Эпидемиология первичного гиперпаратиреоза

Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) в последние годы привлекает все большее внимание врачей как в нашей стране, так и за рубежом. В настоящее время ПГПТ является третьим по распространенности после сахарного диабета и патологии щитовидной железы эндокринным заболеванием и одной из наиболее частых причин остеопороза и переломов среди вторичных остеопатий. ПГПТ относится к социально значимым проблемам в связи с вовлечением в патологический процесс большинства органов и систем, высоким риском инвалидизации и преждевременной смерти, а также снижением качества жизни у пациентов вне зависимости от формы заболевания, обусловленным как наличием костно-висцеральных проявлений различной степени выраженности, так и неспецифическими нарушениями в психоэмоциональной сфере.

До середины 1970-х годов ПГПТ рассматривался как редкое заболевание с почечными и/или костными осложнениями. Внедрение автоматического определения кальция в сыворотке в Западной Европе и США позволило диагностировать большое количество пациентов, и в последующих исследованиях в большинстве случаев ПГПТ был представлен асимптомными и малосимптомными формами [6, 66].

Данные относительно заболеваемости и распространенности ПГПТ противоречивы (табл. 1, табл. 2). Распространенность ПГПТ оценивается от 0,5 до 34 на 1000 населения, заболеваемость составляет от 4 до 188 на 100 000 человек/год. Существенная разница этих показателей обусловлена сложностями в диагностике ранних форм, наличием нормокальциемических вариантов болезни при дефиците витамина D и нарушении функции почек, осведомленностью врачей различных специализаций о ПГПТ, наличием или отсутствием скрининга гиперкальциемии среди населения данной территории, разной выборкой пациентов (госпитальная, амбулаторная, оперированные, старшая возрастная группа) [16, 21, 26, 28, 37, 38].

Согласно оценке амбулаторных пациентов распространенность ПГПТ в США составляет 1 на 1000 [13]. Однако этот показатель оказался меньше, чем в Швеции и Шотландии, где на основании скрининга распространенность ПГПТ составила 4,3 на 1000 [16] и 6,7 на 1000 населения [69].

Richert и соавторы оценивали эпидемиологические показатели ПГПТ, опираясь на выписки из стационарных карт. Средняя ежегодная частота госпитализаций пациентов с ПГПТ в Швейцарии по их данным составила 8,3 на 100 000 населения и 43,8 на 100 000 всех госпитализаций в период с 2000 по 2004 год [46].

В настоящее время в отечественной литературе имеются немногочисленные сведения о ПГПТ, полученные в результате собственного опыта лечения данного заболевания в отдельных клиниках на небольших группах пациентов. Точных данных о распространенности, заболеваемости и клинической структуре ПГПТ в российской популяции нет.

В регионах за 20–25 летний опыт лечения пациентов с ПГПТ в среднем за год выявляется не более 20 новых случаев ПГПТ [1, 2, 4]. Хотя, учитывая мировые данные, в нашей стране эти цифры должны быть существенно выше. Показатели распространенности и заболеваемости ПГПТ могут быть получены при масштабных эпидемиологических исследованиях, анализе региональных и федеральных регистров или могут быть рассчитаны, основываясь на результатах исследований, проведенных в США, Великобритании, Канаде или Австралии, которые затем экстраполируются, используя данные о населении других стран. Так, учитывая численность населения РФ как 143 974 059 (по данным переписи населения РФ в 2002 году), расчетная заболеваемость оценивается как 53 новых случая на 100 000 в год. Ожидаемое общее количество пациентов с ПГПТ может составить от 72 500 до 100 000 человек. Однако такой способ не учитывает особенностей территории РФ и ее населения: генетических, культурологических, социальных, этнических и факторов окружающей среды. Поэтому полученные подобным образом статистические показатели могут лишь ориентировочно характеризовать возможную эпидемиологическую ситуацию по ПГПТ. С 2008 года на базе ФГУ Эндокринологического научного центра была создана первая электронная база данных больных с ПГПТ, включающая в себя информацию о пациентах из нескольких регионов России. В мае 2010 года по результатам анализа этой базы да��ных было проведено пилотное исследование эпидемиологических показателей, в которое было включено 738 пациентов с ПГПТ: 54% из Москвы (n = 397), 11% из Московской области (n = 79) и 35% из 53 регионов РФ (n = 262) за период с 1995 по апрель 2010 года.

ПГПТ наиболее часто диагностировали в Москве, а также относительно высокий уровень выявления ПГПТ был отмечен в Московской области и Краснодарском крае. Так как информация о пациентах из следующих регионов: Краснодарский край (n = 50), Тюменская область (n = 28), Томская область (n = 3), Ростовская область (n = 10), Республика Карелия (n = 5), Ульяновская область (n = 4) была собрана совместно с главными специалистами в области заболеваний околощитовидных желез (ОЩЖ) в указанных регионах и по архивным данным ФГУ ЭНЦ, следует предполагать, что по имеющимся данным возможно оценить истинную выявляемость ПГПТ на этой территории. Так, расчетная распространенность по обращаемости ПГПТ в Москве составила 0,042 на 1000 взрослого населения, Московской области и Краснодарском крае — 0,01 на 1000 взрослого населения, а в остальных регионах < 0,009 на 1000 населения. Однако в ряде регионов (Иркутск, Ставрополь, Московская область, Санкт-Петербург, Воронеж) количество пациентов с ПГПТ, возможно, несколько выше, что может быть связанно с автономной активностью хирургических клиник, различных ведомственных медицинских учреждений с квалифицированной и хорошо оснащенной клинической базой [1–4].

Изменения эпидемиологических показателей отличаются также при их оценке в разный период времени. Известно, что до внедрения в США в 1970-х автоматического определения кальция в сыворотке в Рочестере заболеваемость ПГПТ составляла 7,8 на 100 000 в год, до 1974 года этот показатель увеличился до 51,1 на 100 000 в год [14]. А к концу 1974 года был пик общей заболеваемости на той же территории — 129 на 100 000 человеколет. В последние годы в США отмечается тенденция к снижению новых случаев заболевания. Wermers и соавторы сообщили о частоте заболеваемости ПГПТ 21,6 на 100 000 человек в год за период с 1993 по 2001 в США [66].

В литературе обсуждается несколько гипотез, объясняющих подобные изменения в эпидемиологии ПГПТ. Известно, что субстратом спорадического ПГПТ являются аденомы ОЩЖ, которые могут возникать в результате облучения [8, 31, 50, 61]. 15–25% пациентов с ПГПТ имели в анамнезе случаи облучения [12, 17]. У выживших после атомной бомбардировки в Японии (1945 год) опухоли ОЩЖ встречались в 4 раза чаще [20]. Поэтому одной из гипотез, объясняющей повышение заболеваемости ПГПТ в середине 1970-х годов, может быть широкое распространение в странах Западной Европы и США облучения головы и шеи как метода лечения доброкачественных заболеваний у подростков и детей (например, акне) в 1930–1940 годах [8, 66, 67].

Другим фактором, влияющим на заболеваемость ПГПТ, является усиленное применение в последнее время препаратов кальция и витамина D. Как уже было отмечено, клетки ОЩЖ находятся под влиянием активного витамина D, который ингибирует секрецию паратиреоидного гормона (ПТГ) и клеточную пролиферацию [36]. Недостаточность витамина D влияет на клинические проявления ПГПТ [53, 54] и может модифицировать ответ кальция на ПТГ.

Согласно полученным нами данным в последние годы в России отмечается увеличение выявляемости ПГПТ. Так, с 1979 по 2000 год всего было диагностировано 84 случая, что в среднем составляет до 4 новых случаев в год. С 2000 года по 2005 год этот показатель составил уже 29 случаев в год. Резкое увеличение количества диагностируемых случаев ПГПТ наблюдается с 2006 года (93 случаев в год), с пиком в 2009 году (126 случаев в год). За первые 3 месяца 2010 года было диагностировано 30 случаев ПГПТ, что составило среднее за год количество случаев выявления данного заболевания в период с 2000–2005 гг.

По данным зарубежной литературы заболеваемость ПГПТ определяется до 40–100 на 100 000 человек в год, а распространенность ПГПТ в большинстве исследований оценивается как 0,5–1 на 1000 населения [6, 66]. Регистрируемая распространенность ПГПТ в России не соответствует этим данным.

Раньше в России проводилось хирургическое удаление лишь случайно выявленных паратиром, а до 2000 года практически не выявляли и не лечили асимптомные и малосимптомные формы заболевания.

С 2003–2005 гг. в России это заболевание стало привлекать все больше внимания, что связано с проводимой информационно-просветительной работой по разъяснению аспектов, касающихся ПГТТ, среди эндокринологов и врачей других специальностей (терапевтов, гастроэнтерологов, общих хирургов, травматологов, ортопедов, ревматологов, нефрологов, урологов, стоматологов), а также появлением в различных центрах (в том числе в регионах) возможности определения ПТГ, проведения денситометрии, визуализации ОЩЖ.

В публикациях Пархисенко и соавторов отмечено, что за 2003–2006 годы с предположительным диагнозом ПГПТ на консультацию в областную больницу Воронежской области были направлены 1080 пациентов. У 80 пациентов выявлен ПГПТ, 60 из которых были оперированы. В то время как до 2003 года наблюдалось только 3 пациента с ПГПТ [3].

Наиболее актуальной проблемой является широкомасштабное внедрение лабораторного скрининга уровня кальция крови с помощью автоматических анализаторов. В России в последнее время все чаще врачи назначают анализ кальция при обследовании по поводу остеопороза, при боли в костях и суставах, заболеваниях почек и желудочно-кишечного тракта, что позволяет в ряде случаев диагностировать гиперкальциемию и значительно чаще выявлять в последнее время ПГПТ, в том числе мягкого течения.

По данным зарубежных исследований, известно, что распространенность и заболеваемость ПГПТ увеличивается с возрастом. Риск его возникновения превышает 2% в возрасте старше 55 лет [6, 32, 66]. Это становится наиболее актуальным, учитывая тот факт, что, согласно докладу отдела народонаселения Организации Объединенных Наций от 2001 г., старение населения практически необратимо. Доля пожилых людей в 1950 г. составляла 8%, в 2000 г. — 10% и, по прогнозам, к 2050 г. достигнет 21%. Таким образом, по мере старения населения частота ПГПТ будет неуклонно возрастать.

По данным литературы заболеваемость и распространенность ПГПТ с возрастом увеличиваются, достигая максимума по разным данным в возрастных группах 55–74 года [41, 66] (табл. 3).

Ежегодная заболеваемость ПГПТ в 1983–1992 годах в Рочестере в возрастной группе до 45 лет составила 7,7 на 100 000, в возрастной группе 55–64 лет — 63,3 на 100 000, в возрастной групп старше 65 лет это показатель составил 39,6 на 100 000 [67].

При распределении по возрастным группам на момент установления диагноза было получено, что диагноз ПГПТ в российской популяции чаще устанавливают в возрасте 50–59 лет (33%) (рис. 1).

Средний возраст пациентов на момент постановки диагноза ПГПТ составил 54,3 лет (13; 83,4). Средний возраст начала заболевания (появление симптомов ПГПТ) составил 50,6 года (11; 82,3). От начала заболевания до постановки диагноза чаще проходило около одного года, однако в ряде случаев заболевание длительное время оставалось нераспознанным. Средняя продолжительность от начала заболевания до установления диагноза — 3,47 года (0,4; 40).

При распределении пациентов по возрастным группам (по возрасту установления диагноза ПГПТ) в зависимости от пола выявлено, что наиболее часто ПГПТ диагностируют среди женщин в возрасте 50–59 лет (23,8%) и 60–69 лет (28,8%), в то время как среди мужчин ПГПТ диагностируется одинаково вне зависимости от возраста (рис. 1).

Женщины страдают ПГПТ в 2–3 раза чаще мужчин (мужчины 1:2000, женщины постменопаузального возраста 1:500). В ранее проведенных исследованиях выявлено соотношение женщин и мужчин от 3:1 до 5:1 [32].

Известно, что ПГПТ диагностируется в 2% случаев у женщин старше 50 лет. Выраженное превалирование женщин данной возрастной группы, у кого впервые устанавливается диагноз ПГПТ, частично объясняется изменениями уровней эстрогенов и других гормонов в период наступления менопаузы [32].

Анализ базы данных показал, что в России, также как и в других странах, ПГПТ чаще диагностировали среди женщин. Доля женщин составила 89% (n = 655), мужчин — 11% (n = 83), соотношение мужчин и женщин составило 1:8, что несколько отличается от зарубежных эпидемиологических исследований. В странах Западной Европы и США женщины болеют ПГПТ также чаще мужчин, но с соотношением мужчин и женщин от 1:5 до 1:3 [32, 47]. Интерпретация этих данных требует учета некоторых демографических особенностей. Так, средняя продолжительность жизни женщин в России примерно на 10 лет выше, чем у мужчин, в связи с этим число лиц женского пола в возрасте старше 65 лет в 2,5 раз больше, чем мужчин того же возраста. Кроме того, женщины чаще проходят обследование для диагностики остеопороза, особенно после наступления менопаузы. В условиях отсутствия повсеместного скрининга на кальций, таким образом, можно предположить, что у мужчин ПГПТ более часто остается нераспознанным.

Одним из объяснений возрастных и половых различий пациентов с ПГПТ является так называемая гормональная теория, согласно которой к стимуляции ОЩЖ и развитию гиперпаратиреоза может приводить недостаток эстрогенов, развивающийся у женщин в постменопаузе [32]. Так, в нашем исследовании преобладают женщины в постменопаузе (n = 384) и с аменореей в возрасте от 14 до 45 лет (n = 82) (76%, n = 466).

Как известно, ПГПТ может иметь манифестное, мягкое (малосимптомное) или бессимптомное течение. По данным зарубежной литературы в настоящее время наиболее часто встречается мягкая форма ПГПТ, а у 80–90% пациентов на момент определения у них гиперкальциемии отсутствуют жалобы [32] (табл. 4). Это связано с введением повсеместного скрининга на кальций и более частым выявлением ПГПТ на ранних стадиях и с неспецифической симптоматикой.

Больше асимптомных форм может быть связано с приемом витамина D. Так, в странах, где наблюдается дефицит потребления витамина D, ПГПТ имеет классическое течение — это Индия, Саудовская Аравия, Вьетнам [9, 23, 29, 44, 45, 52, 56, 68]. В исследовании Sathe P. A. и соавторов в Индии ни один из пациентов не имел асимптомную форму [49]. Во Франции ПГПТ чаще протекал с остеодистрофией, если уровень активных метаболитов витамина D был низким [39].

В исследуемой нами выборке пациентов преобладало манифестное течение заболевания — 74% (n = 532); мягкая — 18% (n = 129) и бессимптомная — 8% (n = 55) формы встречались значительно реже. Превалирование манифестного течения позволяет предполагать, что малосимптомные формы часто остаются нераспознанными и в большинстве случаев диагноз ПГПТ устанавливался уже на стадии, когда имеются костные и висцеральные осложнения.

Как уже было отмечено ранее, за последние 5–7 лет в России проблема ПГПТ стала приобретать большую актуальность: количество диагностируемых случаев увеличилось с 4 до 126 случаев в год. Изменилась и клиническая структура заболевания.

При анализе течения ПГПТ по годам отмечается тенденция к более частому выявлению асимптомных и малосимптомных форм. До 2000 года асимптомная форма ПГПТ в России не диагностировалась, а за последнее десятилетие ее доля в клинической структуре заболевания увеличилась с 4% до 15%. Также в большем проценте случаев встречалось малосимптомное течение ПГПТ: если до 2000 года только в 15%, то в период с 2000–2005 гг. — в 22,5% и после 2005 г. — в 26%. Некоторые отечественные авторы при описании собственного опыта ведения пациентов с ПГПТ отмечают похожее изменение процентных соотношений клинических форм ПГПТ [1]. Однако во все периоды времени пока преобладают манифестные формы ПГПТ.

При анализе клинических проявлений манифестного ПГПТ у 53% пациентов была выявлена смешанная форма, преимущественное поражение костей обнаружено у 34% пациентов и только висцеральные проявления — у 12% пациентов.

Поражения опорно-двигательного аппарата относятся к классическим проявлениям ПГПТ. По данным литературы остеопороз выявляется у большинства (50–81,3%) пациентов [30, 59]. При анализе собранных нами данных остеопороз оказался ведущим симптомом и был выявлен у 56% пациентов (

Наиболее типично при ПГПТ поражение компактной (кортикальной) костной ткани. В нашем исследовании преобладало поражение как лучевой кости (42%), так и поясничного отдела позвоночника (41,9%), остеопороз бедра встречался реже — у 31,2% пациентов.

Это можно объяснить тем, что среди пациентов в нашем исследовании присутствует большое количество женщин в постменопаузе со смешанным генезом потери минеральной плотности кости (МПК), а также более частым назначением исследования МПК в области позвоночника для диагностики остеопороза.

Следует отметить, что не всем пациентам определялась МПК во всех трех основных для диагностики остеопороза отделах скелета. Наиболее часто отсутствовали данные измерения МПК лучевой кости (28,8%), где, как известно, наиболее типично снижение МПК при ПГПТ, и реже в области проксимального отдела бедра (19,2%) и поясничного отдела позвоночника (16,8%). В 14% сведения о состоянии костной ткани полностью отсутствовали. Можно предположить, что снижение МПК в результате ПГПТ в ряде случаев остается нераспознанным и доля пациентов с остепорозом может оказаться несколько заниженной.

Клиническим проявлением остеопороза являются переломы при низком уровне травмы. По данным литературы малотравматичные переломы встречаются у 2,8–21,8% пациентов [30, 59]. При анализе данных нами были получены аналогичные результаты: всего переломы различной локализации встречались у 20% пациентов.

По данным литературы наиболее часто при ПГПТ среди других висцеральных проявлений страдает мочевыделительная система и верхние отделы желудочно-кишечного тракта. Нефролитиаз выявляют у 15–34% пациентов, по некоторым данным до 45%; язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки встречаются в 10–15% случаев [22, 30, 41, 62]. Анализируя собранные анкеты, нами было получено, что нефролитиаз встречается у 45% пациентов, язвенная болезнь — у 18% пациентов.

Часто у пациентов с ПГПТ наблюдается неспецифическая симптоматика. Данные литературы по этому вопросу достаточно противоречивы. От 9,4% до 81% пациентов имеют нарушения в психоэмоциональной сферы (бессонница, вялость, сонливость, раздражительность, тревожность, депрессивность, снижение памяти) в качестве ведущего проявления ПГПТ. Также среди прочих проявлений ПГПТ часто обсуждаются инсипидарный синдром, желчекаменная болезнь, кальцификация сосудов и клапанов сердца [22, 48]. Результаты нашего исследования по частоте таких проявлений у пациентов с ПГПГ представлены на рис. 2. Наши данные свидетельствуют о том, что пациент с ПГПТ может обратиться к врачам любой специальности (терапевту, ревматологу, урологу, нефрологу, неврологу, ортопеду-травматологу, кардиологу и др.), которые должны подумать о ПГПТ и своевременно назначить дополнительные исследования на кальций и ПТГ для верификации диагноза.

Основным методом лечения ПГПТ считается хирургическое удаление аденомы ОЩЖ (табл. 5).

Частота паратиреоидэктомий (ПТЭ) в исследовании Richert и соавторов [46] составила 3,8/100 000 в Швейцарии. Похожие результаты были получены у исследователей в США и Гонконге: 4,8/100 000 и 2,5/100 000 в общей популяции [25, 27].

По результатам анализа базы данных в России хирургическое лечение ПГПТ проводилось в 64,9% случаев (n = 479). Повторным операциям на ОЩЖ подвергались 17 пациентов. Медикаментозное лечение по поводу ПГПТ (бисфосфонаты, цинакальцет) было назначено 28,3%. 11,5% пациентов находились под динамическим наблюдением без лечения.

Следует отметить, что консервативное лечение возможно в том случае, когда отсутствуют показания к операции при бессимптомном или малосимптомном ПГПТ, а также когда оперативное лечение невозможно по каким-либо соображениям (например, тяжелые сопутствующие заболевания). При изолированных умеренно-выраженных костных проявлениях ПГПТ эффективно лечение бисфосфонатами, которые являются мощными ингибиторами резорбции кости. Доказано, что применение этих препаратов на протяжении нескольких лет повышает МПК, однако использование бисфосфонатов при ПГПТ не целесообразно при отсутствии костных изменений или наличии висцеральных проявлений.

В качестве возможного консервативного лечения ПГПТ также были предложены кальцимиметики [5]. Показано, что они увеличивают чувствительность кальцийчувствительного рецептора (CaSR) к кальцию и подавляют тем самым секрецию ПТГ не только при вторичном гиперпаратиреозе, но и у лиц с ПГПТ [55], в том числе у пациентов с карциномой ОЩЖ [18]. При их применении происходит быстрое (в течение нескольких минут) и существенное (> 50%) снижение уровня циркулирующего ПТГ, которое сопровождается через несколько часов снижением концентрации кальция в сыворотке, особенно при их применении в высоких дозах [55]. Кроме того, есть данные пятилетнего клинического исследования, доказывающие долговременное снижение уровней Са и ПТГ у пациентов с мягкой формой ПГПТ при применении цинакалцета, по сравнению с плацебо [40].

Заключение

Таким образом, диагностика и лечение пациентов с ПГПТ относятся к высокотехнологичным видам медицинской помощи, что диктует необходимость изучения эпидемиологической структуры заболевания. Получению точных данных о количестве больных, о клинической структуре ПГПТ, особенностей различных его форм для определения объема необходимой медицинской помощи способствует проведение полномасштабных эпидемиологических исследований.

Полученные результаты пилотного анализа базы данных ПГПТ свидетельствуют как о значительных достижениях, так и о ряде нерешенных проблем в этой области. В связи с наличием сложностей в ранней диагностике ПГПТ, нормокальциемических вариантов ПГПТ на фоне дефицита витамина D, отсутствием повсеместного определения кальция в крови и моче в рутинной клинической практике, плохо выявляются пациенты с малосимптомной и асимптомной формами, что требует дополнительного анализа. Дальнейшая работа по созданию полноценного регистра ПГПТ в России с вовлечением большего количества медицинских учреждений и регионов позволит оценить результаты диагностики и различных методов лечения ПГПТ, планировать потребность в хирургических вмешательствах и в дорогостоящих препаратах для консервативного лечения пациентов.

Литература

1. Выродов К. С., Архипов О. И., Бондаренко А. Г., Цациев Д. А., Пыхтин Ю. Ю. Трудности в диагностике и хирургическом лечении первичного гиперпаратиреоза // Кубанский научный медицинский вестник. 2009; 9: 20–22.
2. Котова И. В., Калинин А. П., Казанцева И. А. и др. Ошибки и трудности в хирургическом лечении первичного гиперпаратиреоза / Современные аспекты хирургической эндокринологии. Саранск, 2007. С. 125–127.
3. Пархисенко Ю. А., Струкова О. Н., Струков Д. А. Хирургическое лечение первичного гиперпаратиреоза // Сетевое электронное издание научно-практический журнал «Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья». 2007, № 29.
4. Пинский С. Б., Цмайло В. М., Федорова О. А. Ошибки и трудности в диагностике и лечении первичного гиперпаратиреоза // Сибирский медицинский журнал. 2008; 79 (4): 23–28.
5. Ростомян Л. Г., Рожинская Л. Я., Егшатян Л. В. Кальцимиметики — новый класс препаратов для лечения гиперпаратиреоза // Остеопороз и остеопатии. 2008. Т. 2. № 2: 29–37.
6. Adami S., Marcocci C., Gatti D. Epidemiology of primary hyperparathyroidism in Europe // Journal of Bone and Mineral Research. 2002, 17 (Suppl. 2): 18–23.
7. Adami S., Zamberlan N., Mian M., Dorizzi R., Rossini M., Braga B. et al. Duration of the effects of intravenous alendronate in postmenopausal women and in patients with primary hyperparathyroidism and Paget’s disease of bone // Bone Miner. 1994; 25: 75–82.
8. Beard C. M., Heath H. III., O’Fallon W. M., Anderson J. A., Earle J. D., Melton L. J. III 1989 Therapeutic radiation and hyperparathyroidism: A case-control study in Rochester, Minn // Arch Intern Med. 149: 1887–1890.
9. Bilezikian J. P., Meng X., Shi Y., Silverberg S. J. Primary hyperparathyroidism in women: New York and Beijing (A Tale of Two Cities) // Int’l J Fertil and Women’s Health. 2000; 45: 158–165 (in press).
10. Bilezikian J. P., Silverberg S. J. Clinical Spectrum of Primary Hyperparathyroidism // Reviews in endocrine and metabolic disorders. 2000; V. 1: № : 237–245.