Состояние печени и желчевыводящих путей при целиакии у детей

Целиакия — хроническая генетически детерминированная аутоиммунная Т-клеточно-опосредованная энтеропатия, характеризующаяся стойкой непереносимостью специфических белков эндосперма зерна некоторых злаковых культур с развитием гиперрегенераторной атрофии слизистой оболочки тонкой кишки и связанного с ней синдрома мальабсорбции. Последний носит универсальный характер: при целиакии нарушается кишечное всасывание всех пищевых составляющих, включая белки, жиры, углеводы, витамины и минералы.

При этом повреждение слизистой оболочки тонкой кишки обратимо, и ее состояние восстанавливается после исключения из питания содержащих глютен продуктов. Распространенность целиакии в мире чрезвычайно высока, составляя в странах Европы и Северной Америки 1:100–1:500. Многочисленные исследования в области изучения патогенеза целиакии пока не прояснили всех его деталей, в т. ч. причины полисистемных нарушений. В то же время давно замечено, что при этом заболевании в патологический процесс вовлекаются практически все системы. Так, при целиакии с высокой частотой наблюдается поражение печени, которое отличается значительным разнообразием механизмов ее повреждения и вариантов клинических проявлений.

У детей с целиакией достаточно часто можно определить изолированное повышение активности трансаминаз в крови, а также признаки холестатического синдрома. Аутоиммунное повреждение печени у детей может иметь выражение в виде аутоиммунного гепатита, реже — первичного билиарного цирроза печени, много реже — склерозирующего холангита. В подавляющем большинстве случаев при соблюдении безглютеновой диеты и проведении соответствующей терапии происходит нормализация состояния печени.

Впервые сообщение о возможной ассоциации целиакии и заболеваний печени было представлено медицинской общественности в 1977 году D. J. Pollock, сделавшем свои выводы на основании наблюдений за группой пациентов с общим диагнозом «мальабсорбция» [1]. Из пяти больных с подтвержденной целиакией у двух был выявлен хронический гепатит, причем один из этих двух случаев завершился формированием цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Дальнейшие наблюдения и серьезные научные исследования подтвердили связь между целиакией и риском поражения печени.

Механизмы вовлечения печени в патологический процесс при целиакии до конца не изучены, однако могут быть представлены следующим образом.

1. Мальабсорбция приводит к дефициту в организме энергетического и пластического материала и перестройке обмена веществ. Следствием белковой и энергетической недостаточности является снижение синтетических функций печени, нестабильность клеточных мембран гепатоцитов, развитие жирового гепатоза (стеатоза). Нарушение контроля над образованием и элиминацией свободных радикалов в клетках приводит к активации перекисного окисления липидов (оксидативному стрессу, в англоязычной терминологии), разрушению клеток и переходу стеатоза в стеатогепатит с последующей активацией фибробластов и формированием фиброза.
2. Аутоиммунное поражение печени при целиакии может быть обусловлено несколькими механизмами. Во первых, образованием неспецифических для органов желудочно-кишечного тракта антител, в первую очередь, к тканевой трансглутаминазе-2. По данным I. R. Korponay Szabo и соавт. [2] в биоптатах печени с активной целиакией были обнаружены депозиты антител IgA к тканевой трансглутаминазе-2. Данный фермент является весьма распространенным в тканях человека, играя важную роль в процессах регуляции клеточного цикла, пролиферации, дифференцировки, апоптоза, а также взаимодействии между клетками и внеклеточным матриксом, включая ремоделирование и стабилизацию последнего. Антитела к тканевой трансглутаминазе-2 нарушают взаимодействие клеток и матрикса и клеток между собой, способствуя их повреждению.

Другой механизм связан с образованием специфических антител к гепатоцитам у лиц, генетически предрасположенных к аутоиммунным процессам. Предрасполагающими факторами могут быть генетические особенности, связанные, в частности, с генами главного комплекса гистосовместимости II класса. Показано, что к аутоиммунному гепатиту предрасполагают гаплотипы HLA A1 B8 DR3 и HLA DR4, сходные с таковыми при целиакии.

В третьих, повышение проницаемости слизистой оболочки кишечника способствует поступлению в организм антигенов и инфекционных агентов, вызывающих реакцию со стороны иммунной системы, сенсибилизацию и возможность неспецифического повреждения органов или перекрестных реакций.

По данным T. Lindberg и соавт. дисфункция печени наблюдается не только при целиакии, но также и у детей с энтеропатией в связи с непереносимостью коровьего молока [3], что по мнению авторов обуславливается неспецифическими механизмами, в т. ч. повышенной кишечной проницаемостью. По мнению F. Brazier и соавт. причиной склерозирующего холангита при целиакии является повышенная проницаемость кишечника, открывающая доступ антигенов и инфекционных агентов к билиарному тракту [4]. В то же время в исследовании M. T. Bardella и соавт. корреляции между гистологическими изменениями в кишке и дисфункцией печени выявлено не было [5].

1. Инфекционное поражение органов возможно в условиях сниженного питания и ослабления специфических и неспецифических защитных механизмов, включая повышенную проницаемость слизистых оболочек.
2. Токсическое поражение печени, возможно, связано как с действием эндогенных веществ, так и поступающих извне.
3. Нарушения микроциркуляции в печени, как проявление микроциркуляторных расстройств в организме в целом, особенно в случаях выраженной дегидратации.
4. Нарушения функции билиарного тракта, в первую очередь, связанные с нарушениями ее регуляции со стороны тонкой кишки.

Следует также отметить, что тесная патогенетическая связь между целиакией и поражением печени подтверждается высокой эффективностью в отношении последних строгого соблюдения безглютеновой диеты.

Большинство исследований состояния печени при целиакии, проведенных во всем мире, касались взрослых пациентов. Исследований, проведенных среди больных целиакией детей, не столь много, но они тоже есть [6–9, 12–17].

Поражение печени при целиакии может быть представлено различными вариантами.

Наиболее часто наблюдается изолированное повышение активности печеночных трансаминаз, аланиновой (АЛТ) и аспарагиновой (АСТ), впервые описанное B. Hagander и соавт. в 1977 году [10]. По результатам проведенного J. M. Duggan и A. E. Duggan метаанализа среди 591 взрослого пациента повышение активности трансаминаз было выявлено у 248. В дальнейшем на фоне соблюдения безглютеновой диеты нормализация показателей наступила у 115 из 130 больных, за которыми велось наблюдение в течение одного года и более [11]. В целом, по данным различных авторов, до 47% больных целиакией обнаруживают высокий уровень печеночных трансаминаз в крови. Важно, что в подавляющем большинстве случаев соблюдение безглютеновой диеты приводит к нормализации названных показателей [11, 12]. Интересно, что среди пациентов с необъяснимым повышением транс­аминаз целиакия выявляется примерно в 10% случаев [13, 14].

Биопсию печени при целиакии проводят относительно редко, если отсутствуют какие-либо серьезные к тому показания. В одном из исследований был проведен анализ результатов 37 биопсий, среди которых в 5 случаях была выявлена нормальная гистологическая картина, в 25 случаях — неспеци­фические изменения, у 5 пациентов — хронический активный гепатит и в одном случае — первичный склерозирующий холангит (в этом случае целиакия сочеталась с неспецифическим язвенным колитом) [15]. В ряде работ сообщается о возможности выявления у больных целиакией цирроза печени [16], склерозирующего холангита [15, 16], жирового гепатоза [16–18], гепатоцеллюлярной карциномы [8] и аутоиммунного гепатита [15, 16, 19, 20].

Ассоциация между целиакией и первичным билиарным циррозом печени была впервые описана в 1978 году R. F. Logan и соавт. [21]. В дальнейшем в ряде исследований была показана высокая частота выявления первичного билиарного цирроза печени при целиакии [15, 16, 18, 21], причем многие авторы отмечают улучшение состояния больных при соблюдении безглютеновой диеты.

Используя базы данных системы здравоохранения Великобритании, A. Lawson и соавт. проанализировали течение целиакии у 4732 больных в сравнении с 23 620 сопоставимыми по полу и возрасту здоровыми лицами [22]. Была показана высокая распространенность первичного билиарного цирроза печени у взрослых, больных целиакией (0,17% по сравнению с контрольной группой — 0,05%, odds ratio 3,63 (95% доверительный интервал: 1,46–9,04)). Другими словами, по результатам приведенного исследования вероятность первичного билиарного цирроза печени при целиакии в 3 раза выше, чем в популяции.

Обобщая данные различных авторов, можно считать, что частота целиакии при первичном билиарном циррозе составляет 0–7%, а цирроза печени при целиакии 0–3%. Риск цирроза печени при целиакии в 3–4 раза выше, чем в популяции [23].

Ассоциация целиакии и первичного склерозирующего холангита впервые была описана в 1988 году J. E. Hay и соавт. [44] на примере трех пациентов с диареей и стеатореей. У двоих из них был также язвенный колит. Частота целиакии среди пациентов с первичным склерозирующим холангитом составляет по данным различных авторов 0–2,6% [24–26]. У детей ассоциация целиакии и склерозирующего холангита описана в единичных случаях.

Риск аутоиммунного гепатита при целиакии в 6 раз превышает таковой в общей популяции [23]. Частота целиакии при аутоиммунном гепатите составляет 4% как у взрослых [19], так и у детей [27].

Ассоциация целиакии и аутоиммунного гепатита у детей изучалась в Италии в мультицентровом исследовании [28], в которое вошло 909 пациентов с целиакией, из которых аутоиммунный гепатит был выявлен у 1,1% больных. В другом исследовании [29] было проанализировано клиническое течение 14 случаев сочетания целиакии и аутоиммунных заболеваний печени у детей: у 11 больных имел место аутоиммунный гепатит, у одного — аутоиммунный склерозирующий холангит и у двух — синдром перекреста (overlap syndrome).

Значение целиакии для развития печеночной недостаточности до конца не ясно. В исследовании, проведенном в Финляндии [16], в которое вошли 185 взрослых пациентов, ожидающих трансплантацию печени, целиакия была выявлена у 8 (4,3%). При этом у четырех из выявленных больных целиакией наступило значительное улучшение состояния после назначения безглютеновой диеты и трое из них были в конечном итоге даже сняты с листа ожидания трансплантации. Сходное наблюдение приводят V. Ojetti и соавт. [30], описывая 28 летнюю женщину с острой печеночной недостаточностью неясного происхождения, у которой была выявлена целиакия в ходе подготовки к трансплантации печени. Назначение безглютеновой диеты привело к быстрому улучшению состояния. Аналогичные наблюдения случаев цирроза печени описаны и у детей [31].

Жировой гепатоз при целиакии описан многими авторами [17, 32], причем улучшение наступает уже через год соблюдения безглютеновой диеты.

Также описаны отдельные случаи аутоиммунного холангита при целиакии [33, 34]. Описаны случаи ишемии печени и васкулита при целиакии, а также необычный случай Бадди–Киари-подобного синдрома у детей с целиакией из Алжира и Туниса. У трех взрослых пациентов описана обструкция печеночной вены [12]. Описаны гепатоцеллюлярная карцинома и лимфома, как наиболее частые опухоли, встречающиеся при целиакии [12].

При целиакии нарушается функция желчевыводящих путей, способствуя формированию холестатического синдрома.

Многочисленные наблюдения указывают, что при целиакии в активной стадии опорожнение желчного пузыря замедлено. Данный феномен может быть связан как с нарушением гуморальной регуляции моторики желчевыводящих путей, так и со снижением чувствительности мышцы к холецистокинину. Действительно, при целиакии имеет место снижение секреции холецистокинина и повышение секреции соматостатина эндокринными клетками тонкой кишки. Повышение продукции соматостатина обусловлено гиперрегенераторной атрофией слизистой оболочки тонкой кишки и гиперплазией D-клеток. Соматостатин подавляет секрецию холецистокинина, важнейшего регулятора моторики желчевыводящих путей, но и сам оказывает ингибирующее действие на моторику ЖКТ. Аналогичная ситуация наблюдается, например, при соматостатиноме и лечении препаратами соматостатина [35].

По данным M. Fraquelli и соавт. (1999 г.) у больных целиакией, по сравнению со здоровыми лицами, значительно увеличен объем желчного пузыря натощак, достоверно выше уровень соматостатина в крови (25,7 ± 9,7 мл по сравнению с 16,8 ± 7,0 мл, p = 0,021 и 9,3 ± 4,6 по сравнению с 4,8 ± 3,4 пмоль/л, p = 0,023 соответственно), значительно меньше сокращение пузыря в ответ на пищу (55 ± 11,2% по сравнению с 76 ± 7,2%, p = 0,005), а также пик концентрации холецистокинина и площадь под кривой его секреции (3,1 ± 2,3 пмоль/л по сравнению с 10,5 ± 6,9 пмоль/л, p = 0,028 и 157 ± 142 пмоль/л/90 мин по сравнению с 453 ± 229 пмоль/л/90 мин, p = 0,028 соответственно). Перечисленные выше изменения нормализовались при соблюдении безглютеновой диеты [36].

По данным Н. И. Урсовой и соавт. при целиакии происходит ухудшение кровенаполнения печени по реогепатографическим показателям [37].

По нашим данным (В. А. Калинцева, Л. В. Бубнова, С. В. Бельмер и соавт.) в активном периоде целиакии у 34 обследованных детей (24 девочки и 10 мальчиков, в возрасте от 10 месяцев до 2,5 лет с целиакией в активном периоде и в периоде ремиссии через 1 и 3 года) отмечается достоверно определяемое радиоизотопным методом снижение печеночного кровотока. Ежегодные контрольные обследования в течение трех лет в период ремиссии при строгом соблюдении безглютеновой диеты показали, что печеночный кровоток через 1 год по-прежнему оставался сниженным у всех детей, а через 3 года — у 81,8% детей.

По данным гепатобилиарной сцинтиграфии (ГБСГ) поступление радиофармпрепарата (РФП) в гепатоцит замедлено у всех обследованных нами детей в активном периоде целиакии, а выход в желчь — у 87,5%. В периоде ремиссии сниженное поступление РФП в гепатоцит сохранялось (через 1 год у 67% детей, через 3 года у 90% детей!), также как и сниженный выход РФП из гепатоцита (через 1 год у 58,3% детей, через 3 года у 30% детей). Таким образом, функция гепатоцита остается нарушенной и в ремиссии заболевания. В большей степени нарушен процесс поступления РФП в гепатоцит, чем его выведение из гепатоцита.

По данным ультразвукового исследования печени и желчного пузыря выявляется утолщение стенки желчного пузыря у 78% детей, уплотнение — у 22%, осадок в просвете — у 44% детей, внутрипеченочные протоки визуализируются у 14% обследованных детей. В ремиссии утолщение стенки желчного пузыря снижается и выявляется через 1 год у 60% детей (р < 0,01), через 3 года у 47% детей. Одновременно с этим случаи уплотнения стенки желчного пузыря достоверно увеличиваются (через 1 год у 25% детей, через 3 года у 53% детей (р < 0,001)). Осадок в желчном пузыре постепенно исчезает (через 1 год остается у 30% детей (р < 0,05), через 3 года — у 17% детей, p < 0,05). В то же время внутрипеченочные протоки через 3 года визуализируются уже у 30% детей.

Биохимическое исследование крови в активном периоде целиакии показало, что происходит резкое повышение показателей активности гамма-глутамилтранспептидазы (гамма-ГТП) у 54% обследованных детей.

Полученные данные свидетельствуют о наличии как внутри-, так и внепеченочного холестаза в активном периоде целиакии. В периоде ремиссии ни в одном случае активность гамма-ГТП не была повышена.

Троим больным в активный период целиакии была проведена пункционная биопсия печени, которая позволила выявить признаки жировой дистрофии.

Наши данные показали, что функциональное состояние гепатоцита страдает при целиакии в значительной степени. Происходит нарушение билиарного транспорта по смешанному типу, замедляется поступление РФП в гепатоцит, экскреция его из гепатоцита и транспорт по желчным протокам, выход желчи в двенадцатиперстную кишку. Другими словами, имеют место признаки как внутри-, так и внепеченочного холестаза. В этом случае обосновано назначение антихолестатических и гепатопротективных средств, включая препараты урсодеоксихолевой кислоты (Урсофальк), показавших, по нашим наблюдениям, свою высокую эффективность в этой группе больных. В период ремиссии указанные нарушения полностью не исчезают, сохраняются явления гипомоторики желчевыводящих путей с холестатическим синдромом, у многих детей сохраняется гипертрансаминаземия.

УДХК является третичной желчной кислотой, которая содержится в желчи человека и некоторых животных (в т. ч. медведя). У человека доля УДХК в общем пуле желчных кислот не превышает 5%.

Первый опыт применения УДХК в современной медицине связан с лечением ее препаратами желчнокаменной болезни, однако по мере дальнейшего ее клинического применения было выявлено большое число разнообразных положительных эффектов. Механизм действия УДХК связан с замещением в желчи гидрофобных желчных кислот, при избыточном накоплении которых проявляется их цитотоксическое действие. Прием ее в составе препаратов (например, Урсофальк) приводит к повышению концентрации УДХК в желчи до 60% [38]. УДХК (Урсофальк) обладает также непосредственным влиянием на обмен холестерина, регуляцию апоптоза в клетках эпителия желчных протоков и кишечника, экспрессию провоспалительных цитокинов и многие другие.

Препараты УДХК обладают многообразными доказанными эффектами: антихолестатическим, литолитическим, гипохолестеринемическим, гепатопротективным, цитопротективным, антифибротическим, иммуномодулирующим, антиоксидантным, а также влиянием на процессы апоптоза.

Широкое применение УДХК нашла у больных с билиарными сладжами — взвесью желчи, выявляемой при УЗИ, частицы которой состоят из моногидрата холестерина размером от 0,01 до 5 мм. Его распространенность среди лиц с патологией билиарного тракта составляет 24–74%. В настоящее время биларный сладж отнесен к I стадии желчнокаменной болезни (III съезд НОГР, 2002). Применение УДХК в дозе 15 мг/кг массы тела в сутки при билиарном сладже приводит в течение 6 месяцев к его устранению у 85% больных, хотя у части больных требуется пролонгированный курс терапии до 12 месяцев при увеличении дозы препарата до 20 мг/кг в сутки [39].

Другая область применения УДХК — неалкоголььный стеатогепатит (жировой гепатоз). Назначение УДХК при этом заболевании в дозе 13–15 мг/кг оказывает положительное влияние как на биохимические показатели цитолиза и холестаза, так и на гистологические признаки патологического процесса [40, 41].

Препараты УДХК показали себя эффективными также при аутоиммунных заболеваниях печени, включая аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз печени, первичный склерозирующий холангит [42, 43].

Урсофальк нашел широкое применение в педиатрической практике в различных возрастных группах. Препарат в высокой дозе 20–30 мг/кг массы тела в день оказывает положительный эффект у большинства детей с прогрессирующим семейным внутрипеченочным холестазом. Эффективность его применения показана при применении у детей с синдромом Алажиля. При этом у большинства детей терапия УДХК сопровождается увеличением массы и длины тела. Урсофальк также эффективен у новорожденных с крайне низким весом при рождении, а также у недоношенных детей, находящихся на полном парентеральном питании, у которых в подавляющем большинстве случаев развивается холестатический синдром. Урсофальк уменьшает проявления холестаза более чем у 90% больных детей с кишечной недостаточностью, в том числе при синдроме короткой кишки [44].

Первым лекарственным препаратом УДХК стал Урсофальк, выпуск которого был налажен в 1979 году и является референтным препаратом УДХК в Евросоюзе. Другими словами, все препараты УДХК для регистрации в Евросоюзе обязаны предоставить данные о полной фармакологической и клинической эквивалентности Урсофальку. Соответственно, большинство исследований по клинической эффективности и безопасности УДХК в Европе проводились с применением Урсофалька начиная с 1979 года. Их число на сегодняшний день превысило 4 тысячи.

Кроме того, Урсофальк — единственный на сегодняшний день препарат УДХК, выпускающийся не только в форме капсул, но также в форме суспензии для приема внутрь (250 мг/5 мл), полностью биоэквивалентной капсулам [45], что позволяет решить проблему его применения у детей первых лет жизни.

Как было показано выше, при целиакии обнаруживаются разнообразные изменения состояния печени как аутоиммунной, так и неаутоиммунной природы, часто сопровождаемые синдромом холестаза. Применение препаратов УДХК (Урсофальк) при целиакии, таким образом, является оправданным, что нашло подтверждение как в отечественных (включая собственные), так и зарубежных исследованиях [46, 47]. Рекомендуемые дозы препарата Урсофальк составляют 10–15 мг/кг массы тела в сутки, но они могут быть при необходимости увеличены до 15–17 мг/кг массы тела. Длительность курса составляет обычно 3–4 недели и пролонгируется при наличии показаний.

Таким образом, при целиакии в результате действия комплекса патогенетических механизмов нарушается функциональное состояние печени, а у части пациентов могут наблюдаться деструктивные изменения, в первую очередь, обусловленные аутоиммунным повреждением органа. Последствия представленных нарушений отражаются на всех видах обмена веществ в организме больного, но также усугубляют уже имеющиеся нарушения процессов кишечного переваривания и всасывания вследствие сниженного желчевыделения. Имеющиеся данные позволяют рекомендовать исследование состояния печени у детей с целиакией с последующим назначением терапии, направленной, в первую очередь, на купирование холестатического синдрома. В случае его выявления целесообразно назначение антихолестатических средств, в частности, препаратов урсодеоксихолевой кислоты (Урсофальк), эффективность которых доказана многолетним опытом применения.

Литература

1. Pollock D. J. The liver in coeliac disease // Histopathology. 1977. Vol. 1. P. 421–430.
2. Korponay Szabo I. R., Halttunen T., Szalai Z., Laurila K., Kiraly R., Kovacs J. B. et al. In vivo targeting of intestinal and extraintestinal transglutaminase 2 by coeliac autoantibodies // Gut. 2004. Vol. 53. P. 641–648.
3. Lindberg T., Berg N. O., Borulf S. et al. Liver damage in coeliac disease or other food intolerance in childhood // Lancet. 1978. Vol. 1. P. 390–391.
4. Brazier F., Delceuserie R., Sevestre H. et al. Primary sclerosing cholangitis and coeliac disease; beneficial effect of gluten free diet on the liver // Eur J Gastroenterol Hepatol. 1994. Vol. 6. P. 183.
5. Bardella M. T., Fraquelli M., Quatrini M. Prevalence of hypertransaminasaemia in adult celiac patients and effect of gluten-free diet // Hepatology. 1995. Vol. 22. P. 833–836.
6. Franzese A., Iannucci M. P., Valerio G. et al. Atypical celiac disease presenting as obesity-related liver dysfunction // J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2001. Vol. 33. P. 329–332.
7. Farre C., Esteve M., Curcoy A. et al. Hypertransaminasemia in pediatric celiac disease patients and its prevalence as a diagnostic clue // Am. J. Gastroenterol. 2002. Vol. 97. P. 3176–3181.
8. Volta U., De Franceschi L., Molinaro N. et al. Coeliac disease hidden by cryptogenic hypertransaminasemia // Lancet. 1998. Vol. 352. P. 26–29.
9. Arvola T., Mustalahti K., Saha M. T. et al. Celiac disease, thyrotoxicosis, and autoimmune hepatitis in a child // J Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2002. Vol. 35. P. 90–92.
10. Hagander B., Berg N. O., Brandt L., Norden A., Sjolund K., Stenstam M. Hepatic injury in adult coeliac disease // Lancet. 1977. Vol. 2. P. 270–272.
11. Duggan J. M., Duggan A. E. Systematic review: the liver in coeliac disease // Aliment Pharmacol Ther. 2005. Vol. 21. P. 515–518.
12. Freeman H. J. Hepatobiliary and pancreatic disorders in celiac disease // World J Gastroenterol. 2006. Vol. 12. P. 1503–1508.
13. Ishiyama Y. The present and future of neurophysiological examination // Rinsho Byori. 1998. Vol. 46. P. 879–886.
14. Bardella M. T., Vecchi M., Conte D., Del Ninno E., Fraquelli M., Pacchetti S., Minola E., Landoni M., Cesana B. M., De Franchis R. Chronic unexplained hypertransaminasemia may be caused by occult celiac disease // Hepatology. 1999. Vol. 29. P. 654–657.
15. Jacobsen M. B., Fausa O., Elgjo K., Schrumpe E. Hepatic lesion in adult coeliac disease // Scand J Gastroenterol. 1990. Vol.25. P. 656–662.
16. Kaukinen K., Halme L., Farkkila M. et al. Coeliac disease in patients with severe liver disease; gluten-free diet may reverse hepatic failure // Gastroenterology. 2002. Vol. 122. P. 881–888.
17. Nafschitz J. E., Yeshurun D., Zuckerman E., Arad E., Boss J. E. Massive hepatic steatosis complicating coeliac disease: report of a case and review of the literature // Am J Gastroenterol. 1987. Vol. 82. P. 1186–1189.
18. Mitcheson H. C., Record C. O., Bateson M. C., Cobden I. Hepatic abnormalities in coeliac disease: three cases of delayed diagnosis // Postgrad Med J. 1989. Vol. 65. P. 920–922.
19. Volta U., De Franceschi L., Molinaro N. et al. Frequency and significance of anti-gliadin and anti-endomysial antibodies in autoimmune hepatitis // Dig Dis Sci. 1998. Vol. 43. P. 2190–2195.
20. Lindberg J., Ahren C., Iwarson S. Intestinal villous atrophy in chronic active hepatitis // Scand J Gastroenterol. 1979. Vol. 14. P. 1015–1018.
21. Logan R. F., Ferguson A., Finlayson N. D. et al. Primary biliary cirrhosis and coeliac disease: an association // Lancet. 1978. Vol. 1. P. 230–233.
22. Lawson A., West J., Aithal G. P., Logan R. F. Autoimmune cholestatic liver disease in people with coeliac disease: a population-based study of their association // Aliment Pharmacol Ther. 2005. Vol. 21. P. 401–405.
23. Ludvigsson J. F., Elfstrom P., Broome U., Ekbom A., Montgomery S. M. Celiac disease and risk of liver disease: A general population-based study // Clin Gastroenterol Hepatol. 2007. Vol. 5. P. 63–69.
24. Fidler H. M., Butler P., Burroughs N. et al. Co-screening for primary biliary cirrhosis and coeliac disease. Primary biliary cirrhosis and coeliac disease: a study of relative prevalences // Gut. 1998. Vol. 43. P. 300.
25. Fine K. D., Ogunji F., Saloum Y. et al. Celiac sprue: another autoimmune syndrome associated with hepatitis C // Am J Gastroenterol. 2001. Vol. 96. P. 138–145.
26. Schrumpf E., Abdelnoor M., Fausa O. et al. Risk factors in primary sclerosing cholangitis // J Hepatol. 1994. Vol. 21. P. 1061–1066.
27. Francavilla R., Castellaneta S. P., Davis T., Hadzic N., Mieli Vergani G. Coeliac disease in children with autoimmune hepatitis // Dig Liver Dis. 2001. Vol. 33. P. 624 (abstract).
28. Ventura A., Magazzu G., Greco L. Duration of exposure to gluten and risk for autoimmune disorders in patients with celiac disease. SIGEP Study Group for Autoimmune Disorders in Celiac Disease // Gastroenterology. 1999. Vol. 117. P. 297–303.
29. Maggiore G., Massei F., Ventura A. et al. Autoimmune liver disorders and coeliac disease in children: The SIGEP-CALD Study // J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2001. Vol. 32. P. 387.
30. Ojetti V., Fini l., Zileri Dal Verme L., Migneco A., Pola P., Gasbarrini A. Acute cryptogenic liver failure in an untreated coeliac patient: A case report // Eur J Gastroenterol Hepatol. 2005. Vol. 17. P. 1119–1121.
31. Pavone P., Guttadauria S., Leonardi S. et al. Liver transplantation in a child with celiac disease // J Gastroenterol Hepatol. 2005. Vol. 20. P. 956–960.
32. Sood A., Midha V., Sood N. Nonalcoholic steatohepatitis, obesity and celiac disease // Indian J Gastroenterol. 2003. Vol. 22. P. 156.
33. Gogos C. A., Nikolopoulou V., Zolota V., Siampi V., Vagenakis A. Autoimmune cholangitis in a patient with celiac disease: a case report and review of the literature // J Hepatol. 1999. Vol. 30. P. 321–324.
34. Sedlack R. E., Smyrk T. C., Czaja A. J., Talwalkar J. A. Celiac diseaseassociated autoimmune cholangitis // Am J Gastroenterol. 2002. Vol. 97. P. 3196–3198.
35. Fraquelli M., Pagliarulo M., Colucci A., Paggi S., Conte D. Gallbladder motility in obesity, diabetes mellitus and coeliac disease // Dig Liver Dis. 2003. Vol. 35. Suppl. 3. S12–16.
36. Fraquelli M., Bardella M. T., Peracchi M., Cesana B. M., Bianchi P. A., Conte D. Gallbladder emptying and somatostatin and cholecystokinin plasma levels in celiac disease // Am J Gastroenterol. 1999. Vol. 94. № 7. P. 1866–1870.
37. Урсова Н. И. Клинико-лабораторная диагностика, диспансеризация больных с целиакией и лактазной недостаточностью. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 1985.
38. Hess L. M., Krutzsch M. F., Guillen J. et al. Results of a phase I multiple-dose clinical study of ursodeoxycholic Acid // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2004. Vol. 13. P. 861–867.
39. Мехтиев С. Н., Гриневич В. Б., Кравчук Ю. А., Богданов Р. Н. Билиарный сладж: нерешенные вопросы // Лечащий Врач. 2007. № 6. С. 24–28.
40. Буеверов А. О. Возможности клинического применения урсодезоксихолевой кислоты // Consilium Medicum. 2005. Том 7. № 6. С. 460–463.
41. Ratziu V. et al. A proposal for current and future therapeutic strategies in NASH / EASL Special conference «NAFLD/NASH and related metabolic disease», Bologna, Italy, 2009.
42. Kuiper E. M. M., Hansen B. E., De Vries R. A. et al. Improved Prognosis of Patients With Primary Biliary Cirrhosis That Have a Biochemical Response to Ursodeoxycholic Acid // Gastroenterology. 2009. Vol. 136. P. 1281–1287.
43. Stiehl A., Benz C., Sauer P. Primary sclerosing cholangitis // Can J Gastroenterol. 2000. Vol. 14. P. 311–315.
44. De Marco G., Sordino D., Bruzzese E., Di Caro S., Mambretti D., Tramontano A. et al. Early treatment with ursodeoxycholic acid for cholestasis in children on parenteral nutrition because of primary intestinal failure // Aliment Pharmacol Ther. 2006. Vol. 24. P. 387–394.
45. Setchell K. D., Galzigna L., O’Connell N., Brunetti G., Tauschel H. D. Bioequivalence of a new liquid formulation of ursodeoxycholic acid (Ursofalk suspension) and Ursofalk capsules measured by plasma pharmacokinetics and biliary enrichment // Aliment Pharmacol Ther. 2005. Vol. 21.P. 709–721.
46. Niessen K. H., Teufel M., Brugmann G. Sulphated bile acids in duodenal juice of healthy infants and children compared with sulphated bile acids in paediatric patients with various gastroenterological diseases // Gut. 1984. Vol. 25. P. 26–31.
47. Abenavoli L., Arena V., Giancotti F., Vecchio F. M., Abenavoli S. Celiac disease, primary biliary cirrhosis and helicobacter pylori infection: one link for three diseases // Int J Immunopathol Pharmacol. 2010. Vol. 23. P. 1261–1265.