Место пробиотической терапии в лечении и профилактике антибиотик-ассоциированной диареи

Антибиотик-ассоциированная диарея (ААД) — это три или более эпизодов неоформленного стула в течение двух или более последовательных дней, развившихся на фоне применения антибактериальных средств, причем ААД могут протекать в различных формах — от нетяжелой самокупирующейся диареи до псевдомембранозного и фульминантного колита.

Всю совокупность причин диареи, развивающейся после применения антибиотиков, следует разделять на неинфекционные и инфекционные [1].

Первая группа связана с аллергическими, токсическими и фармакологическими побочными эффектами собственно антибиотиков (например, стимулирующее влияние эритромицина на рецепторы мотилина). Так, стимуляция моторики желудочно-кишечного тракта, вызванная мотилиноподобным действием, наблюдается при использовании практически всех препаратов группы 14?членных макролидов. Послабляющее действие может быть обусловлено также наличием в препарате дополнительного компонента, например клавулановой кислоты. Аналогичным действием обладают парентеральные цефалоспорины, выделяющиеся с желчью (цефоперазон и цефтриаксон), и пероральный цефалоспорин — цефиксим. Кроме того, некоторые антибиотики (хлорамфеникол, тетрациклин) оказывают прямое токсическое действие на слизистую оболочку кишечника.

Вторая и наиболее часто встречающаяся группа причин ААД связана с замещением нормальной микрофлоры условно-патогенными и патогенными микроорганизмами, что приводит к снижению метаболизма углеводов и желчных кислот и развитию осмотической или секреторной диареи. Помимо этого, при угнетении нормальной микрофлоры активно размножаются условно-патогенные микроорганизмы: Bacteroides, Eubacterium, Clostridium, Ruminococcus, Peptococcus, Peptostreptococcus [2]. Безусловно, наиболее опасным вариантом ААД следует признать псевдомембранозный колит, при котором воспаление связано с воздействием токсинов А и В, продуцируемых токсинобразующими штаммами Сlostridium difficile [3].

Лечение ААД необходимо начать с отмены антибактериального препарата, явившегося причиной ААД, как при инфекционной, так и при идиопатической форме и, при необходимости, деконтаминации патогенной флоры. Помимо этого, с учетом наиболее частого механизма развития, реализующегося путем угнетения индигенной микрофлоры, как в терапии, так и в профилактике ААД, ключевая роль отводится пробиотикам [4], эффективность которых в соответствии с принципами медицины, основанной на доказательствах, оценена максимальным уровнем (градацией А) [5].

В соответствии с определением рабочей группы ВОЗ к пробиотикам относят живые микроорганизмы, которые при применении в адекватных количествах вызывают улучшение здоровья организма-хозяина [6]. Они подразделяются по количеству входящих в состав препарата культур на монокомпонентные (Бифидумбактерин, Энтерол, Бактисубтил и т. д.) и поликомпонентные (Линекс), а также по свойству пробиотической культуры на самоэлиминирующиеся антагонисты (Энтерол, Бактисубтил) и на бифидосодержащие, лактосодержащие и колисодержащие. Так, например, препарат Линекс относится к поликомпонентным бифидо- и лактосодержащим пробиотикам, так как содержит три пробиотических микроорганизма: Bifidobacterium infantis, Lactobacillus acidophilus и Enterococcus faecium. Входящие в его состав лактобактерии и энтерококки преимущественно колонизируют тонкую кишку, а бифидобактерии — толстую, поэтому пробиотические культуры наиболее физиологично поддерживают колонизационную резистентность и способствуют выполнению функций индигенной кишечной микрофлоры. В свете рассматриваемой проблемы необходимо также отметить, что культуры микроорганизмов, входящие в состав Линекса, обладают устойчивостью к большинству антибактериальных средств и способны размножаться даже в условиях антибактериальной терапии. При этом не отмечено переноса генов антибактериальной резистентности к другим видам микроорганизмов. Это очень важно с точки зрения последствий применения Линекса: как на фоне приема, так и после отмены препарата нет опасности выработки резистентности к антибиотикам со стороны патогенных бактерий и собственной микрофлоры.

Механизм действия пробиотиков при диарее заключается в следующем [7]:

• предотвращение адгезии чужеродных микробов — колонизационная резистентность (прямое и конкурентное элиминационное воздействие на патогенную флору — борьба за питание, факторы адгезии, рецепторы связывания и пр.);
• продукция антимикробных субстанций (лизоцима, проглютамата, пероксида);
• конкуренция за пищевые субстраты с патогенными бактериями;
• продукция цитопротективных веществ (аргинина, глутамина, полиаминов, короткоцепочечных жирных кислот (КЖК));
• ацидификация толстокишечного содержимого;
• стимуляция иммунного ответа на патогены (синтез секреторного IgA, IgG, повышение синтеза цитокинов макрофагами и T-клетками, усиление фагоцитоза — хоминг-эффект);
• укрепление цитоскелета (экспрессия тропомиозина ТМ-5, синтез актина и окклюзина);
• снижение проницаемости сосудистых тканевых барьеров для токсических продуктов патогенных микроорганизмов (наиболее характерно для бифидобактерий);
• снижение проницаемости кишечного эпителия (фосфорилирование белка межклеточных соединений);
• повышение синтеза муцина (стимуляция гена MUC-3);
• стимуляция синтеза и активации рецептора эпителиального фактора роста;
• увеличение синтеза полиаминов;
• некоторые продукты метаболизма микроорганизмов, входящих в состав пробиотиков, — КЖК (масляная кислота), служат источником питания и энергии эпителиоцитов.

Некоторые пробиотики имеют прямое антибактериальное и антитоксическое действие в отношении следующих микроорганизмов:

• Saccharomyces boulardii: Clostridium difficile, Candida albicans, C. krusei, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhimurium, Yersinia enterocolitica, Escherichia coli, Shigella dysenteriae, Staphylococcus aureus, Entamoeba histolytica, Lamblia intestinalis (Giardia lamblia);
• Enterococcus faecium: C. difficile, E. coli, Campylobacter jejuni, Salmonella spp., Shigella spp., Yersinia spp., Citrobacter spp., Clebsiella spp., Staphylococcus spp., Pseudomonas spp., Proteus spp., Morganella spp., Listeria spp.;
• L. acidophilus: Rotavirus spp., C. difficile, E. coli;
• L. rhamnosus GG: Rotavirus, C. difficile, E. coli;
• L. plantarum: E. coli.

Восстановление качественного и количественного состава микрофлоры достигается назначением пробиотиков. Препарат должен содержать аэробы, действующие преимущественно в тонкой кишке, и анаэробы, воздействующие на толстую кишку [8]. Продолжительность лечения пробиотиками должна составлять не менее 2 недель [9].

При планировании антибактериальной терапии для проведения соответствующих профилактических мероприятий необходимо оценить наличие у пациента факторов риска ААД: ранний детский/пожилой возраст пациента, госпитализация, наличие предшествующей хронической гастроэнтерологической патологии, тяжелых хронических заболеваниях и иммунодефицита, ранее перенесенная ААД. Следующую группу факторов можно условно обозначить как «антибиотик­опосредованные», которая включает препараты с широким спектром действия, в частности клиндамицин, аминопенициллины, цефалоспорины 2-го и 3-го поколения. При этом способ введения антибактериального препарата не играет особой роли. При пероральном приеме, помимо влияния на кишечную микрофлору, возможно и непосредственное воздействие на слизистую оболочку тонкой кишки; при парентеральном введении воздействие в отношении микробиоценоза опосредуется выделением метаболитов препарата со слюной, желчью, секретами тонкой и толстой кишки. Существенно повышается риск ААД при увеличении длительности антибактериальной терапии и проведении повторных ее курсов, комбинации нескольких препаратов.

Эффективность применения пробиотиков в качестве средства для предупреждения ААД, согласно критериям доказательной медицины, имеет максимальный уровень доказательности А. Данные 22 метаанализов подтвердили, что пробиотики эффективны для предупреждения ААД. Относительный риск (ОР) антибиотикоассоциированной диареи при приеме пробиотиков против приема плацебо равен 0,3966 (95% ДИ (доверительный интервал) — 27–0,57) [10].

Профилактическое назначение пробиотиков детям, получающим антибиотикотерапию, согласно данным метаанализа, позволяет предотвращать один случай диареи из семи [11]. Однако профилактический эффект в отношении антибиотик­оассоциированной диареи доказан не для всех пробиотиков. В одном из последних метаанализов показано, что достоверное снижение числа случаев диареи ассоциируется только с применением пробиотиков, содержащих L. rhamnosus GG, S. boulardii или пробиотические комбинации.

В качестве перспективного метода лечения ААД, обладающего, по предварительным данным, весьма высокой эффективностью, предложено использовать инстилляцию донорского кала в прямую кишку пациента. В одной из работ исследовался спектр КЖК при применении этого способа лечения. После инстилляции донорского кала отмечено быстрое разрешение диареи и отсутствие рецидивов в течение 1,5-годового наблюдения. Тяжелая диарея разрешалась в течение не более чем 4 суток после инстилляция кала. По понятным этическим соображениям, применение данного метода лечения пока не нашло широкого применения [12].

Таким образом, проведение пробиотической терапии относится к доказанным мерам лечения и профилактики ААД [13], позволяющей не только эффективно, но и безопасно обеспечить восстановление здоровья пациентов, нуждающихся в антибактериальной терапии.

Литература

1. John G. Bartlett antibiotic-associated diarrhea // N ENGL J MED, 2002, V. 346, № 5, JANUARY 31.
2. Gorkiewicz G. Nosocomial and antibiotic-associated diarrhoea caused by organisms other than Clostridium difficile // Int J Antimicrob Agents. 2009; 33, Suppl. 1: S37–4.
3. Brito G. A., Carneiro-Filho B., Oria R. B. et al. Clostridium difficile toxin A induces intestinal epithelial cell apoptosis and damage: role of Gln and Ala-Gln in toxin A effects // Dig Dis Sci. 2005; 50 (7): 1271–1278.
4. Michael de Vrese, Philippe R. Marteau Probiotics and Prebiotics: Effects on Diarrhea // J. Nutr. 2007, 137: 803 S–811 S.
5. WcFarland L. V. Evidence-based review of probiotics for antibiotic-associated diarrhea and Clostridium difficile infections // Anaerobe. 2009, Dec; 15 (6): 274–280. Epub 2009 Oct 13.
6. Gill H., Prasad J. Probiotics, immunomodulation, and health benefits // Adv Exp Med Biol. 2008; 606: 423–454.
7. Осипенко М. Ф., Бикбулатова Е. А., Холин С. И. Пробиотики в лечении диарейного синдрома // Фарматека. 2008, № 13, с. 36–41.
8. Cremonini F. et al. Meta-analysis: the effect of probiotic administration on antibiotic-associated diarrhoea // Aliment Pharmacol Ther. 2002: 16 (8): 1461–1467.
9. Ушкалова Е. А. Роль пробиотиков в гастроэнтерологии // Фарматека. 2007. № 6. С. 16–23.
10. D’Souza A. L. et al. Probiotics in prevention of antibiotic associated diarrhoea: meta-analysis // BMJ. 2002; 324 (7350): 1361.
11. Huang J. S., Bousvaros A., Lee J. W. et al. Efficacy of probiotic use in acute diarrhea in children: a metaanalysis // Dig Dis Sci. 2002; 11: 2625–2634.
12. Bakken J. S. Fecal bacteriotherapy for recurrent Clostridium difficile infection // Anaerobe. 2009, Dec; 15 (6): 285–289. Epub 2009 Sep 22.
13. Wolvers D., Antoine J. M., Myllyluma E., Schrezenmeir J., Szajewska H., Rijkers G. T. Guidance for substantiating the evidence for beneficial effects of probiotics: prevention and management of infections by probiotics // J Nutr. 2010, Mar; 140 (3): 698 S–712 S. Epub 2010 Jan 27.
14. McFarland L. V. Systematic review and meta-analysis of Saccharomycesboulardii in adult patients // World J Gastroenterol. 2010; 16 (18): 2202–2222. Available from: URL: http://www.wjgnet.com/1007–9327/full/v16/i18/2202.htm DOI: http://dx.doi. org/10.3748/wjg.v16.i18.2202.