Открытое проспективное клиническое исследование по оценке эффективности и безопасности применения десмопрессина в форме назального спрея у пациентов с

Центральный несахарный диабет (ЦНД; синонимы: нейрогенный несахарный диабет, гипоталамический несахарный диабет, гипофизарный несахарный диабет, несахарное мочеизнурение) — заболевание, характеризующееся неспособностью почек реабсорбировать воду и концентрировать мочу, имеющее в своей основе дефект синтеза или секреции вазопрессина и проявляющееся выраженной жаждой и экскрецией большого количества разведенной мочи.

Распространенность ЦНД в популяции составляет по различным данным 0,004–0,01%. По мнению разных исследователей, причиной возникновения ЦНД в 8–50% случаев являются патологические изменения гипоталамо-гипофизарной области (опухоли, инфильтраты и др.). Травма гипоталамуса, ножки гипофиза, нейрогипофиза при открытых или закрытых травмах головного мозга и ЦНД, развившийся после хирургического или лучевого лечения опухолей этой области, могут составлять до 6% и 35% от общего числа больных ЦНД соответственно. Гистиоцитоз Лангерганса, саркоидоз, наследственный ЦНД и другие заболевания составляют менее 15%. В значительном числе случаев (30–50%) этиологию заболевания выявить не удается [1–3, 6].

Лечение ЦНД проводится синтетическим аналогом вазопрессина — десмопрессином, который является селективным агонистом вазопрессиновых рецепторов 2?го типа. В отличие от эндогенного вазопрессина он лишен сосудосуживающей активности и обладает более выраженным и продолжительным антидиуретическим эффектом [6, 7]. Более 30 лет в качестве заместительной терапии ЦНД применялся десмопрессин в виде интраназальных капель (препарат Адиуретин) [2]. С 2003 года, в связи с недоступностью препарата Адиуретин, все пациенты с ЦНД были переведены на таблетированную форму десмопрессина — Минирин. До 2008 года Минирин (Ferring, Швеция) был единственным препаратом для лечения ЦНД, хотя при приеме Минирина у 15–20% пациентов не удается достичь полной компенсации заболевания, что связывается с особенностями кишечного всасывания препарата. В настоящее время в России появилась альтернативная форма десмопрессина — спрей назальный дозированный — Пресайнекс (Mipharm, Италия), опыт лечения которым в нашей стране практически отсутствует.

В связи с этим на базе нейроэндокринологического отделения ФГУ ЭНЦ Минздравсоцразвития инициировано проведение открытого проспективного клинического исследования по изучению эффективности и безопасности препарата Пресайнекс у пациентов с центральным несахарным диабетом, а также отработки алгоритма смены одной формы препарата десмопрессина на другую.

Материалы и методы

В исследовании приняли участие 20 пациентов с центральным несахарным диабетом (7 мужчин и 13 женщин), средний возраст которых составил 42 ± 13 лет (от 25 до 67 лет). Все пациенты находились на лечении препаратом Минирин (Ferring, Швеция) в средней дозе 0,473 ± 0,233 мг в сутки (от 0,2 до 1,2 мг). У 13 пациентов ЦНД был идиопатическим, у трех возник после перенесенного в детстве гистиоцитоза Лангерганса, у двух — после оперативного лечения объемных образований гипофизарной области, у двух пациентов ЦНД наблюдался на фоне объемных образований — краниофарингиомы и инфундибулита соответственно.

После периода скрининга (от 3–7 дней), в ходе которого оценивалась компенсация ЦНД на фоне терапии таблетированным десмопрессином, пациентам назначался спрей назальный дозированный — Пресайнекс (Mipharm, Италия) в дозе, рассчитанной из суточной дозы таблетированного десмопрессина (0,2 мг таблетированного десмопрессина = 10 мкг Пресайнекс). Подбор кратности и времени применения препарата проводился индивидуально. Дизайн исследования представлен в табл. 1.

Эффективность исследуемого препарата оценивалась по динамке клинических проявлений ЦНД по шкале компенсации (см. ниже), а также по анализу мочи по Зимницкому (Urisys 1100 и коммерческие тест-полоски Roche Diagnostics, Швейцария) до начала лечения новым препаратом и через 8 недель после.

Мониторинг безопасности исследуемой терапии проводился на основании клинического анализа крови, общего анализа мочи (Urisys 1100 и коммерческие тест-полоски Roche Diagnostics, Швейцария), биохимического анализа крови (биохимический анализатор Hitachi 912, стандартные наборы фирмы Rochе, Швейцария, для определения натрия, калия, глюкозы, мочевины, креатинина, АЛТ, АСТ) до начала исследуемой терапии и через 8 недель лечения. Для исключения гипонатриемии в процессе подбора дозы дополнительно на 2–4 день исследования в крови пациентов измерялся уровень натрия сыворотки крови. Проводилась регистрация нежелательных явлений.

Степень компенсации пациентов с ЦНД рассчитывалась по сумме баллов основных клинических проявлений ЦНД: 1) диурез (1 балл — до 2 л, 2 балла — 2–4 л, 3 балла — 4–6 л, 4 балла — более 6 л); 2) жажда (1 балл — жажды нет, 2 балла — периоды сухости во рту, 3 балла — постоянная сухость во рту в течение дня, периоды жажды в течение дня, 4 балла — постоянная жажда); 3) частота ночного мочеиспускания (0 баллов — 0–1 раз, 1 балл — 2–4 раза, 2 балла — более 4 раз) и оценивалась по данным опроса пациентов на каждом визите.

Оценка переносимости исследуемого препарата проводилась по следующим критериям: 1) отличная — отсутствие жалоб и нежелательных явлений; 2) хорошая — появление кратковременных нежелательных явлений легкой степени выраженности, не требующих коррекции лечения; 3) удовлетворительная — развитие умеренно выраженных нежелательных явлений, требующих коррекции лечения, при этом лечение исследуемым препаратом продолжено; 4) неудовлетворительная — развитие нежелательных явлений средней степени тяжести или тяжелых, требующих отмены исследуемого препарата.

Для фармакоэкономического анализа расчет средней стоимости препаратов Пресайнекс 10 мкг/60 доз и Минирин 0,1 № 30 и Минирин 0,2 мг № 30 проводился с использованием средней цены на препараты по данным поискового Интернет-сайта по наличию и стоимости лекарственных препаратов в аптеках Москвы www.medlux.ru на 24.09.2010. Средняя терапевтическая доза таблетированного и интраназального десмопрессина в сутки определялась на выборке пациентов, участвовавших в данном исследовании и закончивших исследование по протоколу соответственно. Стоимость лечения в год рассчитывалась по следующей формуле:

(Средняя стоимость упаковки препарата × Средняя суточная доза препарата × 365 дней)/(Количество доз препарата в упаковке × Дозировка препарата)

Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета прикладных программ STATISTICA (StatSoft, version 6.0, USA). Количественные данные приведены в виде средних значений со стандартным отклонением (M ± SD), а также минимальное и максимальное значения показателя. Для оценки значимых различий между параметрами применялся критерий Вилкоксона. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.

Результаты и их обсуждение

Основная цель лечения десмопрессином — подбор минимально эффективной дозы препарата для купирования избыточной жажды и полиурии. Потребность в десмопрессине не всегда коррелирует с объемом выпиваемой/выделяемой жидкости без лечения, индексом массы тела или полом пациента, но может умеренно повышаться в первые годы после дебюта заболевания, как проявление продолжающегося снижения функции нейрогипофиза. Вариабельность суточной потребности в десмопрессине у пациентов также обусловлена индивидуальной чувствительностью к препарату и особенностями кишечного или назального всасывания.

При приеме внутрь десмопрессин обладает низкой биодоступностью (прием с пищей снижает биодоступность препарата на 40%). Интраназальное применение превышает биодоступность десмопрессина более чем в 20 раз, по сравнению с приемом внутрь, и характеризуется быстрым наступлением действия. Такие отличия по биодоступности различных лекарственных форм десмопрессина иногда создают трудности при необходимости замены одного препарата на другой.

В нашем исследовании Пресайнекс был назначен 20 пациентам, 16 из которых закончили исследование по протоколу. При анализе полученных данных установлена высокая эффективность препарата Пресайнекс (лекарственная форма — спрей назальный дозированный (табл. 2). На фоне терапии Пресайнексом отмечалось статистически значимое снижение объема диуреза как по данным анализа мочи по Зимницкому, так и по субъективным ощущениям пациентов (рис. 1 и 2).

Переносимость препарата была «отличной» у 70% пациентов (рис. 3). Выбор в пользу дальнейшего продолжения терапии Пресайнексом после окончания исследования сделали 80% пациентов (16 из 20).

Формула перерасчета дозы с таблетированного десмопрессина на интраназальный показала высокую эффективность у 12 из 16 пациентов (75%). У двух пациентов потребовалось уменьшение дозы препарата от расчетной, а у еще двух пациентов — ее повышение, что напрямую было связано с особенностями приема таблеток (внутрь натощак, внутрь с едой) или с адекватностью принимавшейся дозы Минирина для достижения оптимальной компенсации водно-солевого обмена.

Ни у одного пациента на этапе подбора дозы не было выявлено снижения уровня натрия крови. Мониторировавшиеся показатели биохимического и клинического анализа крови оставались без значимых изменений (для всех р > 0,05).

У четырех пациентов на момент скрининга в клиническом анализе мочи были выявлены нитриты, маркер бактериурии, без клинических и лабораторных признаков активной мочевой инфекции. Важно отметить, что все эти пациенты имели в анамнезе хронические инфекционные заболевания мочевыводящих путей. На фоне проводившейся терапии у троих из них, при повторном анализе мочи, отмечена активная мочевая инфекция. По нашему мнению это может быть связано, с одной стороны, с активизацией роста бактерий в условиях большей концентрации мочи, или, с другой стороны, повышение концентрации мочи могло способствовать выявлению субклинической мочевой инфекции. Активация мочевой инфекции имела отрицательное влияние на клинические проявления ЦНД, что создавало трудности в подборе оптимальной дозировки у двух пациентов и стало причиной исключения из исследования одной пациентки. По всей видимости, пациентам с хронической мочевой инфекцией в анамнезе необходим дополнительный контроль клинического анализа мочи.

Другими причинами выбывания пациентов из исследования были: кризовое повышение АД, наблюдавшееся у двух пациентов, и затруднение дыхания — у одного пациента.

В течение исследования зарегистрировано три случая ОРЗ, сопровождавшегося отеком слизистой носа и ринитом. В двух случаях эффективным оказалось закапывание сосудосуживающих капель за 15 минут (монопрепараты оксиметазолина или нафазолина) до инстилляции Пресайнекса без необходимости коррекции его дозы. В одном случае данная тактика была безуспешна, и препарат распылялся на слизистую щек или под язык в двукратной дозе, на фоне чего достигнута субоптимальная компенсация симптомов ЦНД на время ОРЗ.

По нашим наблюдениям результат лечения препаратом Пресайнекс зависит от соблюдения пациентами некоторых технических правил его использования, которые просуммированы в табл. 3.

Данные нашего исследования позволили рассчитать фармакоэкономическую эффективность применения препарата Пресайнекс для лечения пациентов с ЦНД. Как видно из представленных в

Выводы

1. Пресайнекс спрей назальный дозированный является эффективным и безопасным лекарственным препаратом для лечения пациентов с центральным несахарным диабетом.
2. Оптимальным алгоритмом перевода пациентов с терапии таблетированной формы десмопрессина на назальный спрей Пресайнекс является перерасчет суточной дозы препарата с учетом следующей формулы: 0,2 мг десмопрессина в таблетках = 10 мкг интраназального спрея.
3. Затраты на лечение препаратом Пресайнекс пациентов с центральным несахарным диабетом практически в два раза ниже, чем при применении таблетированной формы.
4. При простудных заболеваниях, сопровождающихся отеком слизистой носа, предварительное закапывание сосудосуживающих капель в нос перед применением обычной дозы препарата Пресайнекс или распыление препарата в полость рта в дозах, превышающих интраназальные в 1,5–2 раза, может помочь компенсировать симптомы полиурии/полидипсии.

Литература

1. Дзеранова Л. К., Пигарова Е. А. Центральный несахарный диабет: современные аспекты диагностики и лечения // Лечащий Врач. 2006. № 10. С. 42–47.
2. Мельниченко Г. А., Петеркова В. А., Фофанова О. В. Диагностика и лечение несахарного диабета: Метод. рекомендации. М., 2003. 26 с.
3. Пигарова Е. А. Центральный несахарный диабет: патогенетические и прогностические аспекты, дифференциальная диагностика: Дисс. … канд. мед. наук. М., 2009. 203 с.
4. Prevalence and incidence for diabetes insipidus. US Census Bureau, International Data Base, 2004, http://www.wrongdiagnosis.com/d/diabetes_insipidus/stats-country.htm (accessed on 01.10.2008).
5. Robertson G. L. Disorders of Neurohypophysis // Harrison’s Principles of Internal Medicine, ed. by E. Braunwald, A. S. Fauci, D. L. Kasper, S. L. Hauser, D. L. Longo and J. L. Jameson, New York: McGraw-Hill, 2005: 2097–2101.
6. Robinson A. G., Verbalis J. G. Posterior pituitary // Ch. 9 in William’s textbook of endocrinology, 11 th ed. Saunders, 2008; 2: 263–273.
7. Saladin K. S. Anatomy & Physiology: The Unity of Form and Function (3 nd edition) // McGraw-Hill Science/Engineering/Math, 2003: 635–677.