Опыт применения рекомбинантного интерферона альфа-2 в дерматовенерологической практике

Арсенал иммуноактивных средств в настоящее время насчитывает несколько десятков препаратов, оказывающих иммуностимулирующее, иммунодепрессивное действие и нормализующих активность иммуногенеза.

К числу иммунокорректоров нового поколения, отвечающих за регуляцию центральных звеньев иммунитета и стимуляцию факторов неспецифической защиты, относят интерфероны (ИФН).

В результате исследований, проводимых в лаборатории онтогенеза и коррекции системы ИФН НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи [1, 2], был выявлен ряд закономерностей интерфероногенеза, имеющих важное значение в развитии инфекционной патологии. Установлено, что при вирусной инфекции снижается антиокислительная активность плазмы крови, что влечет за собой усиление перекисного окисления липидов, а также снижение противовирусной активности ИФН на фоне нарушения рецепции поврежденными мембранами молекул ИФН и передачи сигнала внутрь клетки. В результате инфицирования и нарушения липидного обмена клеток происходит повреждение мембран лизосом, усиливающее активный выброс протеолитических ферментов в плазму, что приводит к ускорению инактивации молекул ИФН.

С учетом полученных закономерностей и для нормализации антиоксидантного состояния и протеазной активности плазмы крови в комбинацию с рекомбинантным ИФН-альфа были добавлены мембраностабилизирующие антиоксиданты в терапевтически эффективных дозах — альфа-токоферола ацетат (витамин Е) и аскорбиновая кислота (витамин С) — коммерческое название Виферон. Данное сочетание позволило не только снять ограничения функциональной активности ИФН, но также оптимизировать и расширить спектр фармакологических эффектов препарата.

Виферон выпускается в трех лекарственных формах: суппозитории ректальные, мазь, гель. В последние годы проблеме понимания роли иммунной системы в коже уделялось огромное внимание. Сложные механизмы патогенеза различных заболеваний стали рассматриваться с учетом регулирующей роли иммунологических комплексов.

Вследствие физиологических причин, воздействия триггерных факторов, микробной интоксикации происходит снижение иммунореактивности, ведущей к неспособности иммунной системы противостоять патогену или антигенному раздражителю, что в конечном итоге приводит к разбалансировке в базовых системах регуляции, нарушениям в нейроиммуноэндокринной системе, дисбалансу всей регуляторной системы гомеостаза и возникновению заболевания.

Таким образом, роль кожи в развитии и модуляции иммунного ответа бесспорна. Однако сложное строение и обилие функций, выполняемых разными слоями эпидермиса и дермы, определяют многообразие клинических проявлений и соответственно и трудность в выборе терапии.

В связи с этим становится очевидным, что для достижения оптимального клинического результата необходимо сочетанное применение лекарственных средств, действие которых направлено одновременно на санацию очагов поражения и восстановление функций иммунной системы.

Так, в исследованиях, проводимых по изучению клинико-патогенетических механизмов развития десквамативных поражений кожи у 320 больных себорейным дерматитом и себорейным псориазом [3], были получены данные, свидетельствующие о нарушениях в системе иммунологического реагирования. Динамика иммунологических показателей находилась в корреляционной зависимости от степени выраженности клинических симптомов и продолжительности клинического процесса. На начальных стадиях заболевания (до 5 лет) происходила активация иммунопатологических механизмов, за счет вовлечения в реакции иммунологического реагирования различных звеньев иммунной системы. При продолжительности заболевания более 10 лет возникали признаки недостаточности Т-клеточного звена иммунитета (Т-киллеров), свидетельствующие о декомпенсации и показывающие необходимость назначения в комбинированную терапию иммунокоррегирующих средств. В состав комбинированной терапии был включен Виферон, суппозитории ректальные 500 000 МЕ 2 раза в день 3 раза в неделю и препарат Виферон, гель, содержащий 36 000 МЕ в 1 мл геля и антиоксиданты (токоферола ацетат, бензойная и лимонная кислота), способствующие стабилизации клеточных мембран и обладающие способностью повышать эффективность иммунной защиты от инфекций, вызванных бактериями, вирусами и грибами. Препарат Виферон, гель наносили 3 раза в неделю тонким слоем на очаги поражения на ночь под окклюзионную повязку. Курс лечения составил 21 день.

В результате проведенной терапии у больных десквамативными поражениями кожи произошла активация Th1 — T-хелперов (CD4+ лимфоцитов) и снижение CD8+ лимфоцитов, нормализация иммунорегуляторного индекса, снижение уровня апоптоза клеток (CD95+), повышение уровня лимфоцитов с фенотипом цитотоксичности NK (CD16+ лимфоциты) и В-лимфоцитов (CD19+). Также с коррекцией иммунологических нарушений был получен достаточно быстрый регресс клинических признаков воспаления. Положительный эффект начинал проявляться с 3–5 дня после начала терапии. Клиническое выздоровление наступало в более поздние сроки. Ремиссия в среднем увеличилась на 6–8 месяцев.

В других работах, посвященных саркоме Капоши (СК) и коррекции иммунологических показателей при сопутствующей воспалительной патологии урогенитального тракта [4], обнаружена недостаточность противоинфекционной (вирусной) и противоопухолевой защиты. У пациентов 1-й группы с хронической формой идиопатического типа СК отмечалось достоверное снижение количества (как относительного, так и абсолютного) NK и CD16-56+ субпопуляции NK, CD20+ зрелых В-лимфоцитов и повышенный уровень абсолютного числа Т-лимфоцитов и цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8+). У пациентов 2-й группы с хронической формой идиопатического типа СК с сопутствующими воспалительными заболеваниями органов мочеполовой сферы также отмечалось снижение числа лимфоцитов за счет снижения В-лимфоцитов, NK и CD16-56+ клеток. При изучении уровня продукции ИФН-альфа и ИФН-гамма в обеих группах получены данные о снижении продукции ИФН, что свидетельствует об истощении интерфероногенеза и патогенетически обосновывает включение в комплексную терапию препаратов ИФН. В связи с этим пациентам 1-й и 2-й групп наряду с традиционными методами лечения назначали Виферон, суппозитории ректальные по 3 000 000 МЕ 2 раза в сутки, на курс 60 000 000 МЕ. После проведенного лечения у больных СК в обеих группах отмечалась тенденция к нормализации иммунного и интерферонового статусов: CD3+, CD4+, CD8+, CD20+, NK, CD16-56+, сывороточного интерферона. Клиническая эффективность у пациентов 1-й и 2-й групп выражалась в снижении интенсивности окраски кожных очагов, разрешении высыпаний, уменьшении явлений лимфостаза.

Накоплен значительный опыт применения Виферона в терапии простого герпеса (ПГ). В работе Ж. А. Каграмановой и др. [5] препарат назначался женщинам с рецидивирующей герпес-вирусной инфекцией (ГВИ) различной локализации: генитальной, лабиальной, назальной и смешанной. Длительность заболевания составляла от одного года до 32 лет, а степень тяжести варьировала от легкой до среднетяжелой. Виферон применялся в виде ректальных суппозиториев по 1 000 000 МЕ 2 раза в сутки, ежедневно в течение 10 дней. Анализ проведенного лечения свидетельствовал о клинической эффективности препарата у 90% больных ГВИ: пролонгации периода ремиссии и сокращении продолжительности рецидива.

Аналогичная схема применения Виферона в виде ректальных суппозиториев по 1 000 000 МЕ 2 раза в сутки, ежедневно в комбинации с синтетическими нуклеозидами (Валтрекс по 500 мг 2 раза в сутки или Фамвир по 250 мг 2 раза в сутки) 10?дневными курсами использована у 30 больных с герпесассоциированной многоформной экссудативной эритемой (МЭЭ) [6]. Герпесассоциированная МЭЭ возникает на фоне частых рецидивов ПГ, напряженности иммунного ответа и предрасположенности к атопическому состоянию. Практически у всех пациентов до проведения лечения выявлены иммунологические дефекты, проявляющиеся в снижении интерфероногенеза (р < 0,005) и уровня IgA с одновременным увеличением продукции IgE, а также с преобладанием увеличенной спонтанной продукции над угнетенной индуцированной ИЛ-4 и ИЛ-6. В результате проводимой терапии у 21 пациента не отмечалось тенденции к нарастанию частоты обострений, а продолжительность рецидивов сократилась на три дня. 9 больным с постоянно рецидивирующим ПГ проводился непрерывный курс синтетическими нуклеозидами в течение 5–6 месяцев с 10-дневным курсом Виферона в начале каждого месяца. Данная терапия у всех пациентов позволила достичь клинической ремиссии в течение одного года, нормализовать продукцию интерлейкинов ИЛ-4, ИЛ-6 и интерфероногенез.

При изучении механизмов персистирования и репликации герпетической инфекции было установлено цитопатическое действие герпес-вируса непосредственно на дендритные клетки, что способствует выраженным изменениям в иммуногенезе, за счет ингибирования продукции ИФН [7]. В связи с этим необходимость назначения местных противовирусных препаратов является патогенетически обоснованной.

В исследованиях А. Н. Васильева и соавторов [8] для оценки эффективности местной терапии у 30 женщин с хронической герпетической инфекцией был применен препарат Виферон, гель. У 63% больных диагностирована локализованная форма генитального герпеса, у 37% — смешанная (генитальная и лабиальная). Лечение проводили в виде аппликаций тонким слоем на очаги поражения 4–5 раз в сутки в течение 5–6 дней. У 9 пациенток препарат Виферон, гель назначали в период предвестников заболевания, у 18 — в первый день начала обострения, три женщины получали препарат в активную стадию герпетического процесса.

При лечении повторных рецидивов гель применяли в период продромы или в первый день появления герпетических высыпаний. В результате оценки клинической эффективности у 67% женщин, получавших препарат Виферон, гель, в продромальный период происходило купирование рецидива, у 33% — снижение степени интенсивности высыпаний. Пациентки второй группы, применявшие гель с момента клинических высыпаний, в 94% случаев отмечали стихание субъективных ощущений и отсутствие новых очагов поражения. У двух женщин было диагностировано купирование рецидива.

Все больные (n = 3), лечение которых проводили в стадию выраженных клинических симптомов, на вторые сутки от начала терапии регистрировали уменьшение болевого синдрома, зуда и жжения. Регресс очагов поражения продолжался 5 ± 2,3 дня.

В результате клинического наблюдения в течение последующих 6 месяцев после проведенной терапии у 17% женщин отсутствовали рецидивы, у 24% — ремиссия увеличилась с 60 ± 7 дней до 125 ± 12 дней (до и после лечения соответственно). При применении препарата Виферон, гель в продормальном периоде в 71% случаев наблюдали купирование рецидива, в 29% — сокращение длительности рецидива и выраженности герпес-вирусных проявлений.

Частота активных форм ПГ-инфекции растет за счет увеличения числа больных с иммунодефицитом и, в частности, среди ВИЧ-инфицированных. Согласно данным ВОЗ и комиссии ООН в конце 2007 года на земле было 33,2 миллиона людей, зараженных ВИЧ/СПИДом. В настоящее время появились эффективные антиретровирусные препараты, позволившие значительно продлить жизнь больных. В то же время отмечается рост количества пациентов с резистентными штаммами к существующим лекарственным средствам. В зарубежных работах [9], посвященных применению ИФН в лечении ВИЧ-больных, отмечено увеличение количества популяции CD4+?клеток, что является признаком снижения антигенной нагрузки.

Целью работы Т. А. Набиева и М. И. Давидяна [10] явилось исследование препарата ИФН альфа-2 (Виферон) в комплексной терапии ВИЧ-инфицированных больных, с различными типами вируса герпеса: орофациального, генитального, герпеса зостера, генерализованной формой простого пузырькового лишая, волосатой лейкоплакии языка и эпидемической формой диссеминированной СК.

Иммунологические показатели у всех пациентов до проведения терапии характеризовались выраженными нарушениями в системе иммунологического реагирования: снижении содержания CD3+, CD4+ лимфоцитов (42,3 ± 6,12 и 21 ± 4,12% соответственно), иммунорегуляторного индекса (0,9 ± 0,29), в 3-кратном повышении циркулирующих иммунных комплексов (42,4 ± 4,76 ед/мл).

Для восстановления иммунного гомеостаза наряду с традиционными методами лечения всем больным был назначен Виферон, суппозитории ректальные 3 000 000 МЕ в сутки в течение 10 дней, на курс 30 000 000 МЕ. При СК курсовая доза была увеличена до 120 000 000 МЕ.

В результате проведенной терапии отмечалась тенденция в повышении содержания CD4+ (29,4% ± 2,51%), иммунорегуляторного индекса (1,42 ± 0,19), снижении уровня циркулирующих иммунных комплексов (32,4 ± 2,89 ед/мл), нормализации показателей гуморального звена иммунитета.

Клиническая эффективность характеризовалась сокращением сроков эпителизации высыпаний при всех формах герпетической инфекции в среднем с 17,6 ± 9,26 до 10,6 ± 4,01 суток. У 78% больных в течение сроков наблюдения от четырех месяцев до одного года рецидивов инфекции не регистрировалось. У больных с герпесом зостер сроки болевого синдрома сократились с 25–30 суток до 13,4 ± 4,03.

В настоящее время продолжается активное изучение применения Виферона в терапии заболеваний, вызванных вирусом папилломы человека (ВПЧ).

С. И. Роговская, А. В. Жданов и соавт. [11] в исследовании интерфероновой системы у женщин с хронической папилломавирусной инфекцией (ПВИ) установили, что иммуномодулирующая терапия с применением Виферона на протяжении одного месяца нормализует концентрацию ИФН в крови (у 39,4%) и продукцию ИФН-гамма лимфоцитами в ответ на индукторы (87,9%), в то время как после монотерапии с применением лазера эти параметры улучшаются лишь в 13,2% и 7,6% случаев соответственно. Авторы делают вывод, что стойкое комплексное воздействие на собственную систему ИФН происходит при иммуномодулирующей терапии ПВИ.

С целью изучения влияния иммунокорригирующих препаратов на состояние интерфероногенеза [12] обследованы 20 женщин с множественными остроконечными кондиломами влагалища и вульвы, обусловленными ВПЧ-инфекцией, из них 12 пациенток получали Виферон, суппозитории ректальные 500 000 МЕ по 1 свече интравагинально и Ларифан по 2 мл внутримышечно в течение 10 дней, 8 больным лечение иммунными препаратами не проводилось. У пациенток 1-й группы в течение месяца после окончания терапии остроконечные кондиломы небольших размеров элиминировались в четырех случаях и значительно уменьшились в двух (50%), в то время как во 2-й группе экзофитные образования исчезли спонтанно лишь у одной (12%) женщины. При этом показатели интерферонового статуса у пациенток 1-й группы нормализовались или имели тенденцию к нормализации.

Таким образом, анализ представленных литературных источников свидетельствует о многочисленных клинических исследованиях и испытаниях различных лекарственных форм препарата Виферон (рекомбинантный ИФН альфа-2), о целесообразности и необходимости использования препарата в комплексной терапии заболеваний человека. Безусловно, назначение иммунокоррегирующей терапии позволяет улучшить клинические показатели, сократить частоту рецидивирования, снизить болевой синдром, купировать субъективные ощущения, пролонгировать ремиссию, а также оказывать профилактическое действие для предотвращения осложнений и возникновения самой болезни.

Отсутствие побочных эффектов, хорошая переносимость, доказанная клиническая эффективность, а также разнообразие лекарственных форм продукции расширяют сферу применения препарата в различных областях современной медицины.

Литература

1. Малиновская В. В. Возрастные особенности системы интерферона. Дисс. докт. биолог. наук. М., 1985.
2. Малиновская В. В. Ректальные свечи и устройство для их введения: патент 2024253, приоритет от 27.03.1991.
3. Полеско И. В. Клинико-патогенетические аспекты десквамативных поражений кожи. Автореферат докт. мед. наук. М., 2010.
4. Карташов М. Г., Малиновская В. В., Молочков А. В., Молочков В. А. Саркома Капоши. Коррекция иммунологических показателей при сопутствующей воспалительной патологии урогенитального тракта // Российский журнал кожных и венерических заболеваний. 2004, № 6, с. 10–16.
5. Каграманова Ж. А., Малиновская В. В., Парфенов В. В. Терапия рецидивирующей герпес-вирусной инфекции у женщин препаратом «Виферон-3» // Приложение «Герпес» к Российскому журналу кожных и венерических заболеваний. 2008, № 1, с. 44–46.
6. Халдина М. В., Иванов О. Л., Халдин А. А. Малиновская В. В., Мешкова Е. Н. Опыт применения виферона в профилактике герпесассоциированной многоформной экссудативной эритемы. Российский журнал кожных и венерических заболеваний. 2005, № 5, с. 51–53.
7. Peretti S., Shaw A., Blanhard J. et al. Immunomodulatory effects of HSV-2 infection on immature macaque dendritic cells modify innate and adaptive response // Blood. 2005; 106 (4): 1305–1313.
8. Васильев А. Н., Каграманова Ж. А., Малиновская В. В., Парфенов В. В., Выжлова Е. Н., Серова Е. В. Эффективность терапии рецидивирующей генитальной формы герпесвирусной инфекции препаратом виферон, гель для местного применения у женщин // Клиническая дерматология и венерология. 2009, № 4, с. 81–83.
9. Kreuterf A., Schught I. et al. // JEADV. 11?th Congress. Prague, 2002., p. 35–16.
10. Набиев Т. А., Давидян М. И. Виферон в комплексном лечении герпес-вирусных поражений у ВИЧ-инфицированных пациентов // Приложение «Герпес» к Российскому журналу кожных и венерических заболеваний. 2006, № 2, с. 37–40.
11. Rogovskaya S. I.., Zhdanov A. V., Loginova N. S. et al. Jnterferon system in women with genitalpapillomavirus infection receiving immunomodulatory therapy // Bull Exp Biol Med. 2002; 134 (5): 463–466.
12. Сухих Т. Г., Логинова Н. С. и др. Виферон в лечении заболеваний гениталий женщин, обусловленных папилломавирусной инфекцией. Сб. трудов научно-практической конференции «Новые перспективы применения препаратов интерферона в педиатрии и гинекологии», с. 6–8.