Бронхолегочные поражения при ревматоидном артрите

Ревматоидный артрит (РА) является одним из наиболее распространенных ревматических заболеваний, поражая до 1% взрослого населения в развитых странах мира [1]. Основу клинических проявлений РА составляет симметричный хронический эрозивный артрит периферических суставов. Однако при этом заболевании часто встречаются и системные воспалительные поражения внутренних органов. Они могут стать причиной существенного снижения качества жизни, трудоспособности и в значительной мере определять прогноз [2, 3]. Среди внесуставных проявлений РА важное место занимают поражения легких и нижних дыхательных путей (НДП).

В мировой литературе накоплен немалый объем информации о поражении органов дыхания при РА [4, 5], однако в этой области остается ряд нерешенных проблем. Нуждается в уточнении частота бронхолегочных поражений у больных РА. Отсутствуют общепринятые диагностические критерии различных вариантов поражений. Недостаточно систематизированы данные об их клинической картине. Требуют дальнейшего рассмотрения вопросы диагностической и лечебной тактики при поражении НДП у больных РА.

С целью изучения характера и распространенности поражения НДП у больных РА нами проведено комплексное клинико-инструментальное обследование 104 больных (14 мужчин и 90 женщин) с достоверным диагнозом РА на основании критериев Американской ревматологической ассоциации 1988 г. [6]. Средний возраст пациентов составил 55,8 ± 14,7 года. Средняя продолжительность заболевания — 12,4 ± 8,6 года. Серопозитивный РА имел место у 79 (76%) больных, серонегативный — у 25 (24%). Активность РА согласно индексу DAS28 составила 5,5 ± 1,4 (2,0–7,9) балла.

Обследование больных РА проводилось в сопоставлении с контрольной группой, которую составили 100 пациентов (22 мужчины и 78 женщин) в возрасте 52,9 ± 14,4 года, не страдавших РА. В группу обследованных лиц (больные РА и пациенты контрольной группы) не включались курильщики и пациенты с хроническими заболеваниями органов дыхания, острой и хронической сердечной недостаточностью, заболеваниями крови, острой и хронической почечной недостаточностью.

У больных РА и пациентов контрольной группы выполнялись общеклиническое обследование, спирометрия, бодиплетизмография, исследование диффузионной способности легких (ДСЛ), мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) легких.

Различные варианты бронхолегочных поражений, сопровождающиеся наличием жалоб дыхательного характера, структурных и функциональных изменений бронхов и легких, выявлены нами у 71% больных РА. Респираторные жалобы предъявляли 62 (60%) больных РА и 16 (16%) пациентов контрольной группы (p < 0,001) (таблица). Нарушения функции внешнего дыхания (ФВД) выявлены у 57 (55%) больных РА и 9 (9%) пациентов контрольной группы (p < 0,001). Снижение ДСЛ выявлено у 13 (13%) больных РА и не отмечалось в контрольной группе (p < 0,001). При МСКТ легких структурные изменения со стороны легких, плевры, нижних дыхательных путей и органов средостения выявлены у 93 (89%) больных РА и 14 (34%) пациентов контрольной группы (p < 0,01).

Наиболее распространенным вариантом бронхолегочных поражений у больных РА было поражение бронхиального дерева на том или ином уровне.

Клинические, функциональные и/или МСКТ-признаки поражения проксимальных бронхов выявлялись у 62% (n = 64) больных РА — достоверно чаще, чем в контрольной группе (n = 16, 16%) (p < 0,001). У 16 (15%) больных РА имел место хронический кашель. В 15 (14%) случаях он сопровождался отделением мокроты слизистого или слизисто-гнойного характера. Периодическое затруднение дыхания отмечали 22% больных РА (n = 23). Одышка при физической нагрузке имелась у 52% пациентов (n = 54), в том числе тяжелая и очень тяжелая (градации 3 и 4 по шкале Medical Research Council (MRC) [7]) — у 14 (14%). В контрольной группе хронический продуктивный кашель выявлен у 4 (4%) пациентов (p < 0,01), одышка (не выше градации 2 по MRC) — у 9 (9%) пациентов (p < 0,001). Жалоб на затрудненное дыхание пациенты контрольной группы не предъявляли (p < 0,001).

Не полностью обратимая генерализованная бронхиальная обструкция (БО) выявлена у 18% больных РА (n = 19), в том числе легкая или умеренная [8] — в 13 (68%) случаях, а крайне тяжелая БО — у 2 больных (11%). Еще у 27 (26%) пациентов выявлено изолированное нарушение проходимости мелких бронхов (дистальный вариант БО). У пациентов контрольной группы случаев генерализованной БО не выявлено (p < 0,001), дистальный вариант БО выявлен в 9 случаях (9%) (p < 0,01) (таблица). Таким образом, распространенность не полностью обратимой генерализованной БО у обследованных больных РА оказалась очень высокой — 180:1000 некурящих пациентов. Для сравнения — распространенность хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) в общей популяции составляет 7–9:1000 [9, 10]. Однако полученные нами результаты согласуются с данными других авторов [11, 12], что позволяет считать частоту генерализованной БО у больных РА порядка 15–20% реалистичным показателем.

Наличие БО не оказывало существенного влияния на клиническую картину бронхолегочных поражений у больных РА. Кашель, продукция мокроты и затрудненное дыхание с сопоставимой частотой встречались у больных с наличием и отсутствием БО. При непосредственном обследовании больных РА с дистальной или генерализованной БО патологических проявлений со стороны легких и НДП, как правило, не выявлялось. С учетом низкой информативности клинических данных при диагностике БО у больных РА и ввиду высокой распространенности последней у этой категории пациентов, исследование функции внешнего дыхания следует считать важной составной частью рутинного обследования пациентов с РА.

При МСКТ легких признаки поражения НДП на уровне центральных, долевых, сегментарных и субсегментарных бронхов выявлены у 55% больных РА (n = 57) и 15% пациентов контрольной группы (p < 0,001). Наиболее часто обнаруживались утолщение стенок бронхов и деформация их просвета (у 55% больных РА). Бронхоэктазы (БЭ) различного вида и размера выявлены у 18% (n = 19) больных РА и 2 (5%) пациентов контрольной группы (p < 0,01) (рис. 1).

Признаки поражения дистальных отделов бронхиального дерева (бронхиолита) — центрилобулярные микроочаги, структуры типа «дерева с почками», участки «мозаичной перфузии», феномен «воздушной ловушки» [13] выявлены в различных сочетаниях у 35% больных РА (n = 36) (рис. 1) и лишь у одного пациента контрольной группы (p < 0,001). У одной из больных РА с подобными изменениями МСКТ-картины в легких (центрилобулярные очаги, симптом «дерева с почками», феномен «воздушной ловушки»), а также малопродуктивным кашлем, прогрессирующей одышкой и тяжелой генерализованной БО было проведено микроскопическое исследование биоптата легочной ткани, позволившее установить морфологический субстрат данного варианта поражения НДП — хронический констриктивный бронхиолит (рис. 2). Данный гистологический вариант бронхиолита считается наиболее распространенным у больных РА [4, 13].

Пациенты с КТ-признаками бронхиолита часто предъявляли жалобы на одышку (69% случаев, n = 25), кашель (56%, n = 20), отделение мокроты (56%, n = 20), реже — на периодическое ощущение затрудненного дыхания (25% случаев, n = 9) (таблица). Указанные жалобы не были специфичными для больных РА с поражением дистальных бронхов и не позволяли уверенно выделить их из общей группы больных РА. Характер и частота респираторных симптомов у больных РА с наличием и отсутствием КТ-признаков бронхиолита существенно не различались.

На компьютерных томограммах легких наблюдавшихся нами больных РА признаки бронхиолита четко ассоциировались со структурными изменениями проксимальных бронхов — утолщением их стенки, деформацией просвета, наличием БЭ (в 94% случаев, n = 34). Это позволяет предположить, что при данном заболевании поражение мелких бронхов не является анатомически изолированным. Результаты изучения структуры НДП с помощью МСКТ легких позволяют рассматривать бронхиолит у больных РА как составную часть диффузного воспалительно-склеротического поражения бронхиального дерева (обструктивного деформирующего панбронхита), последствиями которого становятся утолщение стенок и деформация просвета крупных бронхов, формирование БЭ и констрикция бронхиол с постепенным формированием малообратимой БО.

Общая распространенность всех вариантов поражения НДП у обследованных нами больных РА оказалась необычно высокой для внесуставного проявления заболевания (до 620:1000 некурящих больных РА). При этом более чем в половине случаев (55%) поражение НДП протекало малосимптомно и обнаруживалось лишь по наличию изолированной дистальной БО и/или структурных изменений бронхов, выявляемых с помощью МСКТ. Подобные субклинические поражения, как правило, не привлекают внимания врачей и самих пациентов и в краткосрочном аспекте не требуют специального лечения. Однако, как было показано D. Swinson et al. [14], смертность среди больных РА со структурными изменениями бронхиального дерева (в частности, с наличием БЭ) многократно превышает таковую среди здоровых лиц (более чем в 7 раз) и среди больных РА без указанных поражений (в 5 раз). Следовательно, раннее выявление у больных РА поражений НДП и мониторирование у них динамики соответствующих структурных и функциональных изменений следует считать прогностически важным компонентом долгосрочной медицинской помощи при данном заболевании.

Симптомокомплекс интерстициального поражения легких (РА-ИП) выявлен нами у 12% (n = 12) больных РА. У пациентов контрольной группы подобных поражений обнаружено не было (p < 0,001). У семи (7%) больных РА имелось сочетание рестрикции (уменьшение общей емкости легких (ОЕЛ) до 64,0 ± 7,9% от должной величины) со снижением ДСЛ до 66,3 ± 8,5% от должной величины, а также с изменениями на МСКТ по типу интерстициального легочного фиброза (линейные тяжи и сетчатость в базальных отделах легких с обеих сторон, нарушение бронхососудистой архитектоники легких) [15] (рис. 3). Все больные с указанными изменениями были женщинами в возрасте старше 60 лет. Большинство этих пациенток (86%, n = 6) предъявляли жалобы на кашель и одышку. Более чем в половине случаев (57%, n = 4) кашель был продуктивным с отхождением скудной слизистой мокроты. Одышка в основном была умеренной, отмечалась у 4 (57%) пациенток и достигала 2–3 градации по шкале MRC.

Изменения по типу интерстициального фиброза различной выраженности были выявлены при МСКТ легких еще у 49 больных РА, что составило 47% от их общего количества. У этих пациентов не отмечалось сотовой перестройки легочной ткани, отсутствовали рестриктивные изменения, не снижалась ДСЛ. Подобные изменения, в силу их распространенности и субклинического течения, по-видимому, следует рассматривать как «стигматы» РА-ИП, не требующие существенной коррекции лечебной тактики и проведения инвазивных диагностических процедур. Сиюминутная клиническая значимость таких изменений представляется небольшой. Однако поскольку на сегодняшний день прогнозировать дальнейшее течение подобных поражений невозможно, у больных РА с малосимптомным вовлечением легочного интерстиция целесообразно проводить регулярный контроль функции внешнего дыхания. При присоединении рестриктивных расстройств и/или снижении ДСЛ таким пациентам может быть рекомендовано повторное проведение МСКТ и по мере необходимости может производиться биопсия легкого для уточнения диагноза и лечебной тактики.

У пяти (5%) обследованных нами больных РА при МСКТ выявлены изменения по типу организующейся пневмонии: консолидация легочной ткани, очаги, сетчатость, феномен «матового стекла» [15]. В контрольной группе подобные изменения не отмечены. У четырех из этих больных выявлено снижение ДСЛ (67,0 ± 20,1% от индивидуальных должных величин), у трех имелись рестриктивные нарушения (ОЕЛ — 66,4 ± 8,1%). От больных РА без признаков интерстициального поражения легких пациенты с МСКТ-картиной организующейся пневмонии отличались большей выраженностью кашля и одышки (p < 0,05), а также более низкими показателями ОЕЛ (66,4 ± 8,1% и 83,1 ± 12,8%, p < 0,05).

Клинические и МСКТ-признаки вовлечения плевры имели место у 38% обследованных больных РА и не выявлялись у пациентов контрольной группы. У 25% больных РА (n = 26) отмечались постоянные или периодические боли в груди, усиливающиеся при дыхании и кашле. Указанные жалобы расценены как проявление сухого плеврита. Плевральные наложения, утолщение листков плевры выявлены при МСКТ у 14 (13%) пациентов (рис. 4). Высокая частота остаточных изменений плевры у обследованных пациентов позволяет говорить о том, что ревматоидный плеврит, в отличие, например, от плеврита при системной красной волчанке, протекает не столь эфемерно и нередко оставляет после себя структурные изменения плевральных листков.

У наблюдавшихся нами больных РА не выявлено связи характера, частоты и тяжести бронхолегочных поражений с показателями активности основного заболевания, его продолжительностью, выраженностью структурных изменений в суставах (рентгенологической стадией РА), а также характером проводимой болезньмодифицирующей терапии (в том числе с применением метотрексата и препаратов золота).

У большинства обследованных больных РА бронхолегочные поражения представляли собой анатомически многоуровневый процесс. Поражение НДП в половине случаев (у 31% от общего количества больных РА) сопровождалось симптомами вовлечения легочного интерстиция и/или плевры. У всех пациентов с картиной РА-ИП выявлены клинические и/или МСКТ-признаки поражения НДП. Многоуровневое поражение органов дыхания формировало у больных РА своеобразную клиническую картину, в которой суммировались клинические проявления отдельных вариантов бронхолегочных поражений. По этой причине у больных РА оказалось затруднительным выявить и описать индивидуальный «клинический образ» поражения различных отделов респираторного тракта.

Частое малосимптомное течение и неспецифичность клинических проявлений выдвигают на первый план в диагностике бронхолегочных поражений у больных РА сочетание функциональных (исследование ДСЛ, легочных потоков и объемов) и визуализирующих (МСКТ легких) методов. Исследование легочной функции составляет на сегодняшний день основу диагностики бронхообструктивных заболеваний [16], и важность его регулярного проведения у больных РА в связи с высоким риском присоединения БО очевидна. МСКТ легких, в свою очередь, является наиболее чувствительным из инструментальных методов диагностики поражений НДП [17] и единственным неинвазивным методом выявления бронхиолита у больных РА [13]. МСКТ легких также позволяет уточнить наличие сопутствующего вовлечения легочной паренхимы [15] и предоставляет важную информацию для исключения или подтверждения других легочных заболеваний, с которыми потребуется проведение дифференциального диагноза.

Таким образом, распространенность и клиническая значимость поражений органов дыхания при РА весьма велики и ранее очевидно недооценивались. Признаки вовлечения легких, плевры и НДП выявляются в разных сочетаниях у 71% пациентов. У больных РА встречаются поражения всех отделов респираторного тракта — проксимальных и дистальных бронхов, интерстиция и паренхимы легких, а также плевры. Особенностью течения бронхолегочных поражений у больных РА является их многоуровневый характер, позволяющий предполагать анатомическую непрерывность воспалительно-склеротического поражения нижних дыхательных путей. У многих больных РА поражения легких и НДП, имеющие существенное прогностическое значение, протекают субклинически, что требует активных мероприятий по их выявлению. Наибольшее значение для выявления и уточнения характера поражений органов дыхания у больных РА имеет сочетанное применение функциональных (исследование легочных потоков и объемов, ДСЛ) и визуализирующих (МСКТ легких) методов исследования.

Общепринятые подходы к лечению бронхолегочных поражений у больных РА до настоящего времени не сформированы. При неинфекционных поражениях дистальных бронхов (бронхиолите) традиционно прибегают к иммуносупрессивной и симптоматической терапии. У наблюдавшихся нами пациентов при потребности в лечении с успехом применялись ингаляционные бронхолитики (бета2-агонисты и М-холинолитики) на фоне продолжающейся болезньмодифицирующей терапии. При констриктивном бронхиолите тяжелого прогрессирующего течения в рамках РА удовлетворительный эффект (стабилизация показателей ФВД, значительное уменьшение выраженности кашля и одышки) получен нами на фоне комбинированной иммуносупрессивной терапии по схеме: азатиоприн 100 мг/сут + метилпреднизолон 12 мг/сут + будесонид 1000 мкг/сут ингаляционно через небулайзер, а также ингаляционного применения бронхолитиков. В последние годы получены обнадеживающие данные об успешном применении при поражениях дистальных бронхов различной (в том числе неинфекционной) этиологии азитромицина и других макролидных антибиотиков [18–20]. Изучается эффективность ингаляционных форм циклоспорина А и разнообразных биологических агентов.

Лечение больных РА с признаками РА-ИП представляет собой непростую задачу. Выбор медикаментозной терапии затрудняется разнообразием клинико-патоморфологических вариантов РА-ИП и отсутствием контролированных рандомизированных исследований в данной области. Не ясно, в какой мере у больных с РА-ИП могут быть использованы подходы, применяемые в отношении идиопатических интерстициальных пневмоний. Очевидно одно: при лечении РА-ИП не следует ориентироваться на медикаментозные режимы, обеспечивающие эффективный контроль суставного синдрома [5]. Прогрессирующее РА-ИП может развиться у больных РА в отсутствие явлений синовита и потребовать гораздо более напряженного режима лечения, нежели это было бы уместным с учетом выраженности суставных проявлений болезни.

Лечение клинически значимых форм РА-ИП рекомендуется начинать с приема кортикостероидов внутрь (преднизолон 0,5 мг/кг/сут в течение 1–3 месяцев) [21]. При улучшении, подтверждаемом положительной динамикой функциональных и рентгенологических показателей, доза преднизолона может быть снижена до 10 мг/сут или 20 мг/сут через день. При отсутствии положительной динамики в состоянии больного на фоне умеренных доз пероральных стероидов, целесообразно оценить эффективность их комбинации с иммунодепрессантами [21]. В подобных случаях при лечении идиопатического легочного фиброза (ИЛФ) и неспецифической интерстициальной пневмонии (НИП) используется сочетание преднизолона (0,5 мг/кг/сут со снижением за 3 месяца до 0,125 мг/кг/сут) и азатиоприна (2–3 мг/кг/сут, максимальная доза 150 мг/сут) [21]. Указанные медикаментозные режимы могут сыграть положительную роль и в лечении больных РА-ИП. Назначение высоких доз стероидов в виде монотерапии не рекомендуется, особенно у больных с выраженным фиброзом (гистологически верифицированная обычная интерстициальная пневмония или явная «сотовая» трансформация легочной ткани по данным МСКТ) [22].

Предпринимаются попытки использования в лечении РА-ИП и других иммунодепрессантов и биологических агентов, в том числе циклоспорина А и антагонистов TNF-альфа, однако вопрос об их эффективности и безопасности остается открытым [21]. Имеются сообщения о большей частоте бронхолегочных инфекций и о случаях фульминантного прогрессирования РА-ИП у пациентов, получавших терапию биологическими агентами [23–25].

Привлекают внимание возможности применения у больных с идиопатическим легочным фиброзом N-ацетилцистеина (NAC) в комбинации с небольшими дозами преднизолона и азатиоприна [21, 26], поскольку одним из факторов, запускающих фибропластический процесс при ИЛФ, может являться повреждение легочной ткани активными формами кислорода на фоне дефицита эндогенных антиоксидантов [27]. В ходе проведенного в США проспективного рандомизированного исследования установлено, что добавление NAC в дозе 600 мг/сут к стандартной терапии преднизолоном и азатиоприном у больных с ИЛФ существенно замедляет снижение функциональных показателей легких — жизненной емкости и ДСЛ [26]. Результаты данного исследования позволяют отнести комбинированную терапию с использованием NAC к числу перспективных направлений медикаментозного лечения вариантов ИП с выраженным фибропластическим компонентом, распространенных в том числе и у больных РА. Однако эффективность NAC при РА-ИП требует подтверждения.

Большую роль в ведении больных РА с интерстициальным поражением легких должны играть оптимальная поддерживающая терапия, включающая долгосрочную кислородотерапию на дому, и легочная реабилитация. У пациентов с неуклонно прогрессирующим течением РА-ИП единственной возможностью продления жизни и повышения ее качества может оказаться трансплантация легких.

Литература

1. Насонов Е. Л. (ред.) Ревматология. Национальное руководство. М.: Гэотар-Медиа; 2008.
2. Gabriel S. E., Crowson C., Kremers H. et al. Survival in rheumatoid arthritis: a population-based analysis of trends over 40 years // Arthritis Rheum. 2003; 48: 54–58.
3. Turesson C., Matteson E. Management of extra-articular disease manifestations in rheumatoid arthritis // Curr. Opin. Rheumatol. 2004; 16: 206–211.
4. Crestani B. The respiratory system in connective tissue disorders // Allergy 2005; 60: 715–734.
5. Brown K. K. Rheumatoid lung disease // Proc. Am. Thorac. Soc. 2007; 4: 443–448.
6. Arnett F., Edworthy S., Bloch D. et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 1988; 31: 315–324.
7. Medical Research Council. Definition and classification of chronic bronchitis for clinical and epidemiological purposes // Lancet. 1965; i: 775–779.
8. Pellegrino R., Viegi G., Brusasco V. et al. Interpretative strategies for lung function tests // Eur. Respir. J. 2005; 26: 948–968.
9. Barnes P. J. Managing chronic obstructive pulmonary disease. Science Press, 1999.
10. Murray C. J. L., Lopez A. D. Evidence-based health policy — lessons from the global burden of disease study // Science. 1996; 274: 740–743.
11. Vergnenegre A., Pugnere N., Antonini M. T. et al. Airway obstruction and rheumatoid arthritis // Eur. Respir. J. 1997; 10: 1072–1078.
12. Perez T., Remy-Jardin M., Cortet B. Airways involvement in rheumatoid arthritis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998; 157: 1658–1665.
13. Ryu J. H., Myers J. L., Swensen S. J. Bronchiolar disorders // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003; 168: 1277–1292.
14. Swinson D. R., Symmons D., Suresh U. et al. Decreased survival in patients with co-existent rheumatoid arthritis and bronchiectasis // British Journal of Rheumatology. 1997; 36: 689–691.
15. American Thoracic Society/European Respiratory Society International Multidisciplinary Consensus Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002; 165: 277–304.
16. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (UPDATED 2007). 2007.
17. De Jong P. A., Muller N. L., Pare P. D., Coxson H. O. Computed tomographic imaging of the airways: relationship to structure and function // Eur. Respir. J. 2005; 26: 140–152.
18. Gerhardt S. G., McDyer J. F., Girgis R. E. et al. Maintenance azithromycin therapy for bronchiolitis obliterans syndrome: results of a pilot study // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003, 168, 121–125.
19. Gottlieb J., Szangolies J., Koehnlein T. et al. Long-term azithromycin for bronchiolitis obliterans syndrome after lung transplantation // Transplantation. 2008, 85, 36–41.
20. Benden C., Boehler A. Long-term clarithromycin therapy in the management of lung transplant recipients // Transplantation. 2009, 87, 1538–1540.
21. Wells A. U., Hirani N. And on behalf of the BTS Interstitial Lung Disease Guideline Group, a subgroup of the British Thoracic Society Standards of Care Committee, in collaboration with the Thoracic Society of Australia and New Zealand and the Irish Thoracic Society. Interstitial lung disease guideline // Thorax. 2008; 63: v1–v58.
22. Richeldi L., Davies H. R., Ferrara G. et al. Corticosteroids for idiopathic pulmonary fibrosis // Cohrane Database Syst. Rev. 2003: CD002880.
23. Hagiwara K., Sato T., Takagi-Kobayashi S. et al. Acute exacerbation of preexisting interstitial lung disease after administration of etanercept for rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. 2007; 34: 1151–1154.
24. Lindsay K., Melsom R., Jacob B. K. et al. Acute progression of interstitial lung disease: a complication of etanercept particularly in the presence of rheumatoid lung and methotrexate treatment // Rheumatology (Oxford). 2006; 45: 1048–1049.
25. Winthrop K. L. Serious infections with antirheumatic therapy: are biologicals worse // Ann. Rheum. Dis. 2006; 65: iii54–iii57.
26. Demedts M., Behr J., Buhl R. et al. High-dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis // N. Engl. J. Med. 2005;353: 2229–242.
27. Gehr J., Maier K., Degenkolb B. et al. Antioxidative and clinical effects of high-dose N-acetylcysteine in fibrosing alveolitis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997; 156: 1897–1901.