Современные подходы к профилактике антибиотик-ассоциированной супрессии микрофлоры желудочно-кишечного тракта

Антибиотики применяются врачами самых разных специальностей, причем в ряде случаев специалисты не имеют достаточных знаний по вопросам применения противомикробных препаратов. Существенно шире стал и спектр заболеваний, при которых применяют эту группу лекарственных средств.

Так, в конце XX века по мере совершенствования микробиологических техник и появления новых методов изучения микробиоценозов и роли отдельных микроорганизмов дальнейшее развитие получила «инфекционная гастроэнтерология». К примеру, активно изучается роль инфекционных агентов в развитии атеросклероза (хламидии, вирусы), нарушении обмена веществ (гипохолестеринемическое и гипогликемическое действие) и т. д.

Постепенно антимикробные препараты (АМП) вышли за рамки «классических инфекций».

Огромное количество антибиотиков используется животноводством. Так, по данным H. L. DuPont и J. H. Steele (1987) около 45% антибиотиков в США потребляется именно этой сферой.

В 1999 году по данным, опубликованным Европейской федерацией здоровья животных (FEDESA), ежегодный расход антибиотиков во всем ЕС, включая Швейцарию, составил в целом 13 200 т. При этом медицина потребляет 8 500 т, а ветеринария — 3 900 т, 800 из которых (6% всего потребления антибиотиков) назначались в виде так называемых кормовых антибиотиков (стимуляторов роста животных).

Американская ассоциация общественного здоровья (APHA), принимая во внимание постоянно растущую антибиотикорезистентность основных возбудителей заболеваний у человека, призвала Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (FDA) запретить применение семи классов антибиотиков в сельском хозяйстве в качестве стимуляторов роста и лечения животных. Такое решение обусловлено нарушением стандартов безопасности, провозглашенных FDA. В соответствии с рекомендациями FDA препараты, имеющие высокую важность при лечении заболеваний людей, не подлежат широкому использованию в сельском хозяйстве. Тем не менее, антибиотики семи классов, в том числе важнейших для человека, таких как пенициллины и тетрациклины, широко применяются при лечении животных. Около 70% антибиотиков используются ежегодно при кормлении крупного рогатого скота и домашней птицы с целью стимуляции роста и для профилактики заболеваний, опасность возникновения которых обусловлена большими скоплениями животных и негигиеничными условиями содержания. Более половины антибиотиков относятся или близки к тем же классам препаратов, которые используются у человека, что сопровождается риском потери этих препаратов для лечения заболеваний людей [1].

В России в 2001–2003 гг. наиболее высокий уровень потребления АМП был характерен для бета-лактамов, тетрациклинов и ко-тримоксазола, в 2004 г. — для бета-лактамов, тетрациклинов и фторхинолонов [2]. При сокращении потребления бензилпенициллина и ампициллина отмечался рост потребления амоксициллина и амоксициллина/клавуланата. В два раза выросло потребление цефалоспоринов, преимущественно за счет цефазолина (I поколение) и цефотаксима (III поколение). Доксициклина потреблялось в 5–7 раз больше, чем тетрациклина. Значительный рост потребления фторхинолонов был связан с широким применением ципрофлоксацина и норфлоксацина. Продолжал широко применяться хлорамфеникол (Левомицетин). На основании полученных данных авторы делают заключение, что «для РФ присущ необычный в сравнении с большинством европейских стран профиль потребления АМП, характеризующийся существенно более высоким удельным весом относительно дешевых, нередко устаревших препаратов с неблагоприятным профилем безопасности…».

Большое число ошибок в назначении антибиотиков характерно при лечении острых респираторных инфекций у детей (Таточенко В. К., 2002), острого тонзиллофарингита (Козлов С. Н. и соавт., 2001, 2002), острых кишечных инфекций (Захаренко С. М. и соавт., 2002, 2006), острого синусита, инфекций мочевыводящих путей (Ершов Г. В. и соавт., 2001), инфекций кожи и мягких тканей (Рафальский Б. В. и соавт., 2004), внебольничной пневмонии и др.

Основной причиной пристального внимания к проблеме необоснованного применения антибиотиков является драматической рост резистентности микроорганизмов к антимикробным препаратам. Именно этот аспект остается приоритетным для Всемирной организации здравоохранения [3, 4] и государственных систем здравоохранения во всех странах.

Вместе с тем существует и еще одна важнейшая сторона проблемы применения АМП — необоснованное негативное воздействие на микробиоценозы человека.

Позиция FDA и ФЦМБЛС (Федеральный центр мониторинга безопасности лекарственных средств), отражающая точку зрения американских, российских и европейских специалистов по антимикробной терапии, однозначна:

«Все классы антибиотиков широкого спектра действия в той или иной степени угнетают нормальную микрофлору толстого кишечника, что может привести к избыточному росту Clostridium difficile, последующему высвобождению токсинов А и В и развитию антибиотик-ассоциированной диареи (ААД).

Клинические проявления нарушения кишечного микробиоценоза могут варьировать по степени тяжести от легкой диареи до тяжелейшего колита со смертельным исходом и проявляться отсроченно: зафиксированы случаи развития псевдомембранозного колита спустя два месяца после завершения курса антибактериальной терапии».

Негативное воздействие АМП на микробиоценозы человека в целом и кишечника в частности связано с несколькими механизмами: прямым подавляющим действием на нормофлору, опосредованными эффектами и влиянием компонентов препарата (не самого антибиотика).

Спектры действия антибиотиков имеют существенные различия, однако в той или иной степени они воздействуют на аэробную и анаэробную микрофлору, относящуюся к индигенной. Цефоперазон и цефиксим, кроме того, при неполном всасывании в кишечнике могут способствовать развитию гиперосмолярной диареи [5], пенициллины могут вызывать сегментарный колит, а тетрациклины — оказывать токсическое действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта [6]. Клавулановая кислота, являющаяся важным компонентом ряда «защищенных» антибиотиков, стимулирует двигательную активность кишечника, приводя к развитию гиперкинетической диареи [6]. Гиперкинетический эффект характерен и для некоторых макролидов, например эритромицина.

К опосредованным эффектам относят нарушение рециркуляции желчных кислот, приводящее к появлению секреторного компонента в развитии диареи; нарушение пристеночного пищеварения, особенно углеводов, «добавляющее» осмотический компонент к формирующемуся патологическому состоянию; снижение количества короткоцепочечных жирных кислот, ведущее к нарушению энергообеспечения кишечного эпителия; активность ряда важных бактериальных энзимов и утрату контроля за активностью условно-патогенных микроорганизмов с продукцией последними ряда токсинов и биологически активных веществ, не характерных для нормобиотического состояния. Эти механизмы лежат в основе формирования такого патологического состояния, как ААД, являющаяся одним из наиболее частых осложнений лечения антибиотиками и встречающаяся приблизительно у 5–25% пациентов, получающих эти препараты [7, 8].

Именно ААД составляет до 20–45% всех внутрибольничных диарей [9]. Частота развития этого состояния зависит от применявшегося антибиотика и составляет для амоксициллина/клавуланата 10–25%, цефиксима — 15–20%, ампициллина и клиндамицина — 5–10%, фторхинолонов — 1–2%, ко-тримоксазола — около 1%.

ААД является полиэтиологичным состоянием, которое обусловлено в 15–30% случаев C. difficile, а при развитии колита — 50–75% и псевдомембранозного колита — до 90%. CD-инфекция может протекать в разных клинических формах [10]:

• самопроизвольно быстро проходящая диарея у больных, получающих антибиотики;
• среднетяжелая диарея у пациентов после нерационального применения антибактериальных препаратов;
• псевдомембранозный колит;
• диарея, связанная с лечением метотрексатом и другими противоопухолевыми химиотерапевтическими средствами;
• неспецифические воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона или неспецифический язвенный колит);
• непроходимость или стеноз толстой кишки;
• некоторые случаи синдрома внезапной детской смерти.

Основное значение в патогенезе этих состояний имеет активация продукции C. difficile ряда токсинов — токсина А (TcdA), больше имеющего свойство энтеротоксина; токсина В (TcB), являющегося цитотоксином; бинарного токсина (ADP-ribosyltransferase toxin), сходного с токсинами C. spiroforme и C. perfringens; токсина TcdB-1470, обладающего цитотоксической активностью и сходного с TcsL-токсином C. sordellii [11].

Штаммы C. difficile продуцируют токсины А и В в лог-фазу роста вегетирующих форм [12–14], активность синтеза токсинов в значительной мере зависит от факторов окружающей среды.

Несмотря на разработанные схемы лечения CD-ассоциированной диареи частота рецидивов при использовании метронидазола и ванкомицина составляет от 5–16% до 50% [15–17]. При этом риск развития рецидива сохраняется в течение 30 суток после назначения антимикробного препарата, явившегося причиной первого эпизода заболевания.

Одним из неблагоприятных факторов, присущих современному урбанизированному обществу, является ежедневный дефицит физиологических пребиотических веществ, которые наша микрофлора «привыкла» получать с пищей.

Хотя и не существует определенной рекомендованной ежедневной лечебной дозы пребиотиков, доза 4–20 г/сут оказалась эффективной у взрослых. По данным M. B. Roberfroid и соавт. [18] минимальная эффективная доза для взрослого человека для инулина или фруктоолигосахаридов составляет 4 г, а при назначении дозы 20 г возможно появление у части лиц побочных эффектов, таких как вздутие живота или флатуленция. Эти эффекты в большей степени присущи короткоцепочечным фруктоолигосахаридам [19]. Вместе с тем, по данным Ткаченко Е. И. и Успенского Ю. П. (2008), при современном стереотипе питания городского жителя реальное фактическое поступление пребиотических веществ с пищей, как правило, не превышает 1/3–1/2 от условно-необходимого их количества. Т. е. можно говорить о сформировавшейся «пребиотической недостаточности» питания. Одним из способов восполнения дефицита пребиотиков является использование лекарственных препаратов или биологически активных добавок к пище, содержащих чаще всего инулин и/или олигофруктосахариды или лактулозу. Ряд исследователей, чрезмерно идеализируя возможности пребиотической терапии, предлагает отказаться от применения пробиотиков и использовать только пребиотики [20].

Таким образом, в современном урбанизированном обществе большинство населения находится в условиях, способствующих формированию дисбиотических реакций в различных микробиоценозах. Одним из подтверждений важности проблемы может служить утвержденный приказом Минздрава России от 09.06.2003 г. № 231 Отраслевой стандарт «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника» (ОСТ 91500.11.0004–2003).

Существует ли возможность каким-то образом повлиять на вероятность возникновения или выраженность развивающихся негативных эффектов антибиотикотерапии. Концепция «снижения вреда» от применения антибиотиков может реализовываться по нескольким направлениям:

• оптимизация собственно этиотропной терапии;
• применение пробиотиков;
• применение пребиотиков;
• применение синбиотиков.

Обсуждая проблему оптимизации этиотропной терапии, следует помнить не только о необходимости назначения АМП строго по показаниям, выборе оптимальных разовых, суточных и курсовых доз, определении адекватной длительности терапии, но и использовании врачами современных знаний о фармакокинетике антибиотиков (всасывание, экскреция/выведение, распределение и метаболизм).

При парентеральном назначении большинство АМП не создает высокие концентрации в просвете кишечника, а следовательно, в наименьшей степени негативно действует на нормофлору этого эпитопа. Но основная масса антимикробных препаратов потребляется в амбулаторных условиях, и основным способом назначения этих препаратов служит энтеральный прием. Т. е. создаются предпосылки для более выраженного воздействия на кишечную микрофлору, особенно верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Вместе с тем между препаратами существуют значимые различия в скорости и месте всасывания из просвета кишечника. Некоторые из них относятся к невсасывающимся, создающим достаточно высокие концентрации на всем протяжении желудочно-кишечного тракта (ванкомицин, неомицин, полимиксин М, рифаксимин). Часть препаратов характеризуется замедленным (тетрациклин, хлорамфеникол) или ограниченным всасыванием (ампициллин). Другие АМП создают повышенные концентрации в кишечнике за счет секреции с желчью или желудочным соком (фторхинолоны, нитрофураны, метронидазол, доксициклин). Знание врачом этих особенностей позволяет выбирать не только наиболее эффективный в конкретной клинической ситуации препарат, но и определять наиболее безопасный путь его введения.

Существуют ли основания для совместного применения антимикробных препаратов и пробиотиков.

Залогом успешного одновременного применения антибиотика и пробиотика является субпороговая (субэффективная) концентрация АМП в желудочно-кишечном тракте и/или определенная устойчивость пробиотика к АМП. Помимо того, что не все антибиотики, особенно назначаемые парентерально, создают эффективные концентрации в кишечнике, прежде всего в просвете и в пристеночном слое слизи, при пероральном приеме АМП возможно разделять по времени введение антибиотика и пробиотика (после того как концентрация антибиотика в просвете кишечника снизится до минимальной).

Кроме того, можно использовать сведения об устойчивости пробиотических штаммов к АМП.

Наибольшей устойчивостью к антибиотикам обладают сахаромицеты. Чаще всего применяются Saccharomyces boulardii, однако следует учитывать, что они чувствительны к противогрибковым препаратам. Определенным уровнем устойчивости к действию антимикробных препаратов обладают пробиотические штаммы бацилл (Bacillus), энтерококков (Enterococcus), лактобацилл (Lactobacillus) и в меньшей степени — бифидобактерий (Bifidobacterium) и кишечных палочек (Escherichia coli). Наибольший практический интерес в последних вызывают пробиотические штаммы энтерококков, число которых в Европе достигает нескольких десятков.

Безопасность применения энтерококковых пробиотиков обусловлена отсутствием факторов вирулентности у энтерококков, входящих в состав таких препаратов, как, например, Линекс и Ламинолакт [21]. Молочнокислые энтерококки, входящие в состав пробиотиков (Линекс и Ламинолакт), не адаптированы к длительной персистенции в организме человека. Учитывая естественную концентрацию энтерококков в кишечнике человека — 107–108 на грамм кишечного содержимого, для введения сколько-нибудь значимого количества пробиотиков, сравнимого с количеством собственных энтерококков, нужно в сотни раз увеличивать дозы приема. Пробиотические энтерококки не замещают естественную популяцию энтерококков и других представителей нормофлоры пациента, не передают ей и не принимают от нее никакие факторы патогенности. Исследования штаммов энтерококков, используемых в качестве пробиотиков (Линекс и Ламинолакт), выявили их низкий уровень генетической компетентности по сравнению с индигенными штаммами, что также снижает риск приобретения новых генетических маркеров.

Безопасность применения энтерококковых пробиотиков изучается в течение нескольких десятилетий. В результате сравнительного анализа штаммов установлено, что вирулентность энтерококков обусловлена наличием в их геноме ряда генов, расположенных на островах патогенности большого размера, состоящих в среднем из 154 000 нуклеотидных пар. На островах патогенности могут располагаться многие из известных генов, кодирующих факторы вирулентности: цитолизин (сylA, cylM), фактор аггрегации (agg), поверхностные белки (esp, asa1, efaA), сериновой протеиназы (sprE), феромона (fsrB), комплекс генов репарации ДНК, AraC-подобный регулятор транскрипции, компоненты системы PTS, гидролаза желчной кислоты и др. Набор генов в островке может различаться, но у авирулентных штаммов острова с таким составом генов отсутствуют. Если штамм не имеет такого острова в геноме, то он практически не представляет опасности (Shankar N., 2002). Недавние исследования штаммов энтерококков клинического происхождения в сравнении с аутоштаммами и штаммами пробиотиков (Ламинолакт, Линекс) показали, что штаммы энтерококков можно достаточно четко разделить на две большие генетические линии, разительно отличающиеся между собой. Исследования показали, что клинические штаммы отличаются от штаммов пробиотиков по характеру организации их генома, что можно установить с применением рутинных методов генетического анализа, таких как электрофорез в пульсирующем электрическом поле [21, 22].

Бифидобактерии и лактобациллы обладают менее широким спектром устойчивости к антимикробным препаратам, но и эти микроорганизмы могут применяться в составе схем комплексной терапии. Так, L. acidophillus, входящая в состав Линекса, характеризуется видовой устойчивостью к гентамицину, канамицину, стрептомицину; низкой чувствительностью к бацитрацину, клиндамицину, амоксициллину/клавуланату [23]. Как правило, пробиотические штаммы лактобацилл устойчивы к двум и более АМП [24, 25].

Не вызывает сомнений тот факт, что пробиотики обладают самостоятельной активностью, позволяющей применять их для лечения инфекционных диарей различного генеза. Анализ 63 исследований с общим количеством 8014 пациентов показал, что назначение пробиотиков при диарейных заболеваниях не сопровождается развитием нежелательных реакций. Пробиотики оказывали статистически достоверное влияние на длительность диареи, сохранение диареи в течение четырех и более дней и частоту стула на вторые сутки. Показано, что использование наряду со стандартной регидратационной терапией пробиотиков безопасно и обладает явным полезным эффектом, влияя на сокращение длительности острой инфекционной диареи и снижение частоты стула [26]. В сочетании с имеющимися сведениями об устойчивости пробиотиков к антимикробным препаратам давний спор о целесообразности совместного применения антибиотиков и пробиотиков для абсолютного большинства клинических ситуаций закончился в пользу назначения пробиотиков, особенно содержащих штаммы с предсказуемым спектром устойчивости к АМП, одновременно с началом этиотропной терапии, т. е. с первых суток лечения.

При назначении пробиотиков врач должен четко понимать, что эта группа препаратов не может давать значимый клинический эффект через 1–2 приема. Для достижения того или иного положительного результата требуется от нескольких суток до нескольких недель лечения в зависимости от поставленной цели. Кроме того, целью назначения пробиотика все чаще становится не исчезновение каких-то конкретных симптомов заболевания, а именно предупреждение негативных последствий лечения антибиотиками.

Например, если при «обычной» инфекционной диарее эффект заметен к исходу двух суток [26], то при проведении лечебно-профилактических мероприятий при ААД показана большая профилактическая эффективность S. boulardii [27], что позже было подтверждено в ходе проведенного метаанализа. Метаанализ эффективности и безопасности применения S. boulardii за период с 1976 по 2009 г. позволил идентифицировать 31 рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с общим числом включенных пациентов 5029. Показано, что препараты на основе S. boulardii продемонстрировали статистически достоверно превышающую плацебо эффективность и безопасность в 84% оцениваемых случаев. По данным метаанализа был показан достоверный эффект от использования S. boulardii в профилактике антибиотик-ассоциированной диареи (относительный риск 0,47, 95% ДИ 0,35–0,63, р < 0,001), снижения частоты нежелательных лекарственных реакций на фоне эрадикационной терапии Helicobacter pylori [28].

Клинически значимый эффект при лечении ААД и снижении негативных эффектов антибиотикотерапии имеется и у препаратов на основе лактобацилл и энтерококков. Исследования специалистов Гетеборгского университета (Гетеборг, г. Лунд, Швеция) показали, что при лечении инфекционных заболеваний, требующих назначения антимикробных препаратов, общий риск развития учащенного или жидкого стула был статистически достоверно ниже в группе пациентов, получавших Lactobacillus plantarum (отношение шансов 0,69, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,52–0,92, р = 0,012); то же самое касалось и тошноты (ОШ 0,51, 95% ДИ 0,30–0,85, р = 0,0097) [29]. Метаанализ 8 рандомизированных исследований с общим числом пациентов 1372 позволил установить, что объединенная частота эрадикации H. pylori составила 82,26% (95% ДИ 78,01–86,51%) и 76,97% (95% ДИ 73,11–80,83%) в группе применения лактобактерий и плацебо соответственно, а отношение шансов составило 1,78 (95% ДИ 1,21–2,62). Общая частота нежелательных явлений между сравниваемыми группами не отличалась и составила 30,84% (95% ДИ 24,82–36,86%) на фоне добавления пробиотиков к эрадикационной терапии и 42,24% (95% ДИ 35,89–48,59%) при использовании плацебо, при этом отношение шансов было равно 0,49 (95% ДИ 0,24–1,02). В то же время на фоне применения лактобактерий отмечалась меньшая частота возникновения диареи, вздутия живота и нарушений вкуса [30].

ААД является состоянием, при котором длительность применения пробиотика имеет важное значение. Так, по данным профессора С. В. Бельмера [31] максимальной эффективностью у детей обладают курсы терапии длительностью 21 день: через 7 суток эффективность составила 74,1%, через 14 суток — 85,2% и через 21 сутки — 88,9%. При этом при назначении Линекса одновременно с курсом противохеликобактерной терапии достигается более значимая стимуляция продукции короткоцепочечных жирных кислот в кишечнике, чем при применении лактулозы, а также в более короткие сроки купируются такие жалобы, как вздутие живота, урчания и боли в животе [32].

Таким образом, возможность одновременного назначения антимикробных препаратов и пробиотиков существует. Какие преимущества может иметь совместное применение антибиотика и пробиотика. Потенциальными целями такой терапии могут рассматриваться снижение частоты и/или выраженности нежелательных лекарственных реакций; снижение частоты и/или выраженности негативного влияния на микробиоценозы, повышение общей эффективности терапии.

Еще одним вариантом компенсации негативного воздействия на микробиоценоз кишечника является поддержка жизненно важными пребиотиками. Под пребиотиком предлагается понимать неусваиваемый пищевой ингредиент, способный улучшать состояние здоровья человека посредством избирательной стимуляции роста и/или активности одного или ограниченного количества видов бактерий в кишечнике (преимущественно бифидобактерий и лактобацилл) [33]. Преимуществом пребиотика является возможность использовать его в различной дозировке. Так, например, дисахарид лактулоза может использоваться в пребиотической дозе (до 10 мл в сутки), «послабляющей» дозе (до 40 мл в сутки) и «антитоксической» дозе (более 60 мл в сутки). При этом в любом случае препарат будет сохранять свои пребиотические свойства. Аналогичная дозозависимость есть и у инулина, только в качестве «бонуса» высокой дозы выступает антитоксическая активность препарата или, например, снижение избыточной массы тела веса и улучшение состояния нормофлоры кишечника. Еще одним потенциально важным направлением применения инулина и пробиотиков является гипогликемический и гиполипидемический потенциал данной комбинации [33, 34]. Следует отметить необходимость достаточно длительных курсов для достижения значимого бифидо- и лактогенного действия пребиотиков (от 2 до 4 недель).

Для понимания потенциальных возможностей применения пребиотиков следует учитывать, что основной — пребиотический — эффект опосредован через нормальную микрофлору кишечника, а именно бифидобактерии, бактероиды, клостридии, лактобациллы и некоторые другие виды бактерий. Другая часть — «небифидогенное действие» зависит от свойств самого пребиотика и имеет некоторые отличия. Следовательно, быстрота развития пребиотического действия, выраженность этого эффекта будут прямо зависеть от наличия жизнеспособных представителей кишечного микробиоценоза, способных усваивать эти ингредиенты [32].

Ни один из обсуждавшихся выше способов уменьшения негативного влияния антибиотиков на микрофлору желудочно-кишечного тракта не позволяет самостоятельно добиться 100% гарантированного положительного эффекта. Наиболее эффективным может считаться комплексное применение этих возможностей, позволяя защищать нормофлору кишечника в период проведения этиотропной терапии, «нейтрализовать» побочные эффекты антибиотикотерапии (хеликобактерный гастрит, острые кишечные инфекции (ОКИ)), усиливать санирующий эффект антимикробных препаратов (ОКИ, хеликобактерная инфекция), сокращать продолжительность основных симптомов заболевания (ОКИ), предупреждать реинфицирование (ОКИ, ОРИТ), снижать вероятность формирования полимикробных ассоциаций (ОРИТ) и модифицировать иммунный ответ по основному заболеванию (пневмония, воспалительные заболевания кишечника).

Целенаправленное использование пребиотиков с учетом не только стимулирующего влияния на нормофлору, но и «небифидогенных» эффектов — таких как увеличение частоты и объема стула, увеличение продукции короткоцепочечных жирных кислот, снижение уровня холестерина, изменение липидного профиля и активности печеночных ферментов, антитоксическое действие, восстановление профиля желчных кислот в химусе, антиканцерогенное действие и другие, позволяет по-новому оценить перспективы такого подхода в самых различных областях медицины.

Литература

1. http://www.ahtibiotic.ru/index.php?article=1177.
2. Практическое руководство по антимикробной химиотерапии /П од ред. Л. С. Страчунского, Ю. Б. Белоусова, С. Н. Козлова. Смоленск: МАКМАХ, 2007. 464 с.
3. WHO Global Strategy for the Containment of Antimicrobial Resistance // World Health Organization. 2001. 105 p.
4. Zsuzsanna Jakab. Prevention of health-care-associated infections (HAI) and antimicrobial resistance (AMR) in Europe / V International Conference on Patient Safety, Healthcare Associated Infection and Antimicrobial Resistance. Madrid, Spain, June 2010.
5. Шульпекова Ю. О. Антибиотикоассоциированная диарея // Русский медицинский журнал. 2007, т. 15, № 6, с. 1–6.
6. Костюкевич О. И. Антибиотикоассоциированная диарея: мифы и реальность // Русский медицинский журнал. 2009, т. 17, № 7, с. 459–463.
7. Bartlett J. G., Chang T. W. Gurwith M. et al. Antibiotic-associated pseudomembranous colitis due to toxin producing Clostridia // New Eng J Mod. 1978: 298: 531–534.
8. Hove H., Tvede M., Brobech Mortensen P. Antibiotic-associated diarrhea, Clostridium difficile, and short-chain fatty acids // Scand J Gastroenterol. 1996: 31: 688–693.
9. Beaugerie L., Petit J. C. Microbial-gut interactions in health and disease. Antibiotic-associated diarrhoea // Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2004, Apr; 18 (2): 337–352.
10. Color atlas and textbook of diagnostic microbiology / Elmer W. Koneman et al. 5 th ed. В. Lippincott Company, 1997, p. 772–774.
11. Voth D..E, Ballard J. D. Clostridium difficile Toxins: Mechanism of Action and Role in Disease // Clinical Microbiology Reviews. 2005, vol. 18, № 2, p. 247–263.
12. Taylor N. S., Thorne G, Bartlett J. G. Comparison of two toxins produced by Clostridium difficile // Infect Immun. 1981, 34: 1036.
13. Sullivan N. M., Pettett S., Wilkins T. D. Purification and characterization of toxins A and В of Clostridium difficile // Infect Immun. 1982; 35: 1032.
14. Lima A. M., Lyerly D. M., Wilkins T. D. et al. Effects of Clostridium difficile toxins A and В in rabbit small and large intestine in vivo and cultured cells in vitro // Infect Immun. 56: 582, 1988.
15. Teasley D. G., Gerding D. N., Olson M. M. et al. Prospective randomized trial of metronidazole versus vancomycin for Clostridium difficile-associated diarrhea and colitis // Lancet. 1983; 2: 1043–1046.
16. Wenisch C., Parschalk B., Hasenhundl M. et al. Comparison of vancomycin, teicoplanin, metronidazole, and fusidic acid for the treatment of Clostridium difficile-associated diarrhea // Clin Infect Dis. 1996; 22: 813–818.
17. Dudley M. N., McLaughlin J. C., Carrington G. et al. Oral bacitracin vs vancomycin therapy for Clostridium difficile-induced diarrhea. A randomized double-blind trial // Arch InternMed. 1986; 146: 1101–1104.
18. Roberfroid M. B. The bifidogenic nature of chicory inulin and its hydrolysis products // J Nutr. 1998, № 1, vol. 128, p. 11–19.
19. Boehm G., Fanaro S., Jelinek J. et al. Prebiotic concept for infant nutrition // Acta Paediatrica. 2003 (suppl. 441): 64–76.
20. Чичерин Д. С., Харитонов Д. В. Пребиотики: новая стратегия лечения дисбактериоза кишечника // Качество жизни. Медицина. 2004, № 2.
21. Бондаренко В. М, Суворов А. Н. Симбиотические энтерококки и проблема энтерококковой оппортунистической инфекции. М., 2007. 30 с.
22. Вершинин А. Е., Колоджиева В. В., Ермоленко Е. И. и др. Генетическая идентификация как метод определения патогенных и симбиотических штаммов энтерококков // Журн. микробиол., эпидемиол., иммунобиол. 2008; 5: 83–87.
23. Matijasic B. B., Rogelj I. Report on testing of antibiotic susceptibility of bacterial isolates from Linex®. University of Ljubljana, Biotechnical faculty 2007.
24. Temmerman R., Pot B., Huys G., Swings J. Identification and antibiotic susceptibility of bacterial isolates from probiotic products // Int J Food Microbiol. 2003; 81: 1–10.
25. Salminen M. K., Rautelin H., Tynkkynen S., Poussa T., Saxelin M., Valtonen V., Jarvinen A. Lactobacillus bacteremia, species identification, and antimicrobial susceptibility of 85 blood isolates // Clin Infect Dis. 2006; 42: e36–44.
26. Allen S. J., Martinez E. G., Gregorio G. V., Dans L. F. Probiotics for treating acute infectious diarrhoea. Cochrane Database Syst Rev. 2010, Nov 10; 11: CD003048.
27. McFarland L. V., Surawicz C. M., Greenberg R. N. et al. A randomized placebo-controlled trial of Saccharomyces boulardii in combination with standard antibiotics for Clostridium difficile disease // JAMA. 1994; 271: 1913–1918.
28. McFarland L. V. Systematic review and meta-analysis of Saccharomyces boulardii in adult patients // World J Gastroenterol. 2010; 16 (18): 2202–2222.
29. Lonnermark E., Friman V., Lappas G., Sandberg T., Berggren A., Adlerberth I. Intake of Lactobacillus plantarum reduces certain gastrointestinal symptoms during treatment with antibiotics//J Clin Gastroenterol. 2010; 44 (2): 106–112.
30. Zou J., Dong J., Yu X. Meta-analysis: Lactobacillus containing quadruple therapy versus standard triple first-line therapy for Helicobacter pylori eradication // Helicobacter. 2009; 14 (5): 97–107.
31. Бельмер С. В. Антибиотик-ассоциированный дисбактериоз кишечника // РМЖ. 2004. Т. 12, № 3. С. 148–151.
32. Хавкин А. И., Блат С. Ф. Роль пробиотической терапии при инфекции Helicobacter pylori у детей // Детские инфекции. 2007. № 4. С. 53–58.
33. Sheu B.-S., ChengH.-C., Kaol A.-W., Wang S.-T., Yang Y.-J. Pre-treatment with Lactobacillus and Bifidobacteria-containing Yogurt can improve the efficacy of quadruple therapy for the residual H. pylori infection after the failed triple therapy // American Journal of Clinical Nutrition. 2006; 83: 864–869.
34. Gibson G. R., Roberfroid M. B. Dietary modulation of the human colonic microbiota: introducing the concept of prebiotics // J Nutr. 1995, Jun; 125 (6): 1401–1412.
35. http://www.pharmvestnik.ru/text/17049.html.