EULAR: новые рекомендации по применению ритуксимаба

В сентябре 2010 г. в Лиссабоне (Португалия) под эгидой Европейской противоревматической лиги (EULAR) прошло международное совещание экспертов, посвященное разработке новых рекомендаций по применению ритуксимаба (РТ) при ревматических заболеваниях, в первую очередь по зарегистрированному показанию — лечению ревматоидного артрита (РА). Совещание проходило в формате интерактивных сессий, на которых выступали ведущие ревматологи Европы — профессора Й. Смолен, П. Эмери, Г. Бурместер и др. Помимо открытых дискуссий на заседаниях проводилось также интерактивное голосование по наиболее интересным проблемам. Российскую Федерацию на конгрессе представляли ведущие российские ревматологи: Д. Е. Каратеев, Г. В. Лукина, А. В. Гордеев, Л. П. Ананьева, Е. Л. Лучихина, Е. И. Шмидт.

В фокусе внимания международной команды ревматологов были практические вопросы, которые не были достаточно освещены в предыдущих рекомендациях:

• возможность прогнозировать развитие и выраженность ответа на терапию РТ;
• выбор оптимального режима проведения повторных циклов (курсов) РТ;
• возможности преодоления недостаточного ответа на РТ;
• сочетания РТ с другими противоревматическими препаратами при параллельном или последовательном назначении;
• некоторые недостаточно изученные вопросы безопасности лечения.

На совещании экспертов было подтверждено, что показаниями для назначения РТ является не только резистентность к ингибиторам ФНО-альфа, но и недостаточный ответ на базисные противовоспалительные препараты (БПВП). В отношении неудачи лечения ингибитором ФНО-альфа было признано, что переключение на РТ является обоснованным вариантом в этом случае, особенно при первично недостаточном ответе на первый ингибитор ФНО-альфа.

Одним из наиболее актуальных вопросов, обсуждавшихся на совещании, была проблема определения предикторов ответа на лечение генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП). Это — важнейшее направление научных исследований в области ревматологии, поскольку использование биомаркеров для прогнозирования результата лечения позволяет врачу индивидуализировать терапию и улучшить исход заболевания при одновременном уменьшении расходов на лечение.

Было отмечено, что для наиболее распространенной группы ГИБП — ингибиторов ФНО-альфа — до настоящего времени не существует сколько-нибудь разработанной системы прогнозирования клинического эффекта. В отношении РТ имеется достаточно оснований считать, что серопозитивность по ревматоидному фактору (РФ) и, вероятно, антителам к цитруллинированным пептидам (АЦЦП) является фактором, определяющим более выраженный ответ на лечение данным препаратом. Это демонстрирует статистика клинических исследований и регистров, а также может быть патогенетически обосновано.

Кроме того, дискутировался вопрос о целесообразности мониторинга терапии РТ с помощью определения выраженности и стойкости деплеции В?лимфоцитов. Большинство экспертов не проводят такого мониторинга в своей практике, хотя имеются убедительные данные о том, что полная деплеция В?клеток ассоциирована с более выраженным и продолжительным эффектом лечения.

Обсуждались также результаты наблюдений, показывающих, что высокая активность РА также может рассматриваться как предиктор хорошего ответа на РТ. Несомненно, требуются дальнейшие исследования для определения более точных прогностических маркеров ответа на лечение как РТ, так и ингибиторами ФНО-альфа, поскольку это даст возможность более четко разграничить пациентов, которым следует назначать ту или иную группу ГИБП в качестве препарата первой линии.

Активная дискуссия разгорелась вокруг вопроса о режиме повторных циклов РТ и возможности улучшить результаты терапии препаратом при недостаточном ответе на первый цикл. Представленные данные исследований говорят о том, что две возможные стратегические схемы: 1) проведение повторных циклов РТ при развитии рецидива активности РА и 2) проведение повторных циклов РТ по заранее определенной схеме (каждые 6 мес), что соответствует концепции целенаправленной («treatmetnt to target») терапии, — имеют свои преимущества и недостатки и до настоящего времени являются конкурирующими. В целом же во время дискуссий создалось впечатление, что большинство экспертов склоняется в сторону второго варианта — регулярного повторного введения РТ, поскольку это может дать более стойкие результаты лечения.

Мнения экспертов разделились по вопросу о целесообразности проведения повторных циклов РТ в случае, когда пациент недостаточно ответил на первый курс РТ. Английский исследователь A. Vital доложил результаты своих исследований, которые показали, что процент пациентов, ответивших на РТ, существенно повышается при проведении второго цикла РТ, независимо от результатов первого. Эти данные признаны многообещающими, однако на практике относительно медленное развитие клинического эффекта при лечении РТ (как правило, в течение 8–12 нед) приводило к необходимости дополнительной терапии глюкокортикоидами (как правило, парентеральное введение пролонгированных форм) в промежутках между циклами РТ.

Еще более дискуссионными выглядели результаты другого протокола применения РТ, когда пациентам, недостаточно ответившим на первый цикл, проводился повторный курс препарата в увеличенной до 3000 мг на курс дозе. Эффективность такой схемы достаточно велика, однако имеются очевидные трудности, связанные, в частности, с резким удорожанием терапии.

В целом же рекомендация по проведению повторного цикла РТ при недостаточном ответе на первый цикл была одобрена совещанием экспертов.

В отношении сочетания РТ с различными противоревматическими препаратами было признано обоснованным назначение РТ параллельно с различными БПВП, в частности, с лефлуномидом, а не только с метотрексатом. Начальные исследовании показали, что последовательное назначение ингибиторов ФНО-альфа или абатацепта после завершения терапии и отмены РТ, возможно, и не сопровождается существенным повышением частоты нежелательных явлений.

В отношении безопасности основными выводами широкого применения РТ стали следующие:

Длительная терапия РТ с повторными курсами на протяжении порядка 5 лет не привела к заметному повышению частоты нежелательных явлений, в том числе инфекций, и не выявила каких-либо неожиданных побочных эффектов.

РТ в целом лучше переносится при проведении регулярных, а не «по требованию», повторных курсов.

Несмотря на сохраняющуюся настороженность, беременность на фоне терапии РТ (в рамках известных случаев) обычно не ассоциировалась с какой-либо патологией плода или матери.

Больные могут быть эффективно вакцинированы, в идеале вакцинация должна проводиться до начала лечения РТ.

В целом экспертный совет подтвердил постоянно возрастающее значение РТ для лечения РА и других ревматических заболеваний