Кокарбоксилаза, витамин В2 и липоевая кислота в акушерско-гинекологической практике

В последние годы на фоне резкого снижения рождаемости в Москве отмечается существенное нарастание частоты перинатальной патологии (в 1,5–2 раза), стабилизация частоты и рождения недоношенных детей (7–9%). Наблюдается определенный патоморфоз заболеваний периода новорожденности, патогенетически связанный с ухудшением состояния здоровья матерей. Большинство заболеваний у детей характеризуется полисистемными нарушениями, нейросоматическими расстройствами, протекающими на фоне значительно сниженной резистентности в репаративном периоде таких заболеваний, как перинатальная энцефалопатия, сепсис, пневмония, респираторный дистресс-синдром. У большинства детей отмечаются стойкие нарушения функций различных органов и систем, развивается синдром дизадаптации (синдром повышенной возбудимости, дисбактериоз, дискинезия желудочно-кишечного тракта, аллергические реакции, затяжное и рецидивирующее течение ОРВИ).

Существует прямая связь между цитохимическими показателями беременной женщины и гистохимическими показателями развивающегося плода. Показатели ферментного статуса лимфоцитов женщины на 7–10 неделе являются прогностически значимыми для оценки состояния энергетического обмена у развивающегося ребенка в течение всей беременности. Не менее важно и динамическое наблюдение за состоянием энергетического обмена у детей различного возраста, особенно у новорожденных и детей первого года жизни. Изменения энергетического метаболизма клеток головного мозга, кардиомиоцитов, эпителиальных клеток слизистой оболочки кишечника у новорожденного ребенка, перенесшего хроническую антенатальную или острую интранатальную гипоксию, приводят к формированию дисфункций вышеперечисленных органов, что нарушает процессы адаптации новорожденного ребенка. Своевременно назначенная эффективная метаболитная терапия позволяет корригировать нарушения энергетического обмена клеток и предотвратить развитие подобных дисфункций.

Контроль за состоянием энергетического обмена у беременной женщины позволяет своевременно выявлять тканевую гипоксию плода и вовремя принимать меры по ее коррекции.

В настоящий момент накоплен большой клинический материал по применению различных схем метаболической терапии, назначаемых в зависимости от показателей цитохимического исследования крови и лежащих в основе профилактики развития патологии беременности. Применение этих схем при подготовке к беременности и во время нее позволяет оптимизировать процессы энергообмена и снижает риск перинатальной патологии у будущего ребенка.

Совокупность выявленных цитохимических изменений определяет направленность метаболитной терапии. В настоящий момент на основании цитохимических исследований энергетического обмена разработан целый ряд комбинированных препаратов метаболического действия. В частности, при низких показателях активности митохондриальных флавопротеидов обосновано применение кофакторов цикла трикарбоновых кислот. Однако известно, что парентеральное введение препаратов-метаболитов более эффективно, по сравнению с энтеральным, а это резко ограничивает назначение данных препаратов в амбулаторной практике. Как альтернатива парентеральному пути введения предлагаются метаболические комплексы в виде суппозиториев. Биодоступность препаратов при подобном пути введения значительно повышается и по степени эффективности не уступает той, которая наблюдается при парентеральном пути введения. При разработке подобных комплексов основное внимание уделяется синергизму действия препаратов при коррекции биохимических процессов в клетке.

Как известно, все продукты питания в организме расщепляются до ацетил-КоА, который вступает в конечный путь окисления — в цикл трикарбоновых кислот. Активация цикла ди- и трикарбоновых кислот возможна путем регуляции двух важных этапов: 1) окисления пировиноградной кислоты до ацетил-КоА и затем взаимодействия с оксалоацетатом до образования лимонной кислоты; 2) окисления кетоглутаровой кислоты до сукцината (янтарной кислоты). Оба эти этапа могут катализироваться полиферментным комплексом Корилип, в состав которого входит липоевая кислота, кокарбоксилаза и рибофлавин.

Материалы и методы

Исследования НИИ педиатрии совместно с Центром акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, с Московским противогерпетическим центром и с 25-м роддомом г. Москвы с участием 64 женщин группы риска и их детей, наблюдавшихся на протяжении года после рождения, доказали, насколько важно применение препаратов энергонормализующего действия у женщин, готовящихся к беременности, и у беременных.

Суппозитории Корилип применялись на фоне базисной терапии у 31 женщины во время беременности под обязательным контролем количественного цитохимического анализа. Только базисную терапию также получали 33 женщины группы сравнения. Ферментный статус лимфоцитов периферической крови исследовали в классическом варианте постановки реакции (Р. П. Нарциссов, 1969–1984 гг.), включающем определение активности сукцинатдегидрогеназы (СДГ) и глицерофосфатдегидрогеназы (ГФДГ), а также в различных модификациях классического варианта, позволяющих оценить проницаемость мембран и устойчивость локуса митохондрий, содержащего сукцинатдегидрогеназу. Проницаемость мембраны митохондрий опосредованно оценивали по активности СДГ после 10 мин инкубации. Исходили из того, что скорость образования продукта реакции при выявлении активности СДГ максимальна в первые минуты экспозиции и минимальна при времени экспозиции 60 минут.

Этот метод позволил определить не только среднюю активность фермента, как это делается в биохимических исследованиях, но и позволил рассматривать в качестве характеристик параметры распределения клеток по активности фермента — коэффициенты второго, третьего и четвертого порядка (коэффициенты вариации, асимметрии, эксцесса), а также меру клеточного разнообразия (относительную энтропию информации). Совокупность этих параметров распределения по активности фермента и составляет понятие ферментного статуса клеток крови. Таким образом, анализ клеточной популяции позволил выявить изменения различных клеточных субпопуляций на фоне еще неизмененной средней активности, т. к. эти изменения клеточной структуры появляются раньше клинических признаков заболевания.

Для оценки функциональной активности митохондрий использовали цитоморфоденситометрический метод определения активности СДГ. Анализ функциональной активности митохондрий на основе цитоморфоденситометрических параметров позволил выявить особенности течения патологического процесса на субклеточном уровне и оценить эффективность проводимого лечения.

Результаты

Установлено, что у беременных женщин группы риска, получавших курсовое лечение комплексом Корилип на фоне базисной терапии, частота осложнений беременности повторными ОРВИ в 2,5 раза ниже по сравнению с группой сравнения. У них реже отмечались обострения хронических очагов инфекции. Гипохромная анемия у беременных диагностировалась в 2,9 раз реже у получавших Корилип. Наиболее эффективное по отношению к ребенку применение Корилипа наблюдалось у женщин, получавших терапию за 6–9 месяцев до и во время беременности. Раннее применение препарата обеспечивало сведение к минимуму развитие перинатальных осложнений, способствовало лучшему развитию детей на первом году жизни за счет обеспечения более высокого уровня энергетики тканей и клеток беременной женщины, новорожденных и грудных детей.

Выявлено, что в течение беременности более обосновано назначение метаболического пособия в критические периоды (по цитохимическим показателям): 5–8 недель, 10–12 недель, 20-я неделя, 27–28 недель, 30–32 неделя, 35–37 недель, а особенно женщинам из группы высокого риска развития перинатальной патологии у детей. У женщин из группы высокого риска развития перинатальной патологии у детей, как правило, наблюдается снижение активности СДГ и альфа-ГФДГ на фоне деформации структуры популяции в виде сниженного количества лимфоцитов с типичной активностью (эксцесс меньше –0,8). Для них обосновано назначение комплекса Корилип как в качестве самостоятельного лечения, так и в комплексе со специализированной терапией. Как правило, необходимо не менее 6–8 курсов по 10 дней комплексом Корилип для нормализации показателей ферментного статуса и самочувствия женщины.

Выбор продолжительности курсов (10 дней) объясняется тем, что через 4–5 дней после начала приема препаратов наблюдается положительная динамика в цитохимическом статусе лейкоцитов, заключающаяся, в частности, в увеличении средней активности СДГ и альфа-ГФДГ и тенденции к нормализации остальных элементов структуры популяции. Количество назначаемых курсов определяется положительной динамикой цитохимических показателей и стабильностью их изменений. Как правило, необходимо не менее 6–8 курсов комплексом Корилип для нормализации показателей ферментного статуса и самочувствия женщины (рис.).

Для исследования степени напряжения энергетического метаболизма в ответ на введение комплекса суппозиториев Корилип использовалась проба с изоцитратом, СДГ (ИЗО) (М. Н. Кондрашова и соавт., 1987; С. В. Петричук и соавт., 1990). Известно, что в ответ на действие интенсивного внешнего раздражителя происходит резкое повышение выработки энергетических ресурсов в клетках организма, идущих на обеспечение ответной реакции. Для предотвращения чрезмерного расходования субстратов энергетического цикла и истощения митохондриальной активности существует защитный механизм блокирования основного митохондриального фермента — сукцинатдегидрогеназы. Данный блок инактивируется при проведении реакции по выявлению активности СДГ с добавлением изолимонной кислоты к основному субстрату. Повышение активности фермента в пробе с изолимонной кислотой, по сравнению с пробой на основном субстрате, свидетельствует о напряжении энергетического метаболизма. Для оценки степени напряжения энергетического метаболизма вычисляется коэффициент К:

К = СДГ (ИЗО)/СДГ = 1,15 или 115%

Значение коэффициента К > 1 является неблагоприятным цитохимическим признаком, свидетельствует о напряжении клеточного метаболизма и о нестабильности митохондриальной мембраны. У условно здоровых пациентов значение коэффициента К составляет 80–90%.

Доказано, что в процессе лечения суппозиториями Корилип значение коэффициента К уменьшается и приближается к нормальным значениям (табл.).

Выводы

1. Наиболее эффективное по отношению к ребенку применение Корилипа наблюдается у женщин, получающих терапию за 6–9 месяцев до и во время беременности под контролем цитохимического анализа.
2. Продолжительность курсов терапии комплексом Корилип (10 дней) и их кратность определяются показателями активности ферментов лейкоцитов периферической крови.
3. В течение беременности обосновано назначение метаболического пособия в критические периоды (по цитохимическим показателям): 5–8 недель, 10–12 недель, 20-я неделя, 27–28 недель, 30–32 неделя, 35–37 недель.
4. Подготовка супружеской пары к беременности должна начинаться не менее чем за 6–9 месяцев до беременности, в оптимальном варианте год жизни родителей до зачатия должен быть отнесен к онтогенезу ребенка.
5. Метаболитная коррекция нарушений энергетического обмена у женщин должна быть первой ступенью медицинской помощи. Она представляет собой наиболее физиологическое медикаментозное пособие, позволяющее в большинстве случаев повысить эффективность любого базового лечения, а в некоторых случаях избежать его.

1. Щеплягина Л. А., Нестеренко О. С., Курмачева Н. А. с соавт. Профилактика и коррекция витаминной и минеральной недостаточности у детей и матерей (информационное письмо). М., 2006. 16 с.
2. Петричук С. В., Шищенко В. М., Духова З. П. Цитоморфометрический метод в оценке функциональной активности митохондрий лимфоцитов в норме и при патологии / В сб.: «Митохондрии в патологии», Пущино, 2001. С. 19–20.
3. Арипова А. А. Патогенетические основы метаболической терапии перинатальной энцефалопатии у недоношенных детей. Дисс. д.м.н. М., 1983. 303 с.
4. Кондрашова М. Н. Метаболические состояния митохондрий при разных физиологических состояниях организма. Молекулярные механизмы и регуляция экспериментального обмена. Пущино, 1987. С. 140–153.
5. Усманов У. Х., Киселева Г. С., Цейтина А. Я., Шищенко В. М., Валюлис А. А. Создание и исследование детских суппозиториев с витаминами группы В. М.: Фармацея. 1991. № 1. С. 20–24.
6. Мухамедова Х. Т. Эффективность метаболической терапии при инфекционно-воспалительных заболеваниях недоношенных детей. Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 1988. 23 с.
7. Сухоруков В. С. Гетерогенность и клинико-морфологическая неоднородность митохондриальной патологии у детей. Автореф. дисс. д.м.н. М., 1998.
8. Николева Е. А., Семячкина С. В., Васильев С. Ц. Основные способы медикаментозного лечения детей с митохондриальными заболеваниями. Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии, том 2, «Клиническая генетика» под общей редакцией А. Д. Царегородцева, В. А. Таболина. М.: Медпрактика-М. 2002. С. 32–44.
9. Самсыгина Г. А., Дементьева Г. М., Талалаев А. Г. Здоровье плода новорожденного: современное состояние и прогноз // Педиатрия. 1999, № 5, с. 4–5.
10. Клембовский А. И., Сухоруков В. С. Митохондриальная недостаточность у детей // Архив патологии. 1997; 59: 5, с. 3–7.
11. Нарциссов Р. П. Анализ изображения клетки — следующий этап развития клинической цитохимии в педиатрии // Педиатрия, 1998, 34, с. 101–105.
12. Нарциссов Р. П. и др. Здоровье, болезнь и лекарство (цитохимическая экспертиза с помощью анализатора изображений). М., 1999. 25 с.
13. Хрипунова Г. И., Грибова С. Н., Буделенко Г. Б., Орлова В. М. Тезисы к 9-му Всероссийскому форуму «Мать и дитя»: Опыт применения препарата «Корилип» в послеоперационном периоде при комплексном лечении фоновых и предраковых заболеваний шейки матки.

Ж. Х. Кушхова, кандидат медицинских наук

ГП № 153 УЗ СВАО, Москва

Контактная информация об авторе для переписки: Kushkhov@rambler.ru

Изменения цитохимических параметров у женщин группы риска, получавших Корилип (n = 26)