Клинический опыт подавления лактации с использованием агонистов D2-рецепторов

Грудное вскармливание является важным фактором полноценного развития ребенка, однако существует ряд акушерских ситуаций, при которых необходимо снижение либо полное прекращение лактации [1].

Абсолютные показания к подавлению лактации:

• поздний выкидыш или мертворождение;
• наркотическая или алкогольная зависимость матери;
• злокачественные новообразования, требующие проведения химио- и (или) лучевой терапии;
• герпетические высыпания на груди и сосках;
• ВИЧ-инфекциия;
• туберкулез в активной стадии;
• галактоземия или лактазная недостаточность новорожденного;
• суррогатное материнство.

Подавление или торможение лактации также показано при:

• тяжелых формах экстрагенитальной патологии;
• остром гнойном мастите;
• аномалиях развития молочных желез и сосков у матери.

Лактация является результатом сложных нейрофизиологических взаимодействий, важнейшим индуктором которых является пролактин — единственный гипофизарный гормон, секреция которого находится под преимущественно тормозящим, а не стимулирующим влиянием гипоталамуса [8]. Контроль над секрецией пролактина осуществляется при помощи двойной системы регуляции с участие пролактинингибирующих и пролактин-рилизинг-факторов. Пролактинингибирующие факторы вырабатываются в области срединного возвышения, секретируются в гипоталамическую портальную систему и по нейронам тубероинфундибулярной системы достигают лактотрофов, снижая синтез и секрецию пролактина [3]. Лактотрофы составляют от 20% до 50% всех клеток аденогипофиза. В основном гормон синтезируется в передней доле гипофиза, однако секретировать небольшие количества пролактина могут и некоторые другие отделы головного мозга, ацинарные клетки молочных желез, Т-лимфоциты, децидуальная оболочка матки и миометрий [4].

Пролактин секретируется непрерывно, в режимах базальной и пиковой секреции. В течение суток на фоне базальной продукции гормона наблюдается 13–14 пиков секреции с интервалом от 93 до 95 мин. Содержание пролактина повышается через 60–90 мин после засыпания и сохраняется в фазе быстрого сна в результате увеличения амплитуды секреторных пиков. Ритм суточной секреции пролактина практически не связан с ритмом секреции других гормонов гипофиза [10].

Беременность сопровождается значительным повышением уровня пролактина. К моменту родов уровень пролактина достигает 5 000 мЕд/л и более, что обусловлено подготовкой организма к лактации. В течение первых 4–6 недель после родов базальная секреция пролактина остается повышенной, и каждое кормление приводит к интенсивному выбросу пролактина. В дальнейшем базальная секреция пролактина постепенно снижается, при этом после каждого кормления происходит пиковое повышение уровня гормона [4].

Пусковым моментом для запуска механизма лактации являются роды. В раннем послеродовом периоде зафиксированы максимальные значения уровня пролактина [11].

Основным физиологическим пролактинингибирующим фактором является дофамин, содержание которого зависит от активности дофаминсинтезирующих гипоталамических ферментов тирозингидроксилазы и дофаминдекарбоксилазы, которые определяют дофаминергический тонус. Дофамин составляет до 70% от всех пролактинингибирующих факторов, секретируемых в гипоталамическую систему, и снижает содержание пролактина одинаково быстро in vivo и in vitro. На мембране лактотрофов локализуются рецепторы с высоким сродством к дофамину — так называемые D2 рецепторы. При связывании с ними дофамин через кальцийзависимый механизм подавляет активность аденилатциклазы, что приводит к снижению продукции цАМФ. Это, в свою очередь, обусловливает торможение всех ста��ий синтеза и секреции пролактина. Дофамин непосредственно подавляет экспрессию гена пролактина и стимулирует процесс аутопереработки гранул уже синтезированного гормона [6].

При грудном вскармливании значительное высвобождение пролактина наблюдается вследствие существенного снижения уровня дофамина в гипофизарных портальных сосудах [2].

В настоящее время не существует универсального руководства по подавлению лактации у родильниц [2]. В акушерской практике для этих целей используется ряд лекарственных препаратов, а также нефармакологических методов.

Сугубо исторический интерес на современном этапе развития знаний представляют ограничение объема потребляемой жидкости, тугое бинтование молочных желез, назначение солевых слабительных и мочегонных средств, препаратов камфары [7].

Не вызывает сомнения целесообразность патогенетического подхода в решении проблемы, что достигается путем применения средств агонистов D2 рецепторов дофамина, стимулирующих выработку в гипоталамусе пролактинингибирующих факторов [2].

На протяжении многих лет «золотым стандартом» для подавления лактации являлся препарат бромокриптин (Парлодел). В 2009 году в систематическом обзоре из базы данных Cochrane были представлены результаты рандомизированных исследований эффективности методов, используемых для подавления лактации в послеродовом периоде. В метаанализ были включены 46 исследований (5164 женщины), из них в пяти исследованиях (206 женщин) была отмечена высокая эффективность бромокриптина для подавления лактации. В трех исследованиях, включающих 107 женщин, относительный риск (ОР) составил 0,36 (95% доверительный интервал 0,24–0,54). Побочные эффекты были представлены незначительно, в четырех исследованиях не было описано ни одного случая тромбоэмболии [9].

Однако следует отметить возможность побочных эффектов при применении данного препарата: тошнота, головная боль, запор, гипотензия, слабость. Данные симптомы были отмечены в течение первых нескольких дней приема препарата, которые не потребовали его отмены [5].

По данным наших наблюдений, проведенных у 18 женщин, получавших Парлодел для подавления лактации в послеродовом периоде (группа I), у 21% отмечалась головная боль, у 15,8% отмечались запоры, в 11,3% случаев — артериальная гипотония, слабость — у 23% женщин.

Схема применения препарата была следующей: в первые сутки: 1/2 таблетки (0,125 мг) 2 раза/сутки; 2–5 сутки: 1 таблетка (0,25 мг) 2 раза/сутки.

В последнее время внимание клиницистов привлек новый препарат Агалатес — синтетический алкалоид спорыньи из группы эрголинов. Механизм действия препарата основан на стимуляции центральных дофаминовых рецепторов гипоталамуса. Показания для применения препарата, а также побочные эффекты аналогичны бромокриптину. Однако побочные эффекты Агалатеса отмечаются достоверно реже и имеют умеренную выраженность. По данным сравнительных исследований, однократный прием 1 мг Агалатеса так же эффективно подавляет послеродовую лактацию, как и прием бромокриптина по 2,5 мг 2 раза в сутки [7].

Под нашим наблюдением находились 15 родильниц (группа II), получавших с целью подавления лактации препарат Агалатес (международное название — каберголин).

Показаниями для подавления лактации были:

• мертворождение в 85,7% случаев;
• ВИЧ-инфекция — 4,7% случаев;
• туберкулез легких — 4,7%;
• суррогатное материнство — 4,7%.

Препарат применялся однократно в дозе 1 мг в первые сутки послеродового периода.

При сравнительной оценке головная боль отмечалась в 1,9 раз чаще в группе I, тошноту отмечали пациентки группы I в 2,25 раза чаще, запор — чаще в 3,07 раза, адинамия в группе I отмечена в 1,53 раза чаще, чем в группе II. При этом в 1,5 раза чаще в группе II отмечено выраженное гипотензивное действие препарата.

Наблюдения за пациентками, которым проводилось подавление лактации препаратами Парлодел и Агалатес, не выявили серьезных осложнений. При этом применение данных лекарственных средств следует ограничить при тяжелых заболеваниях сердечно-сосудистой системы, артериальной гипотонии, повышенной чувствительности к алкалоидам спорыньи. Пациенткам проводилось систематическое измерение артериального давления. В одном случае возникла необходимость в отмене препарата в связи с некорригируемой гипертензией.

Таким образом, следует отметить, что на настоящем этапе развития представлений о методах подавления лактации у родильниц возможно расширить спектр используемых препаратов. При использовании препарата Агалатес побочные эффекты наблюдались реже и имели умеренную выраженность. Однократный прием препарата является очень удобным для применения в сравнении с ежедневным, что отмечено пациентками при проведении опроса. При тщательном сборе анамнеза и учете противопоказаний следует признать Агалатес препаратом выбора для подавления лактации у родильниц.

Литература

1. Акушерство: национальное руководство. Под ред. Э. К. Айламазяна, В. И. Кулакова, В. Е. Радзинского, Г. М. Савельевой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 1200 с.
2. Кулаков В. И., Серов В. Н. и др. Рациональная фармакотерапия. Руководство для практ. врачей. М.: Литтерра, 2005. 587 с.
3. Иловайская И. А., Марова Е. И. Биология пролактина // Акушерство и гинекология. 2000, № 6, с. 3–6.
4. Иловайская И. А., Марова Е. И. Биология пролактина, нейроэндокринный контроль и регуляция секреции // Акушерство и гинекология. 2000, № 5, с. 42–46.
5. Коханевич Е. В. Актуальные вопросы акушерства, гинекологии и репродуктологии. М.: Триада-Х, 2006. 278 с.
6. Шмагель К. В., Черешнев В. А. Плацентарный лактоген: функции, клиническое значение // Акушерство и гинекология. 2003, № 3, с. 9–12.
7. Шмаков Р. Г., Емельянова А. И., Полушкина Е. С. Современные аспекты подавления лактации // Лечащий Врач. 2009, № 11, с. 24–28.
8. Hull K. L., Harvey S. // J. Endocrinol. 2001, vol. 168, p. 1–23.
9. Oladapo O. T., Fawole B. Treatments for suppression of lactation // Cochrane Database Syst. ev. 2009. Jan 21 (1): CD005937.
10. Stahl J. H., Kendall S. K., Brinkmeier M. L. et al. // Endocrinology. 1999, vol. 140, № 1, p. 1884–1892.
11. Winn H., Gerber W. // Clinical Maternal-Fetal Medicine. Carnforth, 2000, p. 39–47.