Особенности терапии больных артериальной гипертензией высокого и очень высокого риска

При стратификации больных с артериальной гипертонией в последних отечественных (2010 г.) и Европейских (2007 г.) рекомендациях по диагностике и лечению артериальной гипертензии (АГ) выделяется группа больных с высоким и очень высоким кардиоваскулярным риском, что требует (наряду с обязательным изменением образа жизни) немедленного начала антигипертензивной терапии. Согласно этим рекомендациям к группе пациентов высокого и очень высокого кардиоваскулярного риска относятся:

• пациенты с систолическим артериальным давлением (САД) ≥ 180 мм рт. ст. и/или диастолическим артериальным давлением (ДАД) ≥ 110 мм рт. ст.;
• пациенты с САД > 160 мм рт. ст. при низком ДАД (< 70 мм рт. ст.);
• пациенты с сахарным диабетом (СД);
• пациенты с метаболическим синдромом;
• имеющие ≥ 3 факторов риска;
• имеющие поражение органов-мишеней:
  • гипертрофия левого желудочка по данным ЭКГ или ЭхоКГ;
  • УЗ-признаки утолщения стенки сонной артерии (ТИМ > 0,9 мм или атеросклеротическая бляшка;
  • увеличение жесткости стенки артерии;
  • умеренное повышение сывороточного креатинина;
  • уменьшение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) или клиренса креатинина;
  • микроальбуминурия или протеинурия;
• имеющие ассоциированные клинические состояния (ишемический или геморрагический инсульт, транзиторная ишемическая атака; инфаркт миокарда, стенокардия, коронарная реваскуляризация, хроническая недостаточность; диабетическая нефропатия, сывороточный креатинин > 133 ммоль/л (1,5 мг/дл) для мужчин и > 124 ммоль/л (1,4 мг/дл) для женщин; расслаивающаяся аневризма аорты, симптоматическое поражение периферических артерий; отек соска зрительного нерва.

Клиницисты хорошо знают о трудностях достижения целевых величин АД именно у больных высокого и очень высокого риска. Так, в российском исследовании АРГУС-2 было показано, что трудноконтролируемая АГ наиболее часто встречается у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС), СД 2-го типа, метаболическим синдромом, хронической нефропатией и изолированной систолической АГ [1]. Практически все включенные в это исследование пациенты отвечали критериям высокого и очень высокого кардиоваскулярного риска.

Как известно, основная цель лечения больных АГ состоит в максимальном снижении риска развития сердечно-сосудистых осложнений и смерти от них. Для достижения этой цели требуется не только снижение АД до целевого уровня, но и коррекция всех обратимых факторов риска (курение, ликвидация дислипидемии, гипергликемии, ожирения), предупреждение, замедление темпа прогрессирования и/или уменьшение поражения органов-мишеней, а также лечение ассоциированных или сопутствующих заболеваний (ИБС, СД и др.).

Целевым уровнем при лечении больных АГ является величина АД 140/90 мм рт. ст. У пациентов с высоким и очень высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений необходимо снизить АД до 140/90 мм рт. ст. и менее в течение 4 недель. В дальнейшем при условии хорошей переносимости рекомендуется снижение АД до 130–139/80–89 мм рт. ст. Необходимо иметь в виду, как бывает трудно достичь уровня САД < 140 мм рт. ст. у лиц с СД, поражением органов-мишеней, у пожилых больных (уже имеющих сердечно-сосудистые осложнения). Особенно осторожно следует снижать АД у пожилых лиц и больных, перенесших инфаркт миокарда или мозговой инсульт.

Совершенно очевидно, что у больных с высоким или очень высоким риском (особенно при АД ≥ 160/100 мм рт. ст.) следует использовать комбинированную терапию (два или более медикамента). Естественно, что для длительной терапии (а она при АГ практически пожизненная) необходимо использовать препараты длительного действия, обеспечивающие 24-часовой контроль АД при однократном приеме. Преимущество таких препаратов заключается в большей приверженности больного к лечению, меньшей вариабельности АД и, как следствие, более стабильном контроле АД. Опыт крупных клинических исследований показал, что для достижений целевых величин АД у подавляющего большинства больных требуется назначение двух и более антигипертензивных препаратов (ALLHAT — 62%, INVEST — 80%, LIFE — 92%).

Основные принципы комбинированной терапии были сформулированы еще в 1988 г. (M. Epstein и J. Oster) и заключались в следующем:

1. простота назначения и удобство для врача и пациента;
2. простота процесса титрования;
3. повышение больного приверженности к лечению;
4. потенцирование антигипертензивных эффектов (аддитивное действие, лучший контроль за АД при недостаточном ответе на один из компонентов);
5. ослабление побочных эффектов за счет снижения дозы одного или обоих компонентов.

При этом оказалось, что стоимость комбинированных препаратов обычно меньше, нежели стоимость входящих в нее компонентов, назначаемых по отдельности. Концепция комбинированной терапии постепенно выходила на первое место, чему способствовал как накапливающийся опыт клиницистов, так и публикации в зарубежной и отечественной литературе. Комбинированная терапия позволяет также уменьшать побочные действия одного препарата через влияние другого с помощью следующих механизмов:

• биохимического (снижения гипокалиемии комбинацией тиазидных диуретиков или калийсберегающих диуретиков с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ));
• гемодинамического (блокады бета-адреноблокаторами рефлекторной тахикардии и мышечной дрожи, вызванной антагонистами кальция вазодилятацией);
• других (таких как отеки, возникающие при лечении антагонистами кальция и купируемые добавлением иАПФ или диуретиков).

Следует дифференцировать два варианта комбинаций антигипертензивных препаратов: с фиксированными комбинациями (два препарата в одной таблетке) и свободными дозами, каждый из которых имеет как достоинства, так и недостатки.

Для получения эффекта от использования комбинированной терапии с фиксированными дозами требуется соблюдение ряда правил (Mancia G., 1994):

• механизм действия применяемых в комбинации препаратов должен быть различным и дополняющим;
• используемые препараты должны иметь гипотензивный синергизм, в сравнении с каждым медикаментом в отдельности;
• препараты должны обладать минимальным влиянием на гемодинамические и гуморальные параметры;
• комбинация должна вызывать минимальный побочный эффект.

Перечисленные принципы оказались весьма жизнеспособными и способствовали не только укреплению позиций концепции комбинированной терапии, но также привели к появлению на фармацевтическом рынке самых различных сочетаний лекарственных препаратов. Некоторые сложности при применении комбинированной терапии связаны, по меньшей мере, с двумя обстоятельствами: используются ли фиксированные комбинации (в одной таблетке) или же два (или даже три) препарата даются раздельно (и каждый из них подвергается титрованию). Второй путь, конечно, более сложен, но и потенциально более эффективен, тогда как фиксированные комбинации более просты для использования (это касается и врача, и пациента). Однако в мире существует не столь уж много фиксированных комбинаций, при этом большинство из них включает тиазидный диуретик (преимущественно гидрохлортиазид). Большой интерес представляет комбинация иАПФ и антагониста кальция. Еще в 1992 г. F. Messerli [2] провидчески назвал подобную возможную комбинацию «роллс-ройсом» современной антигипертензивной терапии, предполагая ее исключительно высокую эффективность.

В исследовании ASCOT-BPLA [3] именно подобное сочетание (периндоприл и амлодипин) и явилось предметом исследования, которое затем было досрочно прервано вследствие явного превосходства этого сочетания перед сочетанием атенолол + диуретик (бендрофлуметиазид). Однако хоть и не было различия в первичной конечной точке (нефатальный инфаркт миокарда, включая безболевую его фирму, сердечно-сосудистая смерть), анализ вторичных и третичных точек показал значительное преимущество комбинации амлодипин + иАПФ в отношении снижения относительного риска сердечно-сосудистой смертности (на 24%), инсультов (на 23%), заболеваний периферических сосудов (на 35%), нестабильной стенокардии (на 32%). Риск развития СД 2-го типа снизился на 30%, почечной недостаточности — на 15%.

Высокие качества комбинации иАПФ и антагониста кальция были также подтверждены в закончившемся крупном международном исследовании The Avoiding Cardiovascular events through Combination therapy in Patients Living with Systolic Hypertension — ACCOMPLISH [4]. В данном исследовании сравнивалось влияние двух режимов комбинированной антигипертензивной терапии на частоту сердечно-сосудистых осложнений у 10 700 больных с АГ высокого риска (у 60% пациентов имелся СД, у 46% — ИБС, 13% больных имели в анамнезе мозговой инсульт). Средний возраст больных был 68,4 ± 6,9 года, средний индекс массы тела (ИМТ) был равен 31,0 ± 6,3 кг/м

². Медикаментозный режим был следующим: первые два месяца одна группа больных получала сочетание иАПФ и антагониста кальция (беназеприл 40 мг и амлодипин 5 мг), другая — беназеприл 40 мг и диуретик гидрохлортиазид — 12,5 мг). Затем в течение трех месяцев у одной группы больных доза увеличивалась до 40 мг беназеприла и 10 мг амлодипина, у другой группы больных — до 40 мг беназеприла и 25 мг гидрохлортиазида. Можно было добавлять бета- и альфа-адреноблокаторы, клонидин и петлевые диуретики (для достижения целевых величин АД для большинства пациентов — < 140/90 мм рт. ст. и для больных СД или поражением почек < 130/80 мм рт. ст.).

Исследование было прекращено досрочно через три года, так как были получены четкие доказательства более высокой эффективности комбинации антагониста кальция с иАПФ. При одинаковом контроле за АД в группе больных, получавших иАПФ и антагонист кальция, было достоверно (на 20%) снижен риск развития сердечно-сосудистых осложнений (первичная конечная точка) по сравнению с группой больных, получавших комбинацию иАПФ и диуретика. Данное исследование еще раз подтверждает целесообразность комбинации иАПФ и антагониста кальция. Комбинация иАПФ (лизиноприла) и АК (амлодипина) в одной таблетке уже зарегистрирована в России. Препарат содержит 10 мг лизиноприла и 5 мг амлодипила. 70-дневное исследование GAMLET [5–6], соответствующее плану многоцентрового, рандомизированного, плацебо-контролируемого двойного слепого, было посвящено выяснению антигипертензивной эффективности данной лекарственной комбинации.

В исследование включались больные 18–65 лет с нелеченной или плохо контролируемой АГ (АД 140–179/90–99 мм рт. ст.). Средний возраст больных был 48,6 ± 10 лет, рост 170,4 ± 9,4 см, вес тела 80,9 ± 14,8 кг, индекс массы тела 27,7 ± 3,7 кг/м², 23,5% больных курили. Критериями исключения были следующие: пациенты с вторичной (симптоматической) АГ, серьезными сердечно-сосудистыми и почечными осложнениями (инфаркт миокарда или нарушения мозгового кровообращения за прошедшие три месяца, почечная недостаточность), злокачественными новообразованиями, тяжелыми заболеваниями печени или легких, гиперкалиемией и ожирением (ИМТ > 35 кг/м²).

Также исключались больные с ангионевротическими отеками и женщины фертильного возраста при отсутствии надежной контрацепции. Если АД доходило или превышало 180/110 мм рт. ст., то больные исключались из исследования (и получали соответствующую антигипертензивную терапию). Сам период исследования состоял из четырнадцатидневного вводного периода (получения плацебо) с последующим 8-недельным активным терапевтическим периодом, когда больных рандомизировали на три группы: 1-я группа — 10 мг лизиноприла в день, 2-я группа — 5 мг амлодипина в день, 3-я группа — комбинация обоих препаратов в тех же дозах. Больные всех трех групп каждое утро от 8 до 9 часов получали две таблетки: 1-я группа — лизиноприл и плацебо, 2-я группа — амлодипин и плацебо, 3-я группа — лизиноприл и амлодипин. Таблетки плацебо по внешнему виду не отличались от лизиноприла и амлодипина.

АД измерялось в день включения (14-й день), в начале исследования (0-й день), а также на 14-й и 70-й дни приема препаратов утром (перед приемом таблеток). Хорошо отвечающими на терапию считали тех пациентов, у которых АД нормализовалось (< 140/90 мм рт. ст.) или снижалось по крайней мере на 20/10 мм рт. ст. Оценивая долгосрочный эффект лечения, следует отметить, что после проведенной терапии как САД, так и ДАД у всех больных трех групп значительно снизилось. Суммарно в группе амлодипина АД снизилось с 155,4 (±10,2)/97,7 (±4,9) до 140,8 (±13,7)/86,3 (±7,1) мм рт. ст; в группе лизиноприла — с 156,4 (±10,4)/97,3 (±5,7) до 139,8 (±12,9)/87,2 (±7,7) мм рт. ст.; в группе комбинированной терапии — с 156,4 (±9,6)/97,5 (±5,0) до 136,3 (±11,9)/86,0 (±6,6) мм рт. ст.

Систолическое давление в группе комбинированной терапии снижалось более выраженно (статистически достоверно) по сравнению с группой монотерапии амлодипином (-20,1 ± 13,6 и -14,7±13,0 мм рт. ст.). Снижение систолического давления в группе комбинированной терапии также превосходило изменения давления в группе лизиноприла (-16,8 ± 10,2), однако различия были статистически недостоверны. Различия между группой комбинированной терапии и обобщенной группой, получавшей любой вид монотерапии, были статистически достоверны (р < 0,023). Максимальный эффект препаратов в отношении ДАД не показал статистически достоверных различий между тремя группами.

Среди лиц, хорошо реагирующих на терапию, в период продолжительного действия препаратов не было отмечено достоверных различий между группами комбинированной терапии (68,9%), амлодипина (73,3%) и лизиноприла (69,3%). По сравнению с этим в период максимального эффекта комбинированная терапия была статистически более эффективной (90,1%) по сравнению с группами больных, получавших амлодипин (79,3% при р = 0,033) или лизиноприл (75,8% при р = 0,008), а также с обобщенными данными больных, получавших любой вид монотерапии (р = 0,009). Статистически достоверных различий между двумя группами больных, получавших монотерапию, установлено не было. Частота сердечных сокращений (ЧСС) в всех трех группах больных незначительно понизилась за период исследования. У больных, получавших амлодипин, это снижение было следующим: с 80,7 (±9,5) до 77,8 (±10,9), у больных группы лизиноприла — с 80,8 (±7,7) до 78,6 (±11,69), а в группе комбинированной терапии — с 80,0 (±8,7) до 78,0 (±10,69). Эти изменения не были статистически достоверными (впрочем, это и не удивительно, так как применяемые препараты не должны оказывать влияние на ЧСС). С другой стороны, это ставит вопрос о необходимости добавления к терапии (во всех группах) препаратов, снижающих ЧСС (например, бета-адреноблокаторов или ивабрадина).

Надо отметить, что сочетание лизиноприла с амлодипином у больных с низкой приверженностью к лечению позволяет достичь целевых значений АД в 87% [7]. В отечественном исследовании [8] 42 пациента, больных АГ со 2-й степенью повышения АД, были разделены на три группы, одна из которых получала монотерапию амлодипином в среднем 8,9 ± 0,6 мг/сут, другая — монотерапию лизиноприлом в средней дозе 17,5 ± 1,4 мг/сут, третья — комбинацию амлодипина (6,8 ± 0,7 мг/сут) и лизиноприла (8,7 мг/сут). Спустя 12 недель комбинированная терапия амлодипином и лизиноприлом привела к достоверно большему снижению АД, нежели в группах больных, получавших монотерапию. Существенно, что у больных, получавших комбинацию препаратов, был больший индекс Е/А, показатели эндотелий-зависимой вазодилятации (ЭЗВД) были также были большими у больных, получавших комбинацию амлодипина и лизиноприла.

Комбинация лизиноприла и амлодипина весьма благоприятна в силу следующих обстоятельств:

• более выраженный и уравновешенный антигипертензивный эффект, особенно у лиц пожилого возраста (ранее перенесших инсульт или инфаркт миокарда);
• предотвращение прогрессирования поражений органов-мишеней (органопротективный эффект);
• препараты обеих групп метаболически нейтральны, поэтому отсутствуют нежелательные эффекты (нарушение толерантности к глюкозе, гиперлипидемия);
• эффективна у больных высокого и очень высокого риска.

Комбинированная терапия с помощью препаратов с фиксированными дозами (два препарата в одной таблетке) имеет ряд преимуществ для больного — простота дозирования, удобство однократного приема. Для врача также имеется ряд положительных сторон в виде уверенности в желании больного следовать предписанным рекомендациям (compliance), меньшей вероятности появления дозозависимых побочных эффектов. Особенно это касается больных с высоким и очень высоким риском (как правило, это лица пожилого возраста). На современном этапе воззрений на терапию АГ (гипертонической болезни) принцип комбинированной терапии следует признать приоритетным, при этом комбинация двух препаратов в одной таблетке является весьма удобной для больных, что увеличивает приверженность пациентов к постоянному лечению.

Литература

1. Кобалава Ж. Д., Котовская Ю. В., Виллевальде С. В. и др. от имени исследователей Российской научно-практической программы АРГУС-2; возможности улучшения контроля артериальной гипертонии путем рационального использования диуретиков // Леч. дело. 2007; 3: 60–68.
2. Messerli F. В кн. VERAPAMIL. A Drug on the Threshold of the next Decade. Hamburg-Zurich. 1992.
3. Dahlof B., Sever P. S., Poulter N. R. et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimes of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required in ASCOT-BPLA: a multicentre randomized controlled trial // Lancet. 2005; 366 (9489): 895–906.
4. Weber A. B. The Avoiding Cardiovascular events through COMbination therapy in Petients Livung with Systolic Hypertension (ACCOMPLICH) trial: a comparison of first-line combination therapies // Expert Opin Pharmacother. 2005; 6 (2): 275–281.
5. Farsang. Преимущества комбинации лизиноприла и амлодипина при лечении артериальной гипертонии // Гипертония и нефрология. 21 М4, 8 (2), 72–78.
6. Pal D. Роль комбинации амлодипина и лизиноприла фиксированной дозы (лизинорм) в современной терапии гипертонии.
7. Гостева Н. А., Жирова Л. Г., Линчак Р. М., Бойцов С. А. Лечат ли врачи свою артериальную гипертонию- Возможности комбинированной гипотензивной терапии // Вестник Национального медико-хирургического комплекса им. Н. И. Пирогова. 2008; 3 (1): 693–100.
8. Давидович И. М., Петричко Т. А. Комбинированная терапия амлодипином и лизиноприлом в лечении больных артериальной гипертонией // Терап. архив 2006, № 5, с. 1–4.