Цефиксим. Клиническая эффективность при обострении нетяжелой хронической обструктивной болезни легких и влияние на развитие рецидивов заболевания. Отк

Применение антибактериальных препаратов (АБ) при обострении хронической обструктивной болезни легких (оХОБЛ) является достаточно сложной проблемой, не нашедшей окончательного решения. Рекомендации по антибактериальной терапии (АТ) оХОБЛ регулярно пересматриваются в связи с регистрацией новых классов АБ и выявлением преимуществ хорошо известных препаратов. Для ведения пациентов с оХОБЛ в разное время предлагались практически все классы АБ. Однако сегодня многие из них утратили свое значение и не рассматриваются как оптимальные средства терапии. Причиной тому являлись разнообразные факторы и, прежде всего, распространение устойчивых микроорганизмов, невозможность обеспечения длительного «безинфекционного» интервала и плохая переносимость. В связи с этим особый интерес представляют препараты, не только прошедшие проверку временем, но и сохранившие высокую активность в отношении основных возбудителей заболевания.

В настоящее время не существует единого мнения о целесообразности применения АБ при оХОБЛ. Это связано с высокой частотой спонтанной ремиссии при обострении нетяжелой формы заболевания, что, в свою очередь, затрудняет оценку результатов терапии. Но, несмотря на это, в повседневной практике АТ назначается 85% пациентов [1].

В действительности же АТ оправдана только при наличии как минимум двух ключевых симптомов бактериального обострения: усилении одышки, появлении гнойной мокроты (обязательный критерий) и увеличении объема мокроты [2, 3]. Такие факторы, как частые обострения (≥ 4 в предшествующий год), объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ₁) < 50% от должной, возраст ≥ 65 лет, ≥ 1 сопутствующее заболевание, в частности застойная сердечная недостаточность, служат вескими аргументами в пользу максимально раннего начала АТ [4, 5].

Частота бактериального обострения ХОБЛ оценивается в пределах 50–80% [6–8], а при отсутствии такого признака, как гнойная мокрота, — в 15% [9]. При нетяжелых формах заболевания в качестве основных возбудителей обострения (> 60%) выступают вирусы, а также грамотрицательные микроорганизмы — Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis и, реже, Enterobacteriaceae. Причем, согласно некоторым клиническим исследованиям, на долю H. influenzae и H. parainfluenzae приходится 60% от всех идентифицированных бактерий — вероятных возбудителей оХОБЛ [10, 11]. Роль Haemophilus spp. особенно актуальна у курильщиков (отношение рисков 8,1; 95% ДИ 1,9–43) [12]. Одновременно у лиц, страдающих сахарным диабетом, возрастает вероятность клебсиеллезной этиологии заболевания [13]. Меньшее значение (до 18%) в этиологии обострений ХОБЛ отводится Streptococcus pneumoniae.

Учитывая преимущественно грам(-)-этиологию бактериального обострения ХОБЛ, вполне логично предположить, что для лечения инфекции должны применяться препараты, наделенные высоким бактерицидным потенциалом в отношении данных микроорганизмов. Цефиксим — пероральный цефалоспорин III поколения, вполне отвечает этим условиям. Являясь одним из наиболее активных антигемофильных препаратов из представленных на рынке, цефиксим демонстрирует бактерицидный эффект и в отношении штаммов пневмококка, чувствительных к пенициллину. Именно такие штаммы распространены на территории РФ [14]. В ранее выполненных сравнительных исследованиях цефиксим продемонстрировал более высокую клиническую эффективность в сравнении с другими пероральными препаратами, в том числе амоксициллином/клавунатом и кларитромицином (уровень доказательности I-b) [15–17].

Целью настоящего проспективного исследования явилась оценка клинической эффективности цефиксима, оцениваемой по частоте рецидивов инфекции за полугодовой период наблюдения, при обострении нетяжелой (ОФВ₁ > 50% от должной) ХОБЛ у лиц с наличием как минимум двух симптомов бактериально��о обострения по Anthonisen и отсутствием тяжелой сопутствующей патологии.

Материал и методы исследования

Дизайн, исследуемая популяция

В пилотное, открытое, двухцентровое проспективное исследование включались пациенты мужского пола в возрасте от 45 до 65 лет с наличием нетяжелой (вне обострения ОФВ

₁ > 50% от должной, ОФВ₁/ФЖЕЛ < 0,7 после ингаляции бета2-агониста [18], ФЖЕЛ — форсированная жизненная емкость легких) хронической обструктивной болезни легких, с 1–3 обострениями в предшествующий год.

Для минимизации риска привлечения пациентов с небактериальной этиологией обострения использованы критерии Anthonisen [2], согласно которым все включаемые должны иметь как минимум два из трех «ключевых» симптомов (I и II тип обострения), недавно (до 7 суток) возникших или прогрессирующих: одышки, гнойной мокроты (обязательный критерий), увеличение объема мокроты. В случае наличия «ключевого» симптома, но отделении визуально слизистой мокроты материал оценивался микроскопически. При наличии > 25 ПМН-лейкоцитов и < 10 клеток эпителия мокрота расценивалась как гнойная.

Медицинский осмотр, оценка эффективности терапии и частота рецидивов оценивались повизитно: визит 1 — скрининг, физическое и параклиническое исследование, начало терапии; визит 2 — 6-е сутки (окончание терапии, ранняя оценка эффективности и переносимости); визит 3 — 12-е сутки (оценка ранних рецидивов и нежелательных реакций); визит 4 — 30-е сутки (точка первичного интереса — оценка клинической эффективности, оценка рецидивов); визит 5 — 6-й месяц (точка вторичного интереса — оценка частоты рецидивов).

Включаемые пациенты не имели тяжелой сопутствующей патологии, в том числе суб/декомпенсированного сахарного диабета, хронической почечной, сердечной и печеночной недостаточности, нейтропении < 4,0 × 10

⁹/л, не страдали хроническим алкоголизмом, не имели сопутствующей инфекции, в том числе рентгенологически подтвержденной пневмонии, а также не принимали глюкокортикостероиды (≥ 10 мг/сут в пересчете на преднизолон). К критериям исключения также относились: прием антибактериальных препаратов в предшествующий месяц, госпитализация в предшествующие три месяца, указание в анамнезе на наличие анафилактической реакции на пенициллин и непереносимость цефалоспоринов, а также лица, имеющие высокий риск приобретения устойчивых штаммов пневмококка при длительных контактах с детьми, посещающими дошкольные образовательные учреждения [19].

Перед включением в исследование пациенты подвергались обследованию: оценивался индекс массы тела, выполнена цифровая флюорография в прямой, а при необходимости в боковой проекции; определена скорость седиментации эритроцитов, содержание лейкоцитов и эритроцитов, сывороточная концентрация альбумина, креатинина, АСТ, АЛТ, билирубина, выполнен общий анализ мочи. Показатели ФЖЕЛ и ОФВ₁ определены по данным медицинской документации, а также после применения бета2-агониста, во время 3-го или 4-го визита.

Пациенты, нарушившие требования протокола (преждевременно (до 5 суток) прекратившие лечение без объяснения причин, не явившиеся или не доступные контакту на 4-й визит), исключались из исследования.

Данное исследование (наблюдение) не требовало проведения дополнительных, не предусмотренных в протоколах ведения больных с оХОБЛ процедур, в том числе инвазивных. Эффективность оценивалась для препарата, зарегистрированного по данному показанию в РФ. В связи с этим получения письменного информированного согласия и утверждения протокола этическим комитетом не требовалось.

Оценка эффективности

Промежуточная оценка эффективности выполнена с 5 на 6 сутки терапии. Первичным оцениваемым параметром являлась эффективность терапии на 4-й визит (табл. 1 [20, 21]). Вторичный параметр представлен противорецидивной эффективностью проведенной терапии на 5-м визите.

Лечение

Планировалась терапия цефиксимом (Супракс, капсулы по 400 мг) по 400 мг 1 раз в сутки вне зависимости от приема пищи в течение 6 суток. Отмена препарата осуществлялась при развитии нежелательных реакций, требующих прекращения лечения; при ранней неэффективности терапии; по желанию пациента.

В случае ранней неэффективности терапии или при развитии рецидива до 30 суток, пациенты получали терапию моксифлоксацином 400 мг/сутки до 5 суток; при позднем рецидиве проводилась терапия амоксициллином/клавуланатом в дозе 625 мг 3 р/сутки — 5–7 суток.

Статистический анализ

Статистические расчеты, описывающие эффективность цефиксима, выполнялись для клинически оцененной на 5-м визите группы пациентов (пациенты, завершившие исследование), а также всех включенных в исследование пациентов. Оценка безопасности выполнена для лиц, вошедших в исследование и получивших не менее одной дозы препарата. Случаи, оцениваемые как «промежуточный эффект», отнесены к неэффективности препарата [20]. Для статистического анализа использован программный пакет Epi Info, представленный Центрами по контролю за заболеваемостью (CDC) США, а также встроенная функция математического/статистического анализа программы MS Excel 2010.

Описание количественных признаков представлено в виде среднего значения ± стандартное отклонение. Качественные признаки представлены в виде долей (%) абсолютного числа. Для количественных показателей, где это необходимо, рассчитан 3-й квартиль (Q3), а также минимум и максимум значения.

Результаты

Было осмотрено 44 пациента мужского пола с симптомами обострения хронического бронхита (кашель, постоянный или длительностью не менее 3 месяца в последние два года). Критериям включения соответствовало 32 пациента, из них завершил исследование 31 пациент. Вывод из исследования одного человека был связан с его недоступностью на 2-м и последующих визитах. Причиной невключения 12 пациентов явилось: отсутствие кардинального симптома бактериального обострения — гнойной мокроты (n = 7), отказ от участия в исследовании (n = 2), отсутствие документированных данных о требуемом показателе ОФВ1 вне обострения и невозможность оценить показатель в сроки до 3 суток после включения (n = 3). Демографические данные приведены в табл. 2.

Все пациенты, включенные в исследование, получили планируемый курс АТ, за исключением случаев неэффективности препарата. Длительность терапии в группе, где эффективность АТ на 6-е сутки (визит 2) была расценена как «улучшение», а на 30-е — как «эффективность», составила 5,8 ± 0,4 суток; 18% (5/27) пациентов из этой группы самостоятельно отменили терапию на 5-е сутки в связи с отчетливым улучшением, но вне связи с развитием нежелательных реакций.

На 30-е сутки лечения (визит 4) клиническая эффективность терапии составила 84% (27/32), причем, согласно критериям оценки эффективности, один пациент отнесен в группу неэффективности, так как эффект терапии соответствовал понятию «неопределенного». При исключении данного случая, клиническая эффективность составила 87% (27/31) (рис. 1).

Динамика клинических проявлений оХОБЛ у исследуемых пациентов представлена в табл. 3.

Группа неэффективной терапии описывается следующим образом: у двух пациентов отмечено развитие ранних, до 30 суток, рецидивов (длительность АТ 6 суток); у двух оставшихся пациентов отмечено сохранение симптомов заболевания без существенной динамики или с ухудшением на 4–5 сутки терапии цефиксимом. Данный факт потребовал назначения, на 5-е сутки, АТ, респираторного фторхинолона. В последующем среди пациентов, получивших фторхинолон, случаев рецидивов не отмечено, динамика разрешения симптомов не отличалась от аналогичной в группе цефиксима.

Дальнейшее наблюдение за группой пациентов, лечение у которых на 30-е сутки (В-4) было расценено как эффективное, выявило развитие рецидивов 19% (5/27), а при анализе всех пациентов, завершивших исследование, у 16% (5/31) (рис. 2).

Нежелательные реакции

Развитие нежелательных реакций отмечено у 19% пациентов (6/32) (табл. 4).

До 2-го визита (6-е сутки) нежелательные реакции развились у пяти, со 2-го по 3-й визит — у одного пациента. Среднее время развития нежелательных реакций от момента начала АТ составило 3,4 ± 1,1 суток; у одного пациента нежелательная реакция (послабление стула, уртикарии, возможно связанные с исследуемым препаратом) развилась на 7-е сутки от начала АТ. Средняя длительность нежелательных реакций составила 2,0 ± 0,7 суток. Реакции характеризовались как легкие, самостоятельно проходящие, не потребовавшие прекращения АТ и дополнительного лечения.

Обсуждение результатов

Современные руководства в качестве средств выбора в программах АТ оХОБЛ предлагают достаточно широкий спектр препаратов (табл. 5). Основные направления адекватной терапии оХОБЛ включают снижение нагрузки дыхательных мышц и диафрагмы, уменьшение бронхиального воспаления, бактериальной нагрузки и коррекция гипоксемии. Реализация ряда из приведенных направлений осуществляется в ходе применения антибактериальных препаратов.

Ранее считалось, что, при обострении нетяжелой ХОБЛ, все АБ характеризуются одинаковой эффективностью [3]. В настоящее время достаточно оснований для пересмотра этого положения [22]. Так, в анализе C. Destache и соавт. [23], менее благоприятные результаты лечения отмечены при использовании амоксициллина, эритромицина и тетрациклина. Даже несмотря на то, что при нетяжелой ХОБЛ клиническая эффективность амоксициллина составляет 92% [24], препарат обеспечивает менее продолжительную, по сравнению с амоксициллином/клавуланатом и фторхинолонами, длительность безмикробного интервала [25]. Незначительно лучшая ситуация наблюдается при использовании цефалоспорина II поколения — цефуроксима. В исследовании, включившем пациентов с «гнойным» обострением и установленной этиологией (H. influenzae в 27/48 случаев), неэффективность 10-дневного курса АТ цефуроксимом отмечена в 17/48 случаев [26]. Невысокую клиническую и микробиологическую эффективность, а также короткий безмикробный интервал у лиц с сопутствующей патологией продемонстрировал цефуроксим и в сравнительном исследовании S. Chodosh и соавт. [27].

С целью определения потенциала цефиксима при лечении острых, внебольничных инфекций нижних дыхательных путей, выполнен анализ 8 рандомизированных исследований с 2 параллельными группами. Сравнивалась эффективность цефиксима и препаратов сравнения: амоксициллина, амоксициллина/клавуланата, цефаклора, цефалексина, цефуроксима аксетила. Клиническая эффективность (улучшение и выздоровление) констатирована у 94% пациентов в группе цефиксима; аналогичный показатель в группах сравнения варьировал от 97% для цефуроксима аксетила и цефаклора до 79% — для амоксициллина/клавуланата. К моменту окончания терапии эффективность цефиксима составила 92%. Микробиологическая эффективность цефиксима составила 94%. В группе пациентов с диагнозом хронической обструктивной болезни легких клиническая эффективность цефиксима составила 92%, амоксициллина/клавуланата — 73%. У лиц старше 60 лет выздоровление или улучшение зарегистрировано у 91% пациентов, принимавших цефиксим, и у 82% пациентов, которым проводилось лечение амоксициллином/клавуланатом.

Подобные исходы вполне объяснимы, учитывая не всегда достаточную активность препаратов сравнения в отношении H. influenzae. C другой стороны, в двойном слепом исследовании (цефуроксим vs. цефиксим), выполненном на «искусственно» выделенной группе пациентов с пневмококковым обострением ХОБЛ, применение цефуроксима обеспечило более полную эрадикацию возбудителя. Это повлияло и на клиническую эффективность, составившую 94% и 71% [28]. В данном случае следует учитывать более редкую встречаемость пневмококка при оХОБЛ и принимать этот факт во внимание при планировании АТ.

Оценивая место цефиксима при оХОБЛ, можно констатировать, что в большинстве исследований препарат демонстрирует аналогичную полученной в нашем исследовании клиническую эффективность > 80–85%. Как следует из ранее цитированной работы R. Quintiliani, а также других исследований, этот показатель не отличается от эффективности респираторных фторхинолонов и амоксициллина/клавуланата [10, 29, 30]. Именно на этом основании в рекомендациях известного здоровым консерватизмом немецкого общества Пола Эрлиха препарат рассматривается как средство выбора не только в группе неосложненной, но в ряде случаев осложненной ХОБЛ в ряду препаратов переключения при проведении ступенчатой терапии [31].

Преимущества цефиксима при бактериальном обострении ХОБЛ обусловлены как его фармакокинетическими, так и фармакодинамическими особенностями. Во-первых, среди пероральных цефалоспоринов цефиксим характеризуется наиболее длительным периодом полувыведения (t 1/2), достигающим 3–4, а в некоторых случаях — 9 ч [32–34]. Препарат характеризуется хорошим тканевым проникновением. Концентрация в слизистой бронхов, в бронхиальном секрете и в мокроте составляет соответственно 35–40% (2,4 ± 0,9 мкг/мл), 10–20% и 0–4% от концентрации препарата в сыворотке [35–38]. Через 8,4 ч после приема цефиксима накопление препарата в легочной ткани составляет 43%, что обеспечивает концентрацию в пределах 1,3 мкг/мл [39].

С фармакодинамической точки зрения, эффективность цефиксима определяется временем, в течение которого концентрация несвязанного препарата в 4–5 раз превышает значение минимальной подавляющей концентрации (МПК) в очаге инфекции (fT > МПК) [40]. Для оптимального бактерицидного эффекта необходимо, чтобы этот показатель перекрывал интервал между введениями не менее чем на 50%. С этой точки зрения цефиксим, даже при однократном суточном приеме, обеспечивает требуемые показатели в отношении основных респираторных возбудителей: Haemophilus spp. (МПК чувствительных штаммов ≤ 1 мкг/мл) [41, 42], чувствительного к пенициллину S. pneumoniae (PSSP) (МПК Ч ≤ 1 мкг/мл) и M. catarrhalis.

Помимо клинической и микробиологической эффективности, ключевой характеристикой современного АП является благоприятный профиль безопасности, а также удобство приема, так как от этих параметров во многом зависит комплаентность к проводимой терапии [43, 44]. Высокая приверженность к назначенному режиму АТ — это не только залог высокой эффективности, но и важное условие снижения риска селекции резистентных возбудителей. Частота нежелательных реакций при применении амоксицилина/клавуланата — основного перорального препарата, используемого в лечении обострения неосложненной ХОБЛ, варьирует от 13% до 56% [45–49], а связанная с нежелательными реакциями отмена препарата производится в 46% случаев, главным образом из-за диареи и болей в животе [45–47, 50–52]. Как и ожидалось, при применении цефиксима преобладали легкие нежелательные реакции, ассоциированные с органами пищеварения (n = 6; 19%), однако не было ни одного случая отмены АТ, связанной с нежелательными реакциями.

Заключение

Исследование продемонстрировало высокую эффективность (84%) цефиксима, соответствующую эффективности других препаратов выбора, при бактериальном обострении ХОБЛ. В течение полугодового периода наблюдения рецидивы оХОБЛ отмечены у 19%, что позиционирует препарат в ряду надежных противорецидивных средств.

Наряду с аминопенициллинами, защищенными ингибиторами бета-лактамаз, а также респираторными фторхинолонами, цефиксим, имеющий лучший профиль безопасности и более удобный в применении, чем аминопенициллины, может рассматриваться в качестве средства выбора при лечении обострений неосложненной ХОБЛ.

Литература

1. Lindenauer P. K., Pekow P., Gao S., Crawford A. S., Gutierrez B., Benjamin E. M. Quality of care for patients hospitalized for acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease//Annals of internal medicine. 2006; 144: 894–903.
2. Anthonisen N. R., Manfreda J. Warren C. P., Hershfield E. S., Harding G. K., Nelson N. A. Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease // Annals of internal medicine. 1987; 106: 196–204.
3. Ram F. S., Rodriguez-Roisin R., Granados-Navarrete A., Garcia-Aymerich J., Barnes N. C. Antibiotics for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease // Cochrane database of systematic reviews (Online). 2006: CD004403.
4. The OMBIRT Consensus Panel. Outpatient Management of Bacterial Infections in the Lower Respiratory Tract (OMBIRT): Diagnosis, Evaluation, and Antibiotic Selection in the Primary Care Setting. Atlanta, Ga: American Health Consultants; 2001.
5. Wilkinson T. M., Donaldson G. C., Hurst J. R., Seemungal T. A., Wedzicha J. A. Early therapy improves outcomes of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease // American journal of respiratory and critical care medicine. 2004; 169: 1298–303.
6. Seemungal T. A. R., Harper-Owen R., Bhowmik A. et al. Respiratory viruses, symptoms and inflammatory markers in acute exacerbations and stable chronic obstructive pulmonary disease // American journal of respiratory and critical care medicine. 2001; 164: 1618–1623.
7. Rohde G., Wiethege A., Borg I. et al. Respiratory viruses in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease requiring hospitalisation: a case-control study // Thorax. 2003; 58: 37–42.
8. Qiu Y., Zhu J., Bandi V. et al. Biopsy neutrophilia, neutrophil chemokine and receptor gene expression in severe exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease // American journal of respiratory and critical care medicine. 2003; 168: 968–975.
9. Stockley R. A., O’Brien C., Pye A., Hill S. L. Relationship of sputum color to nature and outpatient management of acute exacerbations of COPD // Chest. 2000; 117: 1638–1645.
10. Alvarez-Sala J. L., Kardos P., Martinez-Beltran J., Coronel P., Aguilar L. Clinical and bacteriological efficacy in treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis with cefditoren-pivoxil versus cefuroxime-axetil // Antimicrobial agents and chemotherapy. 2006; 50: 1762–1767.
11. Fogarty C. M., Bettis R. B., Griffin T. J., Keyserling C. H., Nemeth M. A., Tack K. J. Comparison of a 5 day regimen of cefdinir with a 10 day regimen of cefprozil for treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis // The Journal of antimicrobial chemotherapy. 2000; 45: 851–858.
12. Miravitlles M., Espinosa C., Fernandez-Laso E., Martos J. A., Maldonado J. A., Gallego M. Relationship between bacterial flora in sputum and functional impairment in patients with acute exacerbations of COPD. Study Group of Bacterial Infection in COPD // Chest. 1999; 116: 40–6.
13. Ko W. C., Paterson D. L., Sagnimeni A. J. et al. Community-acquired Klebsiella pneumoniae bacteremia: global differences in clinical patterns // Emerging infectious diseases. 2002; 8: 160–166.
14. Козлов Р. С., Сивая О. В., Шпынев К. В. et al. Антибиотикорезистентность Streptococcus pneumoniae в России в 1999–2005 гг.: результаты многоцентровых проспективных исследований ПеГАС-I и ПеГАС-II //Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2006; 8: 33–47.
15. Lorenz J., Steinfeld P., Drath L., Keienburg T., Troester K. Efficacy and tolerability of 5-vs 10-ay cefixime therapy in acute exacerbations of chronic bronchitis // Clin Drug Invest. 1998; 15: 13–20.
16. Neu H. C., Chick T. W. Efficacy and safety of clarithromycin compared to cefixime as outpatient treatment of lower respiratory tract infections // Chest. 1993; 104: 1393–1399.
17. Quintiliani R. Cefixime in the treatment of patients with lower respiratory tract infections: results of US clinical trials // Clinical therapeutics. 1996; 18: 373–390; discussion 2.
18. National Heart, Lung, and Blood Institute, World Health Organization. Workshop report: global strategy for the diagnosis, management, and prevention of COPD: updated 2007. Available from URL: http://www.goldcopd.org. Accessed November 29, 2009.
19. Mandell L. A., Wunderink R. G., Anzueto A. et al. Infectious diseases society of america/american thoracic society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults // Clin Infect Dis. 2007; 44, Suppl 2: S27–72.
20. Chow A. W., Hall C. B., Klein J. O., Kammer R. B., Meyer R. D., Remington J. S. Evaluation of new anti-infective drugs for the treatment of respiratory tract infections. Infectious Diseases Society of America and the Food and Drug Administration // Clin Infect Dis. 1992; 15, Suppl 1: S62–88.
21. Chodosh S. Clinical significance of the infection-free interval in the management of acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis // Chest. 2005; 127: 2231–2236.
22. Dimopoulos G., Siempos, I. I., Korbila I. P., Manta K. G., Falagas M. E. Comparison of first-line with second-line antibiotics for acute exacerbations of chronic bronchitis: a metaanalysis of randomized controlled trials // Chest. 2007; 132: 447–455.
23. Destache C. J., Dewan N., O’Donohue W. J., Campbell J. C., Angelillo V. A. Clinical and economic considerations in the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis // The Journal of antimicrobial chemotherapy. 1999; 43, Suppl A: 107–113.
24. Georgopoulos A., Borek M., Ridl W. Randomized, double-blind, double-dummy study comparing the efficacy and safety of amoxicillin 1 g bd with amoxycillin 500 mg tds in the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis // The Journal of antimicrobial chemotherapy. 2001; 47: 67–76.
25. Canut A., Martin-Herrero J. E., Labora A., Maortua H. What are the most appropriate antibiotics for the treatment of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease- A therapeutic outcomes model // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2007; 60: 605–612.
26. White A. J., Gompertz S., Bayley D. L. et al. Resolution of bronchial inflammation is related to bacterial eradication following treatment of exacerbations of chronic bronchitis // Thorax. 2003; 58: 680–685.
27. Chodosh S., McCarty J., Farkas S. et al. Randomized, double-blind study of ciprofloxacin and cefuroxime axetil for treatment of acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis. The Bronchitis Study Group // Clin Infect Dis. 1998; 27: 722–729.
28. Zuck P., Petitpretz P., Geslin P., Rio Y., Leblanc F. Bacteriological eradication of Streptococcus pneumoniae from patients with acute exacerbations of chronic bronchitis: cefuroxime axetil versus cefixime // International journal of clinical practice. 1999; 53: 437–443.
29. Arthur M., McAdoo M., Guerra J. et al. Clinical Comparison of Cefuroxime Axetil with Cefixime in the Treatment of Acute Bronchitis // American journal of therapeutics. 1996; 3: 622–629.
30. Lieberman D., Schlaeffer F. Once-a-day cefixime versus co-amoxiclav three times daily in the treatment of lower respiratory infections // The Journal of antimicrobial chemotherapy. 1995; 35: 354–357.
31. Vogel F., Scholz H., Nawas B. et al. Rational use of oral antibiotics. Findings of an expert commission of the Paul Ehrlich Society for Chemotherapy // Medizinische Monatsschrift fur Pharmazeuten. 2002; 25: 193–204.
32. Blumer J. L. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of new and old antimicrobial agents for acute otitis media // The Pediatric infectious disease journal. 1998; 17: 1070–1075; discussion 99–100.

За остальным списком литературы обращайтесь в редакцию.