.

Заключение. Таким образом, ВЗК у детей сопровождаются развитием эндогенной интоксикации, выраженность которой обусловлена тяжестью процесса и зависит от характера поражения. Применение в комплексной терапии больных с ВЗК энтеросорбции снижает токсическую нагрузку на системы естественной детоксикации и риск развития инфекционных и аутоиммунных осложнений. Удобство и простота применения, а также хорошая переносимость и высокая эффективность позволяют рекомендовать полиметилсилоксана полигидрат для широкого применения у детей с ВЗК в комплексе лечебных мероприятий.

Литература

1. Федулова Э. Н. Прогноз течения и оценка эффективности лечения неспецифического язвенного колита у детей: Дисс. канд мед. наук. Нижний Новгород. 2003. 177 с.
2. Копейкин В. Н. Механизмы формирования и система оптимизации лечения неспецифического язвенного колита у детей: Дисс. докт. мед. наук. М., 1996. С. 189.
3. Малахова М. Я. Метод регистрации эндогенной интоксикации / Пособие для врача. 1995. С. 4–30.
4. Малахова М. Я., Оболенский С. В., Ершов А. Л. Диагностика стадий эндогенной интоксикации и дифференцированное применение методов эфферентной терапии // Вестн. хир. 1991. № 3. С. 95–100.
5. Федорова О. В. Клиническое значение эндогенной интоксикации у детей с хроническими заболеваниями толстой кишки: Дисс. канд мед.наук. Нижний Новгород. 1999. 215 с.