Преимущества пантопразола в терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) как по частоте, так и по спектру осложнений занимает одно из ведущих мест среди заболеваний гастроэнтерологического профиля. В последнее десятилетие вопросы эпидемиологии, диагностики и терапии ГЭРБ широко обсуждаются на многих международных гастроэнтерологических конгрессах. Были приняты согласительные документы, основанные на данных крупных метаанализов и принципах доказательной медицины: Генвальский (1999 г.), Монреальский (2005 г.), Американский (2006 г.), Гшадтский (2008 г.) и др. С успехом развиваются эндоскопические технологии диагностики и лечения ГЭРБ и ее осложнений, совершенствуются методики лапароскопической фундопликации. Однако до сих пор остаются спорными и нерешенными вопросы в отношении ГЭРБ как медицинской проблемы.

Одним из таких вопросов является проблема диагностики и лечения заболевания у больных разных возрастных групп. Особенно актуально изучение этих вопросов у пожилых больных, у которых часто имеется широкий спектр сопутствующей патологии, ведущей к недооценке и неверной трактовке симптомов ГЭРБ. Кроме того, пожилые больные обычно получают лечение сопутствующей патологии препаратами, которые, с одной стороны, могут способствовать возникновению симптомов ГЭРБ, с другой стороны, порождают проблему риска лекарственных взаимодействий.

Симптомы ГЭРБ выявляются почти у половины взрослого населения развитых стран, при неуклонном росте заболевания, что дает основание относить ее к болезням ХХI века [1]. По данным популяционного исследования распространенности ГЭРБ в России — МЭГРЕ, проведенного по международной методологии в шести городах, продемонстрировано наличие количественных критериев ГЭРБ у 13,3% опрошенных. Распространенность заболевания увеличивается с возрастом, достигая 24% у пожилых женщин. Также отмечено, что большинство респондентов, даже при частом возникновении симптомов, не придают им существенного значения. К врачу обращались лишь 29,2% респондентов с частой изжогой [2].

Широкая распространенность ГЭРБ определяет ее существенное социально-экономическое значение. Затраты только на антисекреторную терапию ГЭРБ в мире в начале этого века оцениваются в 3 млрд долларов в год [3]. Среди опрошенных граждан США у 40% симптоматика была настолько выраженной, что они вынуждены были обращаться к врачу [1]. По данным отечественного исследования МЭГРЕ, для лечения изжоги 88% респондентов принимали антациды, 32% — блокаторы Н2-рецепторов гистамина и только 23% — ингибиторы протонной помпы (ИПП) [2]. С одной стороны, эти данные отражают неадекватность лечения большинства больных, с другой — потенциал роста потребления ИПП и связанных с этим затрат.

В основе патогенеза ГЭРБ регулярно повторяющиеся спонтанные забросы содержимого желудка в пищевод, результатом которых является повреждение слизистой оболочки пищевода и появление характерных симптомов (изжоги, регургитации, загрудинной боли, дисфагии и др.) [4, 5]. Выделяют следующие основные формы заболевания: эндоскопически негативную и ГЭРБ с рефлюкс-эзофагитом. К осложнениям ГЭРБ относят развитие эрозивно-язвенного поражения пищевода, стриктур, кровотечения, пищевод Барретта, аденокарциному пищевода. В клинической практике при эндоскопии рефлюкс-эзофагит выявляется менее чем у 50% больных с типичными рефлюксными симптомами [6].

Поскольку основными факторами патогенеза ГЭРБ являются моторные нарушения пищевода, способствующие возникновению и воздействию агрессивного желудочного содержимого на слизистую пищевода, при лечении применяют антисекреторные препараты и прокинетики. Наиболее эффективными среди антисекреторных препаратов являются ИПП, имеющие существенное преимущество перед блокаторами Н2-рецепторов. Об этом свидетельствуют данные метаанализов крупных исследований, нашедших отражение в практических рекомендациях Американской гастроэнтерологической ассоциации (уровень доказательств А) [7]. Следовательно, препаратами выбора для лечения ГЭРБ являются ИПП.

Согласно Генвальским рекомендациям [8], больным с изжогой без трево��ных симптомов может быть сразу назначено эмпирическое лечение, без предшествующей эндоскопии. Используется один из препаратов группы ИПП, который назначается один раз в день. Данный подход обосновывается необходимостью рационального использования эндоскопии. Но возникает вопрос о том, какова должна быть длительность курса эмпирической терапии, прежде чем назначить эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС)? Естественно, решение о ее проведении врач должен принимать в каждом случае индивидуально. У больных с дисфагией, одинофагией, «тревожными симптомами» ЭГДС следует провести незамедлительно. При этом важно помнить, что выраженность симптомов и эффективность их устранения у больных ГЭРБ не зависят от наличия рефлюкс-эзофагита.

Эмпирическая терапия без ЭГДС может маскировать симптомы и препятствовать своевременной диагностике пищевода Барретта, аденокарциномы пищевода, язвенной болезни и другой патологии. Еще одной важной проблемой является высокая распространенность в России инфекции Helicobacter pylori, выявление которой на фоне приема ИПП затруднительно. Между тем получены убедительные данные о лекарственном патоморфозе хронического гастрита, ассоциированного с H. pylori, при приеме ИПП. На фоне значительного и длительного подавления кислотопродукции происходит распространение H. pylori из антрального отдела на тело желудка. При этом могут ускоряться процессы потери специализированных желез, ведущие к развитию атрофического гастрита и, возможно, рака желудка. Поэтому больным ГЭРБ, нуждающимся в длительной антисекреторной терапии, необходимо провести диагностику H. pylori, при выявлении — эрадикацию [9]. Вот почему мы придерживаемся точки зрения, что у впервые обратившегося больного с симптомами ГЭРБ откладывать проведение ЭГДС не следует.

Важными принципами лечения ГЭРБ являются систематичность, достаточная продолжительность курса, назначение поддерживающей терапии. При несоблюдении этих условий вероятность рецидива заболевания очень высока. Исследования, проведенные во многих странах мира, показали, что более чем у 80% больных, не получавших адекватного поддерживающего лечения, рецидив ГЭРБ развился в течение полугода и у 98% в течение года [10, 11]. Это особенно актуально для больных старших возрастных групп. Согласно результатам исследования A. Pilotto, 68% пролеченных больных ГЭРБ в возрасте старше 65 лет нуждались в поддерживающей терапии через 6 месяцев, 46% больных терапия требовалась и после трех лет наблюдения [12].

Критериями эффективности лечения ГЭРБ являются клиническая ремиссия (отсутствие симптомов заболевания) и устранение признаков рефлюкс-эзофагита по данным ЭГДС. Необходимо отметить, что лечебная тактика при рефлюкс-эзофагите отличается от таковой при эндоскопически негативной форме. Если при последней терапию можно начать с общих рекомендаций по изменению образа жизни, диеты и назначения антацидов или альгинатов, то больным с эрозивным рефлюкс-эзофагитом сразу необходимо назначить ИПП, лечение которыми, как правило, длительное, нередко пожизненное. Поэтому возникает проблема безопасности длительного лечения.

Исследования, посвященные сравнительному анализу вариантов медикаментозного лечения ГЭРБ, подтвердили, что лечение пантопразолом, омепразолом, лансопразолом высокоэффективно в заживлении рефлюкс-эзофагита, купировании симптомов при условии высокой приверженности к лечению [13, 4]. Мультицентровые рандомизированные клинические исследования демонстрируют отсутствие значимых различий эффективности лечения рефлюкс-эзофагита у молодых и пожилых больных [15].

У пожилых больных ГЭРБ как мононозология встречается редко. По нашим данным, отраженным в докторской диссертации А. А. Машаровой (2008 г.), ГЭРБ как единственное заболевание была выявлена у 95 из 259 (36,7%) больных до 60 лет и лишь у одного больного старше 60 лет (0,4%, p < 0,0001). При этом три и более сопутствующих заболевания чаще встречались у больных пожилого и старческого возраста (старше 60 лет) по сравнению с больными моложе 60 лет, соответственно 14,3% и 51,4% (p < 0,0001). У больных старше 60 лет в структуре сопутствующей патологии преобладают артериальная гипертензия (59,3%) и ишемическая болезнь сердца (ИБС) (41,1%), требующие постоянного приема соответствующих лекарств. У больных моложе 60 лет ГЭРБ чаще сочетается с заболеваниями гепатопанкреатодуоденальной зоны — хроническим панкреатитом (34,0%), стеатозом печени (21,6%), язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в анамнезе (18,9%), хроническим холециститом (16,6%) и др.

Столь высокая частота сочетания ГЭРБ с заболеваниями сердечно-сосудистой системы у пожилых больных диктует необходимость пристального подхода к выбору ИПП, поскольку в медицинской литературе последнего времени широко обсуждаются вопросы лекарственного взаимодействия ИПП, в частности, омепразола с клопидогрелом.

При ИБС и после операций на сердце и сосудах широко применяется антиагрегантная терапия клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой. Поскольку она повышает риск желудочно-кишечного кровотечения, для профилактики назначают ИПП. К 2009 году накопились данные, что наиболее часто применяемый при этом омепразол снижает антиагрегантную активность клопидогрела и повышает риск возникновения больших неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, к которым относится инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, необходимость повторных коронарных вмешательств и коронарная смерть.

FDA опубликовала сообщение о возможном уменьшении эффекта клопидогрела при приеме ИПП (омепразола) и о нежелательности использования такой комбинации. Напротив, пантопразол практически не оказывает влияния на фармакокинетику клопидогрела. Так, под руководством Thomas Cuisset было проведено исследование 104 больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST, подвергшихся стентированию коронарных артерий. Все больные получали ацетилсалициловую кислоту 75 мг/день и клопидогрел 150 мг/день. Их рандомизировали на две группы: в первой был назначен омепразол 20 мг/день, во второй — пантопразол 20 мг/день. Ответ на антиагрегантную терапию клопидогрелом оценивался по индексу реактивности тромбоцитов (ИРТ) и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. При контрольном обследовании через один месяц после вмешательства в первой группе было больше случаев недостаточного ответа на клопидогрел (ИРТ > 50%), чем в группе пантопразола (44% против 23%, р = 0,04; относительный риск 2,6; 95% ДИ 1,2–6,2). Полученные результаты объясняются меньшим воздействием пантопразола на фермент CYP2C19, который выполняет ключевую роль в активации клопидогрела [116].

Совершенно очевидно, что список возможных лекарственных взаимодействий ИПП не ограничивается клопидогрелом и включает варфарин, глибенкламид, диазепам, дигоксин, диклофенак, карбамазепин, кофеин, L-тироксин, метопролол, напроксен, нифедипин, оральные контрацептивы, пироксикам, теофиллин, феназон, фенитоин, циклоспорин, этанол и др. Ни с одним из вышеперечисленных препаратов пантопразол не имеет лекарственного взаимодействия [17, 18]. Вот почему, если больному, получающему ИПП, показан одновременный прием других лекарств, препаратом выбора является пантопразол, профиль взаимодействия которого наиболее хорошо изучен и описан.

Важно отметить, что полипрагмазия, часто наблюдаемая у лиц пожилого возраста, в ряде случаев способствует низкой комплаентности больных [119]. Неадекватная оценка своего состояния, наличие более тяжелых сопутствующих заболеваний является причиной самостоятельной отмены терапии. Это в конечном итоге может приводить к кажущейся меньшей клинической эффективности лекарственных средств, применяемых для лечения ГЭРБ. Индивидуальный, рациональный выбор терапии и коррекция схемы лечения сопутствующих заболеваний являются важной задачей, стоящей перед клиницистом, для решения которой необходим весь комплекс знаний об особенностях патогенеза, манифестации и клинического течения болезней у лиц старшей возрастной группы.

У всех ИПП продолжительность антисекреторного эффекта коррелирует не с концентрацией препарата в плазме крови, а с площадью под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC), которая отражает количество препарата, достигшего протонной помпы [20]. После первого приема ИПП наибольший показатель AUC у пантопразола, что обеспечивает наибольшую продолжительность его антисекреторного эффекта в дневной и ночной периоды [13, 21, 22].

Пантопразол является наиболее рН-селективным ИПП. Он быстро активируется при низких значениях рН и практически прекращает превращение в активное вещество при рН 5, что ограничивает возможное нежелательное влияние на SH-группы тканей, не имеющих отношения к секреции соляной кислоты [123]. Эта особенность фармакокинетики делает пантопразол наиболее безопасным при длительной терапии.

Результаты нашего исследования подтвердили эффективность и безопасность пантопразола (Зипантола®) в терапии ГЭРБ. Обследовано 30 больных ГЭРБ, 21 (70%) мужчина и 9 (30%) женщин, средний возраст 37,8 ± 16,0 лет, ИМТ 25,7 ± 4,0. Эндоскопическая картина до лечения: отсутствие изменений — 8, катаральный рефлюкс-эзофагит — 11, эрозивный рефлюкс-эзофагит LA A — 4, LA B — 3, LA С — 4.

На фоне приема препарата Зипантола® 40 мг/сутки к 14-му дню лечения наблюдалось купирование изжоги у 84,6%, регургитации у 62,5% больных, исходно испытывавших эти симптомы (табл. 1).

У остальных их выраженность по шкале Likert значимо уменьшилась (табл. 2). Средние сроки купирования изжоги были 6,0 ± 2,4 дня, регургитации — 6,6 ± 3,8 дня. Уменьшение выраженности и прекращение симптомов сопровождалось значимым улучшением самочувствия и качества жизни. Так, показатель самочувствия по визуально-аналоговой шкале вырос с 53,0 ± 16,6 мм до 69,9 ± 14,7 мм (p < 0,001). К 28-му дню лечении у всех больных с рефлюкс-эзофагитом LA А-В и у двух из четырех больных с рефлюкс-эзофагитом LA С наблюдалась эпителизация эрозий. У оставшихся двух больных при контрольной эндоскопии наблюдался рефлюкс-эзофагит LA А. Сроки купирования симптомов у больных с рефлюкс-эзофагитом и эндоскопически негативной формой заболевания не отличались. Нежелательных явлений, требующих отмены препарата, не было.

С учетом того, что при ГЭРБ нередко показана длительная терапия ИПП, наиболее важна проблема безопасности лечения. Несмотря на риск развития возможных нежелательных явлений ИПП [24], потенциальная польза от долгосрочного приема ИПП больными с осложненной ГЭРБ выше потенциального риска развития побочных эффектов от них. При этом постоянная терапия ИПП — это эффективная и адекватная форма поддерживающей терапии для многих больных ГЭРБ [25]. Безусловно, это положение не является абсолютной истиной в век высокотехнологичной хирургии, но в качестве медикаментозной терапии ГЭРБ альтернативы ИПП пока нет. Высокая рН-селективность и низкий профиль лекарственных взаимодействий пантопразола делают его наиболее безопасным при длительном приеме.

Литература

1. Heartburn across America: a Gallop Organization National Survey. Princeton, NJ: Gallop Organization, 1998. 1342 p.
2. Лазебник Л. Б., Машарова А. А., Бордин Д. С. и др. Многоцентровое исследование «Эпидемиология гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в России (МЭГРЕ): первые итоги // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2009; 6: 4–12.
3. Исаков В. А., Домарадский И. В. Хеликобактериоз. М.: Медпрактика-М. 2003. 411 с.
4. Маев И. В., Балашова Н. Н. Современные аспекты терапии ГЭРБ // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2003. № 1. С. 7–8.
5. Nguyen N. Q., Holtoway R. H. Gastroesophageal Reflux Disease // Cur. Opin. In Gastroenterol. 2003. Vol 19 (4). P. 373–378.
6. Шептулин А. А. ГЭРБ: от мифов прошлого к реалиям настоящего // Клин. мед. 2003. Т. 8, № 6. С. 23–30.
7. American Gastroenterological Association Medical Position Statement on the Management of Gastroesophageal Reflux Disease // Gastroenterology. 2008; 135: 1383–1391.
8. Dent J., Brun J., Fendrick A. M. et al. An evidence-based appraisal of reflux disease management — the Genval Workshop report // Gut. 1999; 44: 1–16.
9. Стандарты диагностики и лечения кислотозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний (четвертое Московское соглашение) // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2010; 5: 113–118.
10. Dent J., Jones R., Kahrilas P., Talley N. J. Management of gastro esophageal reflux disease in general practice // Br. Med. J. 2001. 322. 344–347.
11. Galmiche J. P., Letessier E., Scarpignato С. Treatment of gastroesophageal reflux disease in adults // Br. Med. J. 1998. 316. 1720–1723.
12. Pilotto A., Franceschi M., Leandro G. et al. Long-term clinical outcome of elderly patients with reflux esophagitis: A six-month to three-year follow-up study // Amer. J. Ther. 2002. Vol. 9. Р. 295–300.
13. Thomson A. B. Are the orally administered proton pump inhibitors equivalent? A comparison of lansoprazole, omeprazole, pantoprazole, and rabeprazole // Curr Gastroenterol Rep. 2000; 2 (6):482–493.
14. Moreia Dias L. Pantoprazole: a proton pump inhibitor // Clin Drug Investig. 2009; 29. Suppl 2: 3–12.
15. James O. F. W., Parry-Billings K. S. Comparison of omeprazole and histamine H2-receptor antagonists in the treatment of elderly and young patients with reflux oesophagitis // Age Aging. 1994. Vol. 23. Р. 121–126.
16. Cuisset T., Frere C., Quilici J. et al. Comparison of omeprazole and pantoprazole influence on a high 150-mg clopidogrel maintenance dose // J Am Coll Cardiol. 2009; 54: 1149–1153.
17. Beil W., Staar U., Sewing K. F. Pantoprazole: a novel H+/K+-ATPasa inhibitor with an improved pH stabili ty // Eur. J. Pharmacol. 1992. 218. 265–271.
18. Blume H. et al. Pharmacokinetic drug interaction profiles of proton pump inhibitors // Drug Safety. 2006. 29 (9). 15–20.
19. Арутюнов А. Г., Бурков С. Г. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у пациентов пожилого и старческого возраста // Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатол. 2005. № 1. С. 31–38.
20. Исаков В. А. Ингибиторы протонного насоса: их свойства и применение в гастроэнтерологии. М.: ИКЦ «Академкнига», 2001, с. 14.
21. Katashima M., Yamamoto K., Tokuma Y., Hata T., Sawada Y., Iga T. Comparetive pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis of the proton pump inhibitors omeprazole, lansoprazole and pantoprazole, in humans // Eur. J. Drug. Metab. Pharmacokinet. 1998. 23. 19–2630
22. Pisegna J. R., Martin P., McKeand W., Ohning G., Walsh J. H., Paul J. Inhibition of pentagastrin-induced gastric acid secretion by intravenous pantoprazole: a dose-response study // Am. J. Gastroenterol. 1999. 94. 2874 м2880.
23. Bardou M., Martin J. Pantoprazole: from drug metabolism to clinical relevance // Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2008; 4: 471–483.
24. Ткаченко Е. И., Успенский Ю. П., Каратеев А. Е., Бакулин И. Г., Пахомова И. Г. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: патогенетические основы дифференцированной тактики лечения // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2009..№ 2, с. 104–114.
25. DeVault K. R., Castell D. O. Updated guidelines for the diagnosis and treatment of gastroesophageal reflux disease. The Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology //Am. J. Gastroenterol. 1999. 94. 1434–1442.

А. А. Машарова, доктор медицинских наук
Д. С. Бордин, кандидат медицинских наук
Т. С. Кожурина
О. Б. Янова, кандидат медицинских наук
В. А. Ким, кандидат медицинских наук
С. А. Зеленикин

Центральный НИИ гастроэнтерологии, Москва

Контактная информация об авторах для переписки: a.masharova@gmail.com

Динамика симптомов ГЭРБ на фоне терапии препаратом Зипантола^®