Принципы инсулинотерапии сахарного диабета 2-го типа

Сахарный диабет 2-го типа (СД 2-го типа) является хроническим заболеванием, представляющим собой серьезную медико-социальную проблему. Распространенность СД 2-го типа чрезвычайно высока, при этом отмечается тенденция к постоянному росту количества больных. По данным экспертов ВОЗ общее количество больных сахарным диабетом к 2025 году превысит 380 млн человек. По данным регистра больных СД в России в 2009 году число больных с СД составило более 3 млн, из них 2,7 млн страдают СД 2-го типа.

Ежегодно в мире регистрируется 3,8 млн смертельных случаев, связанных с диабетом. СД занимает третье место среди причин смерти после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. Известно, что при установлении диагноза СД более 50% больных уже имеют микро- и макрососудистые осложнения СД, а стоимость амбулаторной медицинской помощи при наличии осложнений удорожает лечение в 3–13 раз [2].

По данным ADA достижение значений гликированного гемоглобина менее 7%, систолического артериального давления менее 130 мм рт. ст, липопротеидов низкой плотности менее 100 мг% позволяет снизить риск развития микро- и макрососудистых осложнений на 75%. Исследованиями UKPDS, Steno-2, DCCT убедительно доказано, что достижение целевых значений гликемии снижает риск развития микро- и макрососудистых осложнений. Согласно Алгоритмам специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом [1], рекомендациям ADA и EASD целевой уровень гликированного гемоглобина не должен превышать 7%.

Относительный вклад уровня глюкозы крови натощак и после приема пищи варьирует при различных уровнях HbA1c [7]. При показателях HbА1С в диапазоне от 7,3% до 8,4% уровни глюкозы плазмы натощак (ГПН) и постпрандиальной глюкозы плазмы (ПГП) одинаково влияют на общую гликемию. В то же время при HbA1c менее 7,3% больший вклад вносит постпрандиальная гликемия (рис. 1).

Исследованием DECODE, использовавшим данные анализа 10 проспективных исследований и включившим 15388 мужчин и 7126 женщин в возрасте от 30 до 89 лет, было показано, что высокий уровень глюкозы плазмы через два часа после еды связан с повышенным риском смерти независимо от гликемии натощак. Постпрандиальная гликемия вызывает активацию свертывающей системы крови, повышает активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

У пациентов с СД 2-го типа наблюдаются и другие постпрандиальные отклонения: более высокий уровень триглицеридов, свободных радикалов и маркеров перекисного окисления липидов, чем у здоровых людей, снижение биологической активности NO. Следствием таких нарушений является развитие эндотелиальной дисфункции и атерогенеза [8].

Патогенез СД 2-го типа обусловлен инсулинорезистентностью и дисфункцией бета-клеток поджелудочной железы. К моменту манифестации СД функциональная активность бета-клеток снижена на 50% и более. У здорового человека секреция инсулина имеет две фазы — ранняя, развивающаяся в ответ на прием пищи, и базальная, поддерживающая нормальные значения гликемии в течение суток. У пациентов с СД 2-го типа нарушены ранняя фаза секреции инсулина и пульсовой характер секреции инсулина, повышено соотношение проинсулин/инсулин как натощак, так и после приема пищи.

Понимание патогенеза СД 2-го типа и необходимость достижения целевых значений углеводного обмена обусловили изменение подходов к лечению этого заболевания. Очевидно, что наиболее значимыми становятся препараты, устраняющие постпрандиальную гипергликемию.

В 2008 году EASD и ADA утвердили алгоритм лечения СД 2-го типа. Общепринятая схема лечения на первом этапе рекомендует изменение образа жизни и назначения метформина, при неэффективности (HbA1c более 7%) показана комбинация метформина с препаратами сульфанилмочевины или базальным инсулином. Следующим шагом является интенсивная инсулинотерапия (рис. 2).

Американская ассоциация клинических эндокринологов и Американский эндокринологический колледж в 2009 году представили алгоритм лечения СД 2-го типа, согласно которому инсулинотерапия может назначаться уже на первом этапе в том случае, если HbA1c на момент диагностики заболевания составляет более 9%.

Согласно Алгоритмам специализированной медицинской помощи больным СД 2-го типа показаниями для инсулинотерапии является неэффективность диеты и максимальной дозы других сахароснижающих препаратов и их комбинаций (HbA1c более 7,0–7,5%) и противопоказания к назначению или непереносимость других сахароснижающих препаратов [1].

Для старта инсулинотерапии у больных СД 2-го типа могут применяться базальные или двухфазные инсулины. В качестве базального инсулина может использоваться инъекция инсулина средней продолжительности действия 1 или 2 раза в сутки, 1 или 2 инъекции аналога инсулина длительного действия. При назначении базального инсулина терапия пероральными сахароснижающими препаратами продолжается. Применение двухфазных инсулинов обеспечивает контроль как базальной, так и постпрандиальной гликемии, при необходимости режим терапии можно легко интенсифицировать, добавив дополнительную инъекцию. Нередко барьером к старту инсулинотерапии для пациента является сложность выполнения режимов терапии, двухфазные инсулины помогают этот барьер преодолеть.

Хумалог® Микс 25 ™ является двухфазным инсулином и содержит 25% аналога инсулина ультракороткого действия лизпро и 75% суспензии протаминированного инсулина лизпро [4]. Компонент ультракороткого действия обеспечивает снижение постпрандиальной гликемии, второй компонент — контроль базальной гликемии (рис. 3).

Было проведено 32-недельное исследование, показавшее эффективность и безопасность терапии двухфазным инсулином Хумалог® Микс 25™. В перекрестном исследовании сравнивалась эффективность и безопасность Хумалога® Микс 25™ и инсулина гларгин в качестве старта инсулинотерапии у 71 пациента с СД 2-го типа. Обе группы пациентов получали также метформин. В обеих группах на момент начала терапии HbA1c составил 8,7%. В группе пациентов, получавших Хумалог® Микс 25™, было выявлено достоверно большее снижение HbA1c до 7,4%, в группе пациентов, получавших инсулин, гларгин HbA1c снизился до 7,8%. Терапия Хумалогом® Микс 25™ привела к достоверно более низкому уровню глюкозы крови после завтрака, ужина и перед сном, несмотря на более высокий уровень ГК натощак (рис. 4).

При этом у пациентов, получавших Хумалог® Микс 25™, частота общих гипогликемий была более высокой, а достоверные различия по частоте ночных, наиболее опасных, гипогликемий отсутствовали.

Начинать инсулинотерапию Хумалогом® Микс 25™ достаточно просто. При необходимости дозу препарата необходимо титровать, используя показатели гликемии перед ужином для коррекции дозы инсулина перед завтраком, а показатели гликемии перед завтраком для коррекции дозы инсулина перед ужином.

Также было проведено сравнительное 32-недельное исследование эффективности и безопасности Хумалога® Микс 25™ и инсулина гларгин у 97 пациентов, уже получавших инсулинотерапию [6]. Было доказано достоверно большее снижение HbA1c в группе Хумалог® Микс 25™ в сочетании с метформином, в отличие от группы, получавшей инсулин гларгин и метформин. В начале исследования уровень HbA1c в обеих группах составил 8,5%. На фоне лечения у пациентов, получавших Хумалог® Микс 25™, HbA1c снизился до 7,5%, у пациентов, получавших инсулин гларгин, — до 8,1%.

Терапия Хумалогом® Микс 25™ способствовала лучшему контролю гликемии после завтрака, обеда и ужина (рис. 5). Анализируя безопасность препарата, следует отметить, что частота ночных гипогликемий была меньше при применении Хумалога® Микс 25™, при этом общая частота гипогликемий была сопоставимой.

Уроки UKPDS говорят о том, что «мы не начинаем инсулинотерапию так рано и так агрессивно, как это необходимо». Проводить интенсифицированную инсулинотерапию необходимо в том случае, если HbA1с остается выше целевых значений на осуществляемом режиме инсулинотерапии, дальнейшая титрация в одной инъекции ограничена уже применяемой большой дозой, режим питания пациента предполагает необходимость интенсификации инсулинотерапии (активный образ жизни, нерегулярный прием пищи).

Режим интенсифицированной инсулинотерапии (режим многократных инъекций) заключается в 2 инъекциях инсулина средней продолжительности действия (или 1 или 2 инъекциях аналога инсулина длительного действия) и инъекциях инсулина короткого (ультракороткого) действия перед завтраком, обедом и ужином.

У здоровых людей прием пищи приводит к быстрому повышению секреции инсулина, достигающей пика через 1 час после еды, а через 2 часа после еды уровень инсулина снижается до исходных значений. Рекомбинантные инсулины не воспроизводят физиологическую секрецию инсулина, их концентрация остается повышенной в течение длительного времени (до 8 часов), что обуславливает риск развития гипогликемических состояний и требует перекусов между основными приемами пищи. Также определенным неудобством для пациентов, ведущих активный образ жизни, является необходимость проводить инъекцию за 30 минут до еды.

Инсулин ультракороткого действия был получен путем перемены местами аминокислот пролин и лизин, располагающихся в 28 и 29 положении В-цепи. После подкожной инъекции абсорбция инсулина Хумалог® идет быстрее, быстрее достигается максимальная концентрация в крови, а продолжительность действия Хумалога® короче, чем человеческого инсулина.

Для сравнения эффективности инсулина Хумалог® и человеческого инсулина Хумулин НПХ было проведено рандомизированное открытое исследование в течение 5,5 месяцев [5]. В исследовании участвовали 148 пациентов с СД 2-го типа, у которых отсутствовал эффект от приема пероральных сахароснижающих препаратов. 70 пациентов применяли инсулин Хумалог® и Хумулин НПХ непосредственно перед завтраком и ужином, 78 пациентов — человеческий инсулин и Хумулин НПХ за 30 минут до завтрака и ужина.

Исследование показало, что применение инсулина Хумалог® перед приемами пищи может значительно уменьшить постпрандиальный уровень глюкозы в крови, диапазон постпрандиальных значений глюкозы в крови и уровень HbA1c у пациентов с СД 2-го типа (рис. 6).

Для изучения безопасности инсулина Хумалог® было проведено 6-месячное рандомизированное открытое перекрестное исследование, в котором участвовало 722 пациента [3]. Пациенты в течение трех месяцев использовали инсулин Хумалог® или простой человеческий инсулин до приема пищи, затем переходили на другой режим лечения на три месяца. В качестве базального инсулина применяли Хумулин НПХ или инсулин цинк суспензию. Показано, что у больных СД 2-го типа применение инсулина Хумалог® привело к уменьшению частоты возникновения гипогликемий, уменьшению частоты возникновения ночной гипогликемии, меньшему снижению концентрации глюкозы при выполнении физических упражнений через 3 часа после еды.

Наличие сопутствующей патологии и микро- и макрососудистых осложнений объясняет выделение пожилых пациентов с СД 2-го типа в особую группу. Цели лечения пожилых больных зависят от средней продолжительности жизни, наличия сопутствующей соматической патологии, сохранности когнитивных функций. В том случае, если ожидаемая продолжительность жизни более 10 лет, то критерии компенсации не отличаются от критериев для общей популяции, если менее 5 лет — целевые значения HbA1c свободнее, однако не должны превышать 8%.

Доказательством эффективности и безопасности инсулина Хумалог® у пожилых пациентов с СД 2-го типа было исследование, проведенное у лиц, нуждающихся в сестринском уходе и получавших простой человеческий инсулин в сочетании с Хумулином НПХ. Перекрестное исследование проводилось в течение 12 месяцев и состояло из 3 периодов по 4 месяца. В течение 1-го и 3-го периодов пациенты получали простой человеческий инсулин за 30 минут до приема пищи и Хумулин НПХ на ночь, в течение 2-го периода — Хумалог® непосредственно после каждого приема пищи и Хумулин НПХ на ночь [9].

Исследование показало достоверно большее снижение HbA1c в группе пациентов, получавших инсулин Хумалог® в сочетании с Хумулином НПХ (рис. 7).

Таким образом, назначение инсулинотерапии у пациентов с СД 2-го типа обусловлено патогенезом заболевания и должно рассматриваться не как «последний шанс», а как возможность своевременно и адекватно достигать компенсации углеводного обмена. С учетом безопасности и эффективности, подтвержденных результатами многоцентровых исследований, предпочтение следует отдавать аналогам инсулина, в частности таким, как Хумалог® и Хумалог® Микс 25™.

Литература

1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под редакцией И. И. Дедова, М. В. Шестаковой. М., 2009.
2. Дедов И. И., Шестакова М. И. // Сахарный диабет. 2008, 3: 55–57.
3. Anderson J. H. et al. // Arch Intern Med. 1997; 157: 1249–1255.
4. Healse T. c соавт. // Diabetes Care. 1999; 21 (5): 800–803.
5. Malone J. K. et al. // Clin Ther. 2004; 26: 2034–2044.
6. Malone J. K. et al. // Diabet Med. 2005; 22: 374–381.
7. Monnier L. с соавт. // Diabetes Care. 2003; 26 (3): 881–885.
8. Mooradian A. D., Thurman J. E. Drug therapy of postprandial hyperglycemia // Drugs. 1999, 57: 1929.
9. Velussi M. // Diab Nutr Metab. 2002;15: 96–100.