Головокружение: актуальные аспекты диагностики и лечения с учетом фармакоэкономики

10-11-2010
Повышение качества диагностики и эффективности лечения головокружения — одна из нерешенных проблем практической медицины, имеющих важное медико-социальное значение. Актуальность данной проблемы во многом определяется высоким уровнем распространенности гол

Повышение качества диагностики и эффективности лечения головокружения — одна из нерешенных проблем практической медицины, имеющих важное медико-социальное значение. Актуальность данной проблемы во многом определяется высоким уровнем распространенности головокружения. По данным отечественных и зарубежных авторов, головокружением страдают до 10% пациентов, посещающих врача-невролога или оториноларинголога, и до 5% — врача общей практики. Численность больных с кохлеовестибулярными расстройствами составляет в России свыше 10 человек на 10 тысяч населения, причем отоневрологическое обследование пациентов, страдающих нейросенсорной тугоухостью без субъективных нарушений статического и динамического равновесия, позволяет выявить заинтересованность вестибулярного анализатора более чем в 80% случаев [1, 3].

Реклама

Наиболее часто используемое определение головокружения — «иллюзия движения», субъективное искаженное восприятие перемещения своего тела в пространстве, ощущение нарушения равновесия, иллюзорного вращения окружающих предметов. При этом следует учитывать, что до настоящего времени нет четкости в трактовке понятия «головокружение», под которым нередко понимают либо сенсорное ощущение пациента, либо вестибулярную дисфункцию, зарегистрированную на основании инструментальных методов исследования [2, 3].

Общепринятой в клинической практике является классификация, предполагающая деление головокружения на системное (вращательное, «вертиго») — чаще обусловленное периферическим уровнем поражения вестибулярного анализатора, и несистемное — преимущественно возникающее при центральных вестибулярных расстройствах или без вовлечения в патологический процесс вестибулярных анатомических образований, к примеру, при психовегетативных расстройствах.

Для периферического головокружения характерна векторность сенсорного ощущения — вращения либо самого пациента по отношению к окружающим предметам, либо окружающей обстановки по отношению к пациенту. Ощущение векторного перемещения сопровождается нарушением равновесия, страхом, желанием крепко держаться за опору, тошнотой, рвотой, вегетативными расстройствами. Периферические вестибулярные расстройства имеют внезапный дебют, различную продолжительность, обычно не более нескольких дней. Головокружение интенсивное, усиливающееся при поворотах головы, нередко сочетается со снижением слуха, ушным шумом. При этом очаговая неврологическая симптоматика отсутствует [2, 3, 6].

Реклама

Центральные вестибулопатии имеют плавное, постепенное начало, большую продолжительность (недели, месяцы), нарушения равновесия нередко умеренно выражены. Регистрируется очаговая неврологическая симптоматика. Несистемному головокружению присущи нарушение равновесия по типу атаксии без акцента стороны, ощущения «дурноты», тяжести в голове, сопровождающиеся нечеткостью восприятия окружающего мира, шаткостью походки, потерей ориентации в пространстве [2, 3].

Среди ведущих причин головокружения выделяют сердечно-сосудистые заболевания, метаболические и гематологические нарушения, заболевания органов шеи, в том числе дегенеративно-дистрофические изменения шейного отдела позвоночника, нарушения, вызванные лекарственными препаратами и токсическими веществами, заболевания центральной нервной системы, болезни среднего и внутреннего уха воспалительного и невоспалительного характера, инфекционные поражения и прочие. Ведущие причины головокружения по Brandt (2009) [3] представлены в табл. 1.

Реклама

По мнению большинства исследователей, наиболее частый вариант периферического вестибулярного головокружения — доброкачественное пароксизмальное позиционное головокружение (ДППГ) [3, 10, 14]. Причина этого патологического состояния — перемещение фрагментов отолитов из преддверия в полукружный канал, преимущественно — задний, формирование купулолитиаза (фрагменты отолитов на купуле) или каналолитиаза (частицы отолитов в просвете полукружного канала) и раздражение ампуллярного рецептора. ДППГ может возникнуть после черепно-мозговой травмы, приема алкоголя, вирусных инфекций. Встречается у женщин в два раза чаще, чем у мужчин, преимущественно в возрасте от 45 до 60 лет. Проявляется кратковременным (до 20 до 60 секунд) приступом вращательного головокружения в положении лежа на спине при повороте головы, при поворотах в положении лежа, сгибании и разгибании шеи, при попытке лечь в кровать. Характерно наличие кратковременного (до 5 секунд) латентного периода и появление ярко выраженного геотропического — ротаторного нистагма в положении лежа на стороне поражения. При ДППГ отсутствуют головная боль и неврологические нарушения. Субъективный и аудиологический слух не нарушается, шум в ушах отсутствует. Описаны вегетативные нарушения, феномен постуральной тревожности [3, 14]. Важным для клинициста, проводящим обследование больного с подозрением на ДППГ, является знание симптомов интракраниальных новообразований, имеющих схожую клиническую картину [2, 14].

Реклама

Выраженное вращательное головокружение сопровождает периферические вестибулярные расстройства, зачастую имеющие сочетанную кохлеовестибулярную симптоматику (болезнь Меньера) [1, 11, 12]. Клиника периферических вестибулярных нарушений во многом определяется обширными связями вестибулярного анализатора с другими органами и системами. Примером взаимосвязи вестибулярного и обонятельного анализатора служит возможность возникновения приступа болезни Меньера при вдыхании пахучего вещества. На кафедре болезней уха, горла и носа МГМУ им. И. М. Сеченова выполнена работа по оценке ольфактовестибулярного взаимодействия и предложен ольфактостабилографический тест, основанный на сопоставлении результатов фонового обследования пациента на стабилографической платформе с результатами стабилометрии после обонятельной рецепции пахучего вещества [6, 7].

Несмотря на многочисленные исследования и достигнутые успехи, до настоящего времени не утратила актуальности проблема ангиогенных кохлеовестибулярных расстройств, тесно связанная с глобальными проблемами современной медицины — распространенностью и «помолодением» остеодистрофических изменений позвоночника и как следствие — вертебробазилярной недостаточностью, а также хронических ишемических нарушений головного мозга и когнитивных расстройств. У значительного большинства больных с перечисленными нарушениями имеют место проявления вестибулярной дисфункции, в том числе головокружение различной интенсивности [2, 3, 10].

Реклама

Возможно появление головокружения при вторичной гипотензии на фоне цереброваскулярных заболеваний, болезни Паркинсона, при сахарном диабете, алкоголизме, опухолях спинного мозга. Появление головокружения при стабильной артериальной гипертензии может быть обусловлено длительным нарушением регуляции мозгового кровообращения и микроциркуляции лабиринтов, нарушением метаболизма вестибулярных структур, нарушением сосудистого тонуса и нарушением венозного оттока из полости черепа, наличием у пациента церебрального атеросклероза, стенозирующих поражений брахиоцефальных сосудов. Возникновение головокружения провоцируют негативные метеоусловия, стрессовые ситуации, инфекционные болезни, травмы.

Ангиогенные вестибулярные расстройства приобретают особую значимость применительно к гериатрической возрастной группе. Возрастные статические расстройства — пресбиастазис, свойственные старшим возрастным группам, обусловлены инволюционными процессами, нарушением кровоснабжения лабиринта за счет ишемии, микроциркуляторных расстройств, изменений реологических свойств крови, атеросклероза. Усугубляют постуральные расстройства естественное старение костно-мышечной, нервной системы и зрения, заболевания опорно-двигательного аппарата, сердечно-сосудистой системы, посттравматические синдромы [2, 5, 6].

Головокружение нередко сопутствует хроническому гнойному среднему отиту, в первую очередь, эпитимпаниту. Степень и частоту вестибулярных нарушений при эпитимпаните определяют такие факторы, как интоксикация внутреннего уха, кариозный процесс, характер перфорации барабанной перепонки, частота обострений, длительность заболевания. Головокружение — типичный симптом фистулы лабиринта (перилимфатической фистулы), к образованию которой зачастую приводит наличие холестеатомы. Как правило, санирующая операция обеспечивает положительную динамику в отношении вестибулярной функции, однако у многих больных в отдаленном периоде после операции наблюдаются вестибулярные нарушения [4, 6].

Реклама

Головокружение свойственно многим неврологическим, психическим заболеваниям, психовегетативным синдромам. Так, при синдроме вегетативной дистонии возможны вестибулярные нарушения, к примеру, ярко проявляющиеся в климактерическом возрастном периоде: несистемный характер головокружения сочетается с соматическими симптомами (головные боли, парестезии, потливость, тахикардия, диспепсия, метеоризм, терморегуляторные нарушения) и психическими проявлениями (беспричинная тревожность, раздражительность, нарушения сна, нарушение способности сконцентрировать внимание, утомляемость). При неврозах, тревожных и тревожно-депрессивных расстройствах больные ощущают тяжесть, «туман» в голове, состояние, сходное с легким опьянением, «внутреннее головокружение», дурноту, неустойчивость, усиливающуюся при ходьбе [6, 8].

Головокружение сопутствует почти 70% случаев мигрени и наиболее ярко выражено при базилярной и вестибулярной мигрени. Приступ головокружения может предшествовать появлению головной боли или сопровождать фазу цефалгии. Для базилярной мигрени характерно сочетание головокружения с тошнотой, многократной рвотой, зрительными расстройствами, ощущением тяжести в затылочной области, статическими и координаторными нарушениями, свето- и звукобоязнью. Возможны эмоциональные и психомоторные нарушения. При вестибулярной мигрени головокружение изолированное, возможно лишь сочетание с кохлеовестибулярной симптоматикой [5, 10, 11].

Реклама

Пример типичного несистемного головокружения — липотимия: ощущение дурноты, пустоты и «легкости в голове», приближающейся потери сознания в сочетании с вегетативно-висцеральными нарушениями (бледность, сердцебиение, тошнота, потемнение в глазах, гипергидроз). Липотимия наблюдается при сердечно-сосудистой патологии (желудочковые нарушения ритма, аортальный стеноз), ортостатической гипотензии (лекарственной, вследствие периферической вегетативной недостаточности, гиповолемии), гипогликемии, анемии, миопии высокой степени. Клинические проявления вестибулярных расстройств при повышении артериального давления — «неустойчивость, уплывание земли из-под ног», «мелькание мушек перед глазами», вялость, головная боль, сердцебиение, рвота, приносящая облегчение [1–3, 5].

Не теряет актуальности проблема ятрогенной ототоксичности. Использование ряда лекарственных препаратов может вызывать побочный эффект в виде негативного воздействия на внутреннее ухо, клинически проявляющийся снижением слуха, ушным шумом, нарушением равновесия и головокружением. Лекарственные препараты, обладающие побочным ототоксическим действием, следует назначать пациентам только по строгим показаниям, при тщательном наблюдении за состоянием слуховой и вестибулярной функции. Ототоксическим действием обладают: антибиотики аминогликозидного ряда, диуретики, нестероидные противовоспалительные препараты, противоопухолевые препараты — производные платины (цисплатин, карбоплатин), ингибиторы АПФ, анестетики (лидокаин), антидепрессанты (алпразолам, амитриптилин, нортриптилин), противомалярийные препараты (хлорохин), блокаторы кальциевых каналов (нифедипин, никардипин) [3, 6].

Реклама

Таким образом, головокружение — распространенный симптом многих заболеваний, с которыми сталкиваются в своей практике врачи различных специальностей. Одно из наиболее сложных направлений в решении проблемы головокружения — оптимизация лечебных мероприятий, в частности, использование рациональной фармакотерапии. Для лечения головокружения используется большое число медикаментов из разных терапевтических групп, однако только лишь очень небольшое число из них обладает действительно доказанным в исследованиях и практикой вертиголитическим эффектом. Одним из наиболее часто используемых препаратов для лечения и профилактики головокружения различной этиологии является бетагистин, аналог гистамина, влияющий на H1? и H3?гистаминовые рецепторы, за счет чего происходит улучшение кровообращения во внутреннем ухе и вертебробазилярном бассейне, а также нормализация работы вестибулярных рецепторов в лабиринте и вестибулярных ядер в стволе мозга.

Учитывая большую социальную важность проблемы головокружения и, соответственно, ее терапии, были проведены фармакоэкономические исследования для оценки затрат различных видов лечения. Первым исследованием в России экономической эффективности применения бетагистина и циннаризина стало проведенное в 2002 г. многоцентровое проспективное рандомизированное открытое клинико-экономическое исследование «Клинико-экономический анализ применения Бетасерка при вертиго в сравнении с циннаризином», в котором было показано, что применение препарата Бетасерк при системном головокружении позволяет быстрее достичь регресса функциональных нарушений и приводит к более выраженному восстановлению функциональных способностей по сравнению с циннаризином [15]. Кроме того, это исследование показало возможности использования шкал из Международной классификации функциональных нарушений для оценки эффективности терапии при головокружении.

Реклама

Проведение второго фармакоэкономического исследования препаратов для лечения головокружения было обусловлено появлением в России дженериков Бетасерка — оригинального препарата бетагистина. Вопрос терапевтической эквивалентности оригинальных и воспроизведенных препаратов остается одним из самых острых в медицине, в том числе в России. Практически отсутствует в свободном доступе информация о биоэквивалентности, терапевтической эквивалентности воспроизведенных и оригинальных препаратов. Одним из методов сравнения дженериков является проведение клинико-экономических исследований.

Открытое проспективное многоцентровое рандомизированное клинико-экономическое исследование проводилось с участием пациентов с головокружением в 14 амбулаторных учреждениях России. Работа выполнялась в соответствии с требованиями ОСТ «Клинико-экономические исследования. Общие положения» [16].

Для медикаментозного лечения диагностированного головокружения врач назначал Бетасерк или его дженерики (Бетавер или Вестибо) в комбинации с любыми другими необходимыми лекарственными средствами. Препараты закупались организаторами исследования в одной из аптек Москвы и распределялись в исследовательские центры. Препараты назначались в соответствии с инструкциями по медицинскому применению и сложившейся клинической практикой. Все препараты принимались в суточной дозировке 48 мг/сут (Бетавер — по 16 мг 3 раза в сутки, Бетасерк — по 24 мг 2 раза в сутки, Вестибо — по 16 мг 3 раза в сутки).

Реклама

Рандомизация проводилась с помощью случайного выбора лечащим врачом одного из запечатанных, перемешанных конвертов, внутри которого содержалось указание о назначении того или иного препарата.

Эффективность лечения оценивалась на 30?й день лечения. В исследовании оценивали и сравнивали эффективность (динамика функциональных нарушений по шкалам МКФ, показателей качества жизни по EuroQOL-5D), безопасность (наличие или отсутствие нежелательных побочных явлений) и прямые медицинские затраты на проведенное лечение.

Оценку функциональных нарушений производили согласно Международной классификации функциональных нарушений: изменение симптоматики по шкале головокружение; тошнота, связанная с головокружением; ощущение падения; ходьба на дальние расстояния (1 балл — «нет нарушений», 2 балла — «легкие нарушения», 3 балла — «умеренные нарушения», 4 балла — «выраженные нарушения» и 5 баллов — «абсолютные нарушения»). Качество жизни оценивали по вопроснику EQ-5D.

Проводился расчет показателей «затраты/эффективность» и «затраты/полезность». В исследовании оценивались прямые затраты — затраты на услуги и лекарства. Для определения затрат на медицинские услуги использовались тарифы ОМС на оказание медицинской помощи за 2008 г. по данным Московского городского фонда ОМС с поправочным коэффициентом 3, отражающим долю средств ОМС в общих затратах медицинских организаций. Цены на лекарственные препараты определялись как усредненные розничные цены московских аптек на определенную дату.

Реклама

Всего в исследовании приняли участие 211 пациентов. Группы пациентов были сходны по возрастному, половому составу, фоновым (приведшим к развитию головокружения) и сопутствующим заболеваниям.

В начале исследования у каждого из пациентов хотя бы по одной из шкал были отмечены функциональные нарушения, оцениваемые в 3 балла и более (т. е. симптоматика, характерная для головокружения, варьировала от «умеренно выраженной» до «абсолютно выраженной»). После окончания лечения в группе Бетавера звон, шум в ушах и головокружение остались умеренно выраженными. По остальным функциональным нарушениям наблюдалась положительная динамика. В группе Вестибо умеренно выраженным осталось головокружение. Остальные функциональные нарушения были почти полностью купированы. Наиболее выраженная положительная динамика наблюдалась в группе Бетасерка. По всем показателям функциональных нарушений в этой группе имелась положительная динамика (табл. 2).

В конце исследования доля больных с отсутствием нарушений (1 балл) или с легкими нарушениями (2 балла) по всем шкалам в группе Бетавера составила 54%, в группе Бетасерка — 69%, а в группе Вестибо — 57%. Таким образом, Бетасерк достоверно наиболее эффективен по показателю «отсутствие умеренных или тяжелых нарушений по всем использованным шкалам» (р < 0,05).

В группе Бетавера был зарегистрирован побочный эффект в одном случае (изжога), по шкале Наранжо — 2 балла. В группе Вестибо было зарегистрировано два побочных эффекта: кожная сыпь (8 баллов по шкале Наранжо) и диарея (1 балл). В группе Бетасерка не было зарегистрировано ни одного побочного эффекта.

Реклама

При заполнении вопросника EQ-5D в группе Бетасерка выше оказалась доля пациентов, которые изначально отмечали наличие у себя умеренных или тяжелых нарушений по критериям «повседневная активность» и «тревога и депрессия» (р < 0,05). По остальным критериям группы пациентов, получающих Бетасерк и его дженерики, были сходны. Качество жизни пациентов с головокружением исследовалось повторно на последнем визите к врачу (на 28–32 день лечения) (рис.).

Наиболее выраженные улучшения показателей качества жизни были продемонстрированы в группе больных, получающих Бетасерк. По показателю качества жизни, оцениваемого с помощью визуально-аналоговой шкалы, не было продемонстрировано различий между группами (p > 0,05): динамика показателя в группе больных, принимающих Бетавер, составила 0,19, в группе больных, принимающих Бетасерк, — 0,22, в группе больных, принимающих Вестибо, — 0,19. Таким образом, оценка динамики качества жизни по 5 категориям опросника EQ-5D оказалось более чувствительной, нежели оценка динамики по визуально-аналоговой шкале.

Общие затраты на лечение пациентов во всех трех группах существенно не различались: в группе больных, принимающих Бетавер, затраты на лечение одного больного составили 5 593,41 руб., в группе больных, принимающих Бетасерк, — 5 581,11 руб., в группе больных, принимающих Вестибо, — 5 104,63.

Реклама

Расчет показателя «затраты/эффективность» проводился по критерию эффективности «доля пациентов с отсутствием умеренных и тяжелых нарушений по всем использованным шкалам (звон и шум в ушах, головокружение, тошнота, связанная с головокружением, ощущение падения, ходьба на дальние расстояния) в конце исследования», а показателя «затраты/полезность» — по критерию «изменение качества жизни пациентов после проведенного лечения» (табл. 3, табл. 4). Показатель «затраты/эффективность» оказался наименьшим в группе пациентов, принимавших Бетасерк (8 088,57 руб.).

Также показатель «затраты/полезность» (стоимость улучшения качества жизни больного на 0,1, оцененное по визуально-аналоговой шкале) был наименьшим в группе больных, принимавших Бетасерк (25 368 руб.).

Таким образом, несмотря на то, что затраты на ведение одного пациента в группе Бетасерка оказались средними по сравнению с затратами при использования Бетавера и Вестибо, оценка клинико-экономической эффективности показала, что применение Бетасерка является наиболее экономически оправданным. Для этого препарата характерны наименьшие затраты на достижение клинического эффекта, а также на улучшение качества жизни больных.

Таким образом, сравнение эффективности Бетасерка и его дженериков при лечении головокружения различной этиологии показало, что наиболее эффективен при купировании головокружения Бетасерк. Кроме того, исследование показало, что переносимость оригинального препарата Бетасерка была лучшей, чем у дженерических форм бетагистина. Достижение эффекта от лечения при использовании препарата Бетасерк требует меньших затрат, чем при использовании дженериков бетагистина (по критериям «затраты/эффективность» и «затраты/полезность»).

Реклама

Литература

  1. Бабияк В. И., Базаров В. Г., Ланцов А. А. К проблемам вестибулярной патологии. Новости оториноларингологии и логопатологии. 2000, № 2 (22), с. 67–73.
  2. Благовещенская Н. С. Отоневрологические симптомы и синдромы. М.: Медицина, 1990, 190 с.
  3. Брандт Т., Дитерих М., Штрупп М. Головокружение (пер. с англ.). Редактор перевода М. В. Замерград. М.: «Практика», 2009, с. 18–23, 80–120, 140–142.
  4. Диденко В. И., Гусаков А. Д., Диденко В. В. Вестибулярная функция у больных хроническим средним отитом до и после реконструкции и пластики послеоперационной полости губчатой аутокостью и костным мозгом // Российская оториноларингология. 2005, № 2, с. 12–16.
  5. Замерград М. В., Парфенов В. А., Мельников О. А. Лечение вестибулярного головокружения // Журнал неврологии и психиатрии имени С. С. Корсакова. 2008, т. 108, 11, с. 86–92.
  6. Карюхин Э. В. Старение населения: демографические показатели // Клиническая геронтология. 2000, т. 6, № 1–2, с. 3–8.
  7. Морозова С. В., Овчинников Ю. М., Штыкова Н. А. Особенности диагностики вестибулярных расстройств у пожилых людей // Вестник оториноларингологии. Материалы Российской конференции оториноларингологов. 18–19 ноября 2003 г., с. 173–174.
  8. Овчинников Ю. М., Морозова С. В. Введение в отоневрологию. Уч. пособие. М.: Образовательно-издательское учреждение «Академия», 2006, 224 с.
  9. Слива С. С., Кондратьев И. В., Ороева О. В. Компьютерный стабилографический тренажер на основе стабилографа «СТ-02» // II Всероссийская конф. по биомеханике памяти Н. А. Бернштейна. Тезисы докладов. Н. Новгород, 1994, т. 2, с. 90–91.
  10. Табеева Г. Р., Вейн А. М. Головокружение при психовегетативных синдромах // Consilium medicum. 2001, т. 04, № 15, приложение.
  11. Ammar K. A., Ane P., Benevant et al. Ishemia of the inner ear. Clinical presentation. The role of an alpha-blocker. Cah.ORL, 1989, 24, 791–798.
  12. Brandt T. Vertigo: its multisensory syndromes. London, Springer-Verlag, 1991, 1–24.
  13. Eggers S. D. Migraine-related vertigo: diagnosis and treatement // Curr Pain Headache Rep. 2007; 11: 217–226.
  14. Gates G. A. Meniere, s disease review 2005//J. Am. Acad. Audiol. 2006; 17; 16–26.
  15. Radtke A., Lempert T., Gresty M. A. et al. Migraineand Meniere, s disease. Is there a link? // Neurulogy. 2002, 59, 1700–1704.
  16. Toupet M. Formes cliniques et traitements des vertiges positionnels paroxystiques benins. In «Vertiges 97», ouvrage collectif du groupe d’etudes des vertiges, Masson, Paris, 1998, 149–172.
  17. Воробьев П. А., Яхно Н. Н., Морозова С. В., Бойко А. Н. Клинико-экономический анализ применения бетасерка при вертиго в сравнении с циннаризином // Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2004, № 9, с. 51–58.
  18. Отраслевой стандарт «Клинико-экономические исследования. Общие положения» (ОСТ 91500.14.0001–2002).
С. В. Морозова1, доктор медицинских наук, профессор
П. А. Воробьев1, 2, доктор медицинских наук, профессор
В. А. Парфенов2, доктор медицинских наук, профессор
М. В. Лесничева2
С. Ш. Сулейманов3, доктор медицинских наук, профессор
И. В. Сарвилина4, доктор медицинских наук, профессор
В. И. Купаев5, доктор медицинских наук, профессор
А. С. Шпигель5
О. В. Борисенко1

Реклама
1МОО «Общество фармакоэкономических исследований»,
2Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва
3Институт повышения квалификации специалистов здравоохранения Министерства здравоохранения Хабаровского края, Хабаровск
4Инновационный центр «Новомедицина», Ростов-на-Дону
5СГМУ, Самара

Контактная информация об авторах для переписки: doctormorozova@mail.ru (С. В. Морозова), office@rspor.ru (МОООФИ)

Выраженность функциональных нарушений в группах Бетасерка и его дженериков

Соотношение «затраты/эффективность» по критерию «доля пациентов с отсутствием умеренных и тяжелых нарушений по всем использованным шкалам в конце исследования»

Соотношение «затраты/полезность» по критерию «улучшение качества жизни»

Рис. Паспорт качества жизни больных, получающих Бетавер, Бетасерк и Вестибо (доля больных, имеющих умеренные или тяжелые нарушения по категориям опросника EQ-5D, в конце исследования, %)


Купить номер с этой статьей в pdf

Реклама