Применение магния в акушерстве

Магний является одним из жизненно важных микроэлементов, четвертым по распространенности катионом в организме и находится в основном в костной, мышечной и нервной тканях. Менее 1% всего магния в организме содержится в плазме и эритроцитах. Около 60% магния, содержащегося в плазме, находится в ионизированном состоянии, а остальной связан с альбумином или находится в комплексе с ионами — в основном с цитратом и фосфатом [15].

Магний участвует в регуляции обменных процессов в организме: в энергетическом (комплексирование с АТФ и активация АТФаз, окислительное фосфорилирование, гликолиз), пластическом (синтез белка, липидов, нуклеиновых кислот) и электролитном обменах. Кроме того, он является кофактором множества ферментов, выполняет роль антагониста кальция и принимает участие в расслаблении мышечных волокон, кроме сердечной мышцы. Магний также снижает агрегационную способность тромбоцитов, поддерживает нормальный трансмембранный потенциал в электровозбудимых тканях, влияет на эндотелий, который играет ключевую роль в сосудистом гомеостазе, в частности, за счет продукции оксида азота и участия в управлении агрегацией тромбоцитов. Доказано, что дефицит ионов магния увеличивает активность тромбоксана А2, что сопровождается повреждением сосудистой стенки. Защитное действие магния на нейроны проявляется ингибированием кальциевых каналов и антагонизмом с рецептором N-метил-D-аспарагиновой кислоты [15].

В зарубежной литературе используются многочисленные единицы измерения дозы магния (таблица). Суточная потребность в магнии составляет 350 мг для мужчин и 280 мг для женщин и возрастает при беременности и лактации не менее чем в полтора раза (360–400 мг/сут).

При грудном вскармливании для нормального развития растущего организма новорожденного концентрация магния в грудном молоке должна составлять 30–40 мг/л [15]. Наиболее богаты магнием зерновые культуры, бобовые, зелень, орехи, шоколад. Усвояемость магния из пищевых продуктов составляет 30–35%.

Регуляция содержания магния зависит от почечной экскреции. Избыток плазменного кальция и магния активирует кальциевый рецептор в почках и усиливает тем самым диурез с целью удаления избытка обоих ионов. Таким образом, магний приводит к усилению собственного клиренса при нормальной функции почек.

Общепринятый уровень плазменного магния составляет 0,75–1,0 ммоль/л. Однако магний является внутриклеточным ионом, поэтому его недостаток в организме может присутствовать даже при нормальном и повышенном уровне плазменного магния [15].

Выявлено, что уровень магния снижается во время беременности, достигая минимального значения к концу I триместра, частично вследствие дилюции и выхода во внеклеточное пространство и частично из-за абсолютного дефицита магния. Дефицит магния имеет многочисленные последствия, включая состояние хронической усталости, делирий, слабость и судороги, нарушенный метаболизм глюкозы, разнообразные аритмии, сосудистые расстройства и нарушения электролитного обмена, в особенности калия. К непосредственным проявлениям дефицита магния чаще всего относится быстро развившийся недостаток магния в организме, который приводит к состоянию повышенной нервной возбудимости клетки. Клинически он проявляется мышечными подергиваниями и судорогами, чаще в икроножных мышцах, что является нередкой проблемой при беременности. Аритмия у беременных также часто ассоциирована с дефицитом магния. При дефиците магния во время беременности возрастает риск формирования инсулинорезистентности и диабета. Дефицит магния во время беременности может приводить к развитию плацентарной недостаточности, преэклампсии вследствие спазма маточных артерий и синдрому задержки развития плода [15]. Также магний оказывает значительное влияние на состояние соединительной ткани. При беременности длительный дефицит магния может провоцировать развитие растяжек в области груди и живота у женщины в период быстрого роста груди, увеличения матки. Роды у женщин с дефицитом магния чаще осложняются разрывами промежности [5, 8].

В акушерстве магний применяется с двумя основными целями — как токолитик в виде сульфата магния (или хлорида магния в растворах для в/м и в/в инфузий) и как заместительная терапия для нутрициальной поддержки и рационального питания. Рациональное, сбалансированное питание составляет существенную основу для вынашивания здорового плода и рождения здорового ребенка.

При отсутствии заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, эубиозе флоры кишечника и отсутствии полиморфизмов генома, связанных с тяжелыми нарушениями обмена магния, суточную потребность в магнии можно обеспечить сбалансированным питанием. Необходимое количество рассчитывается исходя из следующего показателя: 5 мг/кг/сут. Некоторым людям необходимо большее количество магния из-за значительных потерь. Детям требуется от 5 до 10 мг/кг/сут; беременным женщинам (или кормящим матерям) — 10–15 мг/кг/сут; женщинам с установленным дефицитом магния также требуется 10–15 мг/кг/сут. Для подбора диеты следует учитывать количественное содержание магния в продуктах питания и его биодоступность. Так, свежие овощи, фрукты, зелень (петрушка, укроп, зеленый лук и т. д.), орехи нового урожая обладают максимальной концентрацией и активностью магния.

При заготовке продуктов для хранения (сушка, вяление, консервирование и т. д.) концентрация магния снижается незначительно, но его биодоступность резко падает. Следует отметить, что дефицит магния летом встречается реже и проявляется он легче, чем зимой [7]. В одном и том же виде продукта концентрация магния может значительно колебаться. Определенное значение при составлении диетической коррекции имеет лечение минеральной водой с ионами и солями магния. К водам, содержащим значительное количество магния, относятся «Баталинская» (Mg — 1,52 г/л), «Донат», «Словения» (Mg — 1,26 г/л), воды Лысогорской скважины, «Пятигорск» (Mg — 0,65 г/л), воды курорта Кука (скважина № 27, Mg — 0,23 г/л), а также крымский нарзан и кисловодские нарзаны. Все остальные воды имеют, как правило, очень низкое содержание магния.

Следует отметить, что почти все витаминно-минеральные комплексы для беременных содержат магний в низкодоступных и плохо усваивающихся соединениях неорганического магния. Предложенные в последнее время натуральные препараты для коррекции кальция и магния, полученные из костей животных и доломитной муки, скорлупы устриц, раковин, недостаточно изучены, отсутствуют данные о проведении адекватной очистки этих препаратов от вредных примесей, в частности от свинца. А у беременных женщин недопустимо использовать биологически активные добавки к пище, не имеющие специальной рекомендации для беременных. Назначение препаратов магния представляет собой своеобразную заместительную терапию и проводится для коррекции его нормального уровня и восстановления физиологических процессов, в которых магний принимает активное участие [7]. По данным доказательной медицины внутривенное применение сульфата магния в значительных дозировках или на протяжении определенного срока может быть весьма небезопасно как для матери, так и для ребенка, поэтому вопрос перорального использования магния во время беременности в виде его разнообразных препаратов остается актуальным. Препаратами выбора для лечения хронического дефицита магния и долговременной профилактики осложнений беременности являются лекарственные формы для приема внутрь.

Нутрициальную коррекцию органическими препаратами магния рассматривают как самостоятельный вид метаболической заместительной терапии и не смешивают с введением высоких доз сульфата магния с токолитической целью. Для обеспечения нутрициальной поддержки у беременных и детей при дефиците магния разработаны различные препараты. Одним из таких препаратов, широко используемых в акушерстве и гинекологии, является комбинированный препарат органической соли магния второго поколения (лактат или пидолат) и витамина B6 (пиридоксина). К первому поколению препаратов магния относятся неорганические композиции: магния оксид, сульфат, хлорид и т. д.; ко второму — органические соединения: магния лактат, пидолат, оротат, глицинат, аспарагинат, цитрат, аскорбинат [4, 7]. Биодоступность органических солей магния почти на порядок выше, чем неорганических. Так, биодоступность лактата, цитрата и оротата в несколько раз (в 5–6 раз) превышает таковую у сульфата магния. Пидолат, цитрат, глюконат, аспартат магния обладают и более высокой экскреторной способностью (с мочой), чем неорганические соли. Неорганические соли магния хуже переносятся и чаще дают диспептические осложнения (диарея, рвота, рези в животе). Органические соли магния не только значительно лучше усваиваются, но и легче переносятся больными, реже дают побочные эффекты со стороны пищеварительного тракта.

Лечение будет эффективнее, если вводить одновременно и магний, и магнезиофиксатор: витамины группы B (В6 или В1); глицин, оротовую кислоту. Пиридоксин является хорошим магнезиофиксатором, потому что он улучшает биодоступность магния, магний образует хорошо всасывающиеся комплексы с витамином, кроме того, витамин В6 способствует проникновению магния в клетки и его сохранению внутри клеток. Кроме того, дефициты витамина В6 и магния часто сочетаются друг с другом и имеют сходную клиническую картину. Немаловажным является и то, что витамин B6 образует биокоординационную связь сразу с четырьмя атомами магния, что улучшает его биодоступность. В комплексе с магнием пиридоксин значительно лучше проникает через липидный слой мембраны любых клеток.

Существует несколько хорошо всасывающихся в кишечнике галеновых форм, выпущенных в виде препаратов: магния цитрат, магния глюконат, магния оротат, магния тиосульфат, магния лактат и магния пидолат. Содержание элементного магния в лекарственных формах неодинаково. Например, магния глюконат, таблетки 0,5 г содержит 27 мг; магния цитрат, таблетки шипучие 0,15 г — 24,3 мг; магния оротат, таблетки 0,5 г — 32,8 мг; магния тиосульфат, таблетки 0,5 г — 49,7 мг; магния лактат — 48 мг [9].

По данным ряда авторов, нежелательные проявления совместного дефицита пиридоксина и магния проявляются уже в первом триместре беременности, а назначение беременным препаратов магния, начиная с 4–5 недели беременности, приводит к достоверному снижению уровня спонтанных выкидышей [5–7]. Гипомагнезиемия приводит к задержке развития плода из-за недостаточной передачи магния от матери к плоду через плаценту, а также из-за нарушения объема циркулирующей плазмы и необходимости синтеза белка. Кроме белковой недостаточности, дефицит магния у плода приводит к нарушению энергообмена клеток и к усилению трансмембранного обмена.

Данные метаанализа пяти плацебо-контролируемых исследований по применению органических солей магния 2-го поколения (лактата магния и цитрата магния в дозе 150 мг, 2 раза в день) у беременных представляют высокий уровень достоверности. При объективном и независимом анализе доказана полная безопасность и высокая эффективность для купирования судорог икроножных мышц (по 5 ммоль утром и 10 ммоль вечером) [30].

В Кохрановское исследование, проведенное для оценки влияния добавок магния во время беременности на ее исход и состояние беременной и плода, было включено 7 исследований (2689 женщин). По результатам объединенного анализа исследования, имевшего кластерный дизайн, было выявлено, что прием магния до 25 недели беременности (по сравнению с плацебо) снижает частоту преждевременных родов (ОР 0,73; 95% ДИ 0,57–0,94) и детей с низкой массой тела (ОР 0,67; 95% ДИ 0,46–0,96). Более того, эти женщины реже были госпитализированы (ОР 0,66; 95% ДИ 0,49–0,89) и реже у них наблюдались дородовые кровотечения (ОР 0,38; 95% ДИ 0,16–0,90). В остальных шести исследованиях различия в эффектах магния и плацебо были статистически незначимыми. Таким образом, эффективность добавок магния требует дальнейшего изучения с использованием исследований с высоким качеством дизайна [2].

Другим частым применением магния в акушерстве является его использование в качестве токолитика. В ряде исследований магния показаны преимущества перед симпатомиметиками [16], однако в других исследованиях результаты оказались противоположными [28] или сопоставимыми [19] при сравнении материнского и фетального риска, побочных эффектов. В ряде работ проведена сравнительная оценка токолитической активности магния сульфата и донаторов оксида азота (нитратов): спазмолитическая активность магния оказалась выше [23]. Однако не во всех исследованиях доказана эффективность терапии магнием сульфатом в предотвращении преждевременных родов.

Для оценки эффективности и безопасности назначения сульфата магния у женщин с угрожающими преждевременными родами в базе данных «Кохран» был проведен метаанализ, проанализировано 23 исследования, включивших более 2000 женщин. Лишь 9 исследований соответствовали критериям высокого качества. В результате анализа было выявлено, что магния сульфат не замедляет и не предотвращает преждевременные роды, однако его использование сопряжено с отсутствием положительного влияния на заболеваемость и увеличением смертности новорожденных. Сделан вывод о необходимости дальнейших, более крупных и качественных исследований для серьезной оценки заболеваемости и смертности, а также сравнения разных режимов введения препарата [1, 2, 22].

Особое место в перечне показаний для лечения препаратами магния занимает эклампсия — тяжелое полиорганное расстройство неизвестной этиологии. Патогенез эклампсии сложен, недостаточно изучен и включает такие звенья, как эндотелиальная дисфункция, нарушение реологических свойств крови, генерализованная вазоконстрикция. К механизмам действия магния сульфата при эклампсии относятся подавление синтеза тромбоксана A2 и антагонизм с кальцием, приводящие к дилятации сосудов, улучшение кровотока в системе «мать — плацента — плод» и церебрального кровообращения [13, 18], еще одним возможным механизмом действия магния сульфата является повышение уровня кальцитонина в сыворотке крови, сниженного у женщин с преэклампсией [1, 14].

Эффект магнезиальной терапии при лечении эклампсии и значительное снижение материнской смертности показаны в известном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании MAGPIE, в котором лечение магнием в два раза уменьшало риск развития эклампсии при отсутствии существенных побочных реакций [20].

При сравнении магнезиальной терапии и ее эффективности относительно антиконвульсантов (диазепам, фенитоин, литический коктейль) в большом количестве исследований продемонстрирована эффективность магния сульфата в профилактике и лечении эклампсии в сравнении с другими антиконвульсантами [21, 25]. Так, по данным пяти исследований, включивших наблюдения за 1236 женщинами [30], было показано, что терапия магнием ведет к значимому снижению частоты судорог по сравнению с диазепамом и, как следствие, приводит к снижению материнской смертности. При сравнении эффекта магнезиальной терапии и литических смесей также было показано преимущество магния сульфата, так как он оказался более эффективным в предотвращении повторных судорожных припадков, в меньшей степени угнетал дыхательную функцию и эффективнее устранял случаи продолжающихся судорог, кроме того, при его использовании реже наблюдались случаи перинатальной смертности [27].

Выявлены также преимущества магния сульфата в сравнении с антагонистами кальция при преэклампсии умеренной степени, в то время как при тяжелой преэклампсии нимодипин в большей степени улучшал мозговое кровообращение, нежели магния сульфат [12]. Стандартная дозировка магния в качестве антиконвульсанта предусматривает применение нагрузочной дозы в 4 г в/в и 10 г в/м с последующим назначением либо 5 г в/м каждые 4 часа, либо поддерживающей в/в инфузии 1–2 г/час. Однако есть данные об эффективности более низких, даже половинных доз препарата для предупреждения судорог и снижения смертности с 16% до 8% [11]. Пациентки, получавшие низкие поддерживающие дозы магния (2 г/час), имели меньшую частоту побочных эффектов по сравнению с теми, кто получал 5 г/ч [1, 29].

Известно, что низкий уровень внутриклеточного магния может способствовать развитию артериальной гипертензии у беременных. На этом основано применение магния при изолированной гипертензии беременных, хотя он не относится к препаратам для лечения артериальной гипертензии. Гипотензивная активность магния сопоставима с метилдопой [1, 10, 17, 24].

Дефицит магния также ассоциируется с синдромом внезапной смерти новорожденного (СВСН). СВСН может быть вызван снижением терморегуляторных механизмов в бурой жировой ткани, приводящих к изменению температурной точки. Различают две формы патологического процесса. Гипотермическая форма может быть вызвана функциональной недостаточностью бурой жировой ткани, а гипертермическая связана с гиперфункцией системы термогенеза. Некоторые формы СВСН могут развиться вследствие хронического дефицита магния у матери, вызывая хронический дефицит этого микроэлемента у новорожденного и приводя к нарушению терморегуляции и изменению температурной точки. Профилактика СВСН, вызванного дефицитом магния, у новорожденного может быть проведена с помощью заместительной терапии магнием у матери [15].

За исключением гипотиреоза, почечной и надпочечниковой недостаточности, а также обезвоживания, гипермагниемия у беременных является ятрогенно-спровоцированным состоянием, при котором необходимо исключить прием магнийсодержащих антацидов для снижения повышенной кислотности желудка, а также внутривенное введение сульфата магния. К противопоказаниям магнезиальной терапии у беременных относятся кетоацидоз, диабетическая нефропатия, пролиферирующая нефропатия при сахарном диабете, почечная и надпочечниковая недостаточность. Причем почечная недостаточность у беременной (при невозможности организации мониторинга концентрации магния в крови в режиме одно измерение в два часа) является абсолютным противопоказанием, в т. ч. и для применения магнийсодержащих препаратов 2-го поколения для приема внутрь. Внутривенное введение растворов сульфата магния при олигурии (при клиренсе креатинина ниже 20 мл/мин), брадикардии, наследственных миопатиях у беременной, при тромбофилии, тромбоцитопении противопоказано [1, 15].

В России широко распространено внутримышечное введение некоторых препаратов магния, однако в развитых странах оно не применяется по этическим соображениям из-за выраженной болезненности в месте введения и возможности развития абсцесса [3, 4]. Парентеральная терапия магнием показана лишь в тяжелых случаях магниевого дефицита, для лечения тяжелых осложнений (преэклампсии) или ургентных состояний (угрозы прерывания беременности). С другой стороны, препараты магния для приема внутрь рассматриваются, прежде всего, как эффективная нутриционная коррекция и витамино- и минералотерапия, а не лечебное средство первой линии тяжелых осложнениях беременности.

Таким образом, в настоящее время имеется большое число данных о возможностях применения препаратов магния в акушерской практике. Накопленный опыт показывает, что хронический дефицит магния может приводить к серьезным осложнениям беременности и неблагоприятным исходам у матери, плода и новорожденного и должен быть заблаговременно, не дожидаясь развития ургентных ситуаций, компенсирован приемом специальных препаратов магния. Применение препаратов магния оправдано при угрозе прерывания беременности и преждевременных родах, при лечении и профилактике преэклампсии. В то же время следует признать, что по многим аспектам применения магния в акушерской практике имеются спорные вопросы и далеко не все существующие практические рекомендации подтверждены с позиций доказательной медицины.

Литература

1. Алексеева О. П., Клеменов А. В., Гусева О. И. и др. Магний при патологии беременности и родов // РМЖ. 2004. № 1, с. 30.
2. Беременность и роды. Кохрановское руководство. Под. ред. Сухих Г. Т. М.: Логосфера, 2010. С. 410.
3. Громова О. А. Витамины и микроэлементы в преконцепции, при беременности и у кормящих матерей. Клиническая фармакология. Обучающие программы ЮНЕСКО, Пособие для врачей. Под ред. В. М. Сидельниковой. М., 2006. 124 с.
4. Громова О. А. Магний и пиридоксин: основы знаний. ПротоТип, 2006. 234 с.
5. Кошелева Н. Г. Роль гипомагниемии в акушерской патологии и методы ее коррекции // Вестн. Рос. ассоц. акушеров-гинекологов. 1999. № 1. с. 42–46.
6. Кошелева Н. Г., Аржанова О. Н., Плужникова Т. А. Невынашивание беременности: Этиопатогенез, диагностика, клиника и лечение, СПб, 2003, 70 с.
7. Сидельникова В. М. Применение препарата Магне В6 в клинике невынашивания беременности // Акушерство и гинекология, 2002, № 6, с. 47–48.
8. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис, 2008, 1488 с.
9. Чекман И. С., Горчакова Н. А., Николай С. Л. Магний в медицине. Кишинев. 101 с.
10. Adam B., Malatyalioglu E., Alvur M., Talu C. Magnesium, zinc and iron levels in pre-eclampsia // J Matern Fetal Med 2001; 10 (4): 246–250.
11. Begum R., Begum A., Bullough C. H., Johanson R. B. Reducing maternal mortality from eclampsia, using magnesium sulphate // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2000; 92 (2): 223–224.
12. Belfort M. A., Saade G. R., Yared M. et al. Change in estimated cerebral perfusion pressure after treatment with nimodipine or magnesium sulfate in patients with preeclampsia // Am J Obstet Gynecol. 1999; 181 (2): 402–407.
13. Belfort M. A., Anthony J., Saade G. R., Allen J. C. A comparison of magnesium sulfate and nimodipine for the prevention of eclampsia // N Engl J Med. 2003; 348 (4): 304–311.
14. Halhali A., Wimalawansa S. J., Berentsen V. et al. Calcitonin gene- and parathyroid hormone-related peptides in preeclampsia: effects of magnesium sulfate // Obstet Gynecol. 2001; 97 (6): 893–897.
15. James M. F. M. Magnesium in obstetrics. Best Pract & Res Clin Obst & Gyn. Vol. 24, Iss. 3, 2010, p. 327–337.
16. Katz V. L., Farmer R. M. Controversies in tocolytic therapy // Clin Obstet Gynecol. 1999; 42 (4): 802–819.
17. Kisters K., Barenbrock M., Louwen F. et al. Membrane, intracellular, and plasma magnesium and calcium concentrations in preeclampsia // Am J Hypertens. 2000; 13 (7): 765–769.
18. Li S., Tian H. Oral low-dose magnesium gluconate preventing pregnancy induced hypertension // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 1997;32 (10): 613–615.
19. Macones G. A., Sehdev H. M., Berlin M. et al. Evidence for magnesium sulfate as a tocolytic agent // Obstet Gynecol Surv. 1997; 52 (10): 652–658.
20. The Magpie Trial Collaboration Group. Do women with pre-eclampsia, and their babies, benefit from magnesium sulphate? The Magpie Trial: a randomised placebo-controlled trial // Lancet. 2002; 359 (9321): 1877–1890.
21. Manyemba J. Magnesium sulphate for eclampsia: putting the evidence into clinical practice // Cent Afr J Med. 2000; 46 (6): 166–169.
22. Matsuda Y., Kouno S., Hiroyama Y. et al. Intrauterine infection, magnesium sulfate exposure and cerebral palsy in infants born between 26 and 30 weeks of gestation // Eur J Obstet Gynecol Reprod Bio. 2000;91 (2): 159–164.
23. Morgan P. J., Kung R., Tarshis J. Nitroglycerin as a uterine relaxant: a systematic review // J Obstet Gynaecol Can. 2002; 24 (5): 403–409.
24. Qi Q., Li W., Wang Z. Magnesium and calcium concentration of peripheral serum and mononuclear cells in patients with pregnancy induced hypertension // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 1997; 32 (1): 15–18.
25. Raman N. V., Rao C. A. Magnesium sulfate as an anticonvulsant in eclampsia // Int J Gynaecol Obstet. 1995; 49 (3): 289–298.
26. Roffe C., Sills S., Crome P., Jones P. Randomised, cross–over, placebo controlled trial of magnesium citrate in the treatment of chronic persistent leg cramps // Med Sci Monit. 2002; 8 (5): 326–330.
27. Sawhney H., Vasishta K., Rani K. Comparison of lytic cocktail and magnesium sulphate regimens in eclampsia: a retrospective analysis // J Obstet Gynaecol Res. 1998; 24 (4): 261–266.
28. Surichamorn P. The efficacy of terbutaline and magnesium sulfate in the management of preterm labor // J Med Assoc Thai. 2001; 84 (1): 98–104.
29. Terrone D. A., Rinehart B. K., Kimmel E. S. et al. A prospective, randomized, controlled trial of high and low maintenance doses of magnesium sulfate for acute tocolysis // Am J Obstet Gynecol. 2000; 182 (6): 1477–1482.
30. Young G. L., Jewell D. Interventions for leg cramps in pregnancy // Cochrane Database Syst Rev. 2002, 1.