Позиция бета-адреноблокаторов и диуретиков в обновленных Европейских рекомендациях по артериальной гипертензии (2009)

В настоящее время в России при диагностике и лечении артериальной гипертензии (гипертонической болезни) широко пользуются Национальными рекомендациями (второй пересмотр), принятыми в 2008 г. на Российском национальном конгрессе кардиологов. При составлении документа были использованы рекомендации Европейского общества кардиологов и Европейского общества по артериальной гипертензии (АГ) по диагностике и лечению АГ 2007 (ЕОК/ЕОГ). Вместе с тем за истекшие годы был завершен ряд крупных многоцентровых исследований, а также были выполнены большие метаанализы, посвященные различным аспектам диагностики и лечения АГ. Это потребовало внести некоторые изменения в документ 2007 г., который был опубликован в конце 2009 г. в журнале Hypertension [1]. Русский перевод этого важного документа и комментарий были опубликованы в журнале «Артериальная гипертензия» [2, 3].

В обновленных Европейских рекомендациях обсуждается весьма широкий круг вопросов, относящихся к диагностике, поражению органов-мишеней, начале терапии, характеристике антигипертензивных препаратов и их комбинаций друг с другом, а также «особые» ситуации, с которыми встречается врач при лечении больных с АГ. В данной публикации остановимся на достаточно «узком» вопросе — месте бета-адреноблокаторов в лечении АГ. Прежде всего следует отметить, что в документе представлены паритетно все пять групп антигипертензивных препаратов (ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов к ангиотензину II, диуретики, антагонисты кальция, бета-адреноблокаторы), причем ни одному из них не дается особого предпочтения, а указывается, что те или иные препараты целесообразно применять в определенных ситуациях (ни один из препаратов не считается препаратом выбора для всех), не рекомендуется также использовать такие термины, как «препарат первого ряда» и пр. Подчеркивается, что независимо от класса препаратов монотерапия эффективна лишь у незначительной доли пациентов, большинству же больных для контроля артериального давления (АД) требуется комбинация, по крайней мере, двух препаратов. Комбинация двух антигипертензивных препаратов может иметь преимущество и при начале терапии, особенно у пациентов высокого сердечно-сосудистого риска, для которых желательно более быстрое достижение целевых величин АД. Обращается внимание, что следует отдавать предпочтение фиксированным (в одной таблетке) комбинациям, что повышает приверженность больного к лечению.

В этом отношении представляется не окончательно решенным вопрос о сочетании бета-адреноблокатора и диуретика. Прежде всего, это касается бета-адреноблокатора, в отношении которого в Рекомендациях 2007 г. была некая неопределенность, закончившаяся пожеланием не использовать препараты этой группы (в особенности в сочетании с диуретиком) у больных метаболическим синдромом и у лиц с предрасположенностью к сахарному диабету. Надо отметить, что данное положение сформировалось на основе результатов больших многоцентровых исследований, в которых использовался гидрофильный препарат атенолол, — MRC [4], LIFE [5], ASCOT-BPLA [6], INVEST [7], ELSA [8], а если и использовался липофильный препарат метопролол, то результаты исследования представлялись суммарно: «метопролол + атенолол» — в исследовании HAPPY [9], «метопролол + пиндолол» — STOP-Hypertension [10], «атенолол + метопролол + пиндолол» — STOP-Hypertension-2 [11].

Все это привело к тому, что в Британских рекомендациях по лечению АГ бета-адреноблокаторы вообще были поставлены на 4-е место среди прочих антигипертензивных препаратов. Тем не менее эта группа препаратов фигурировала в Европейских рекомендациях 2007 г. и использовать их рекомендовалось в определенных ситуациях (у больных ишемической болезнью сердца (ИБС), при фибрилляции предсердий, сердечной недостаточности). Между тем временами появлялись метаанализы, до некоторой степени дискредитирующие эту группу препаратов. Так было с метаанализом Liendholm [12], метаанализом Bredly [13]. Хотя данные этих работ и метаанализов вполне убедительны, возможно ли утверждение, что бета-адреноблокаторы являются недостаточно эффективными и даже не желательными препаратами? Следует все же помнить, что бета-адреноблокаторы являются весьма гетерогенной группой с различной бета1-селективностью и различным влиянием на бета2-рецепторы (нелишне сказать, что индекс селективности бета2/бета1 составляет у бисопролола 19,6, тогда как у атенолола всего 5,7).

Наконец, следует остановиться на опубликованном в 2009 г. самом крупном метаанализе (147 рандомизированных исследований, 464 000 больных, принимавших антигипертензивные препараты), при этом учитывались осложнения в виде инсульта и коронарных событий [14]. Было продемонстрировано, что бета-адреноблокаторы дают дополнительный эффект к тому, который достигается исключительно за счет снижения АД в предотвращении коронарных осложнений у больных с ИБС: отмечено снижение риска на 29% в сравнении с 15% в исследованиях с другими антигипертензивными препаратами. Все пять классов антигипертензивных препаратов (в их числе и бета-адреноблокаторы) демонстрировали равную эффективность в предотвращении ИБС и инсульта (исключение касалось лишь антагонистов кальция, которые давали небольшой дополнительный эффект в предотвращении инсульта) соответственно степени снижения АД, но отнюдь не связанную с плейотропными эффектами препаратов. Возвращаясь к возможностям применения бета-адреноблокаторов у определенной категории больных, следует отметить достаточно взвешенную позицию отечественных кардиологов. Так, в Европейских рекомендациях (2007) имеется следующий текст:

4.4.5. Исследование бета-блокаторов

«Комбинированная терапия бета-блокаторами и тиазидным диуретиком (ТД) сопровождается метаболическими нарушениями и развитием сахарного диабета и может быть противопоказанием больным, склонным к его развитию. В любом случае, результаты метаанализов клинических исследований иллюстрируют сложности, которые возникают… (Lindholm L. H. et al., 2005)».

6.2.1. Выбор антигипертензивного препарата

«Указанные недостатки могут не распространяться на бета-блокаторы, обладающие вазодилятирующими свойствами (небиволол, карведилол), которые в меньшей степени влияют на метаболизм или не оказывают на него действия, а также реже вызывают диабет, чем классические бета-блокаторы».

(Кстати, у читателя может возникнуть вопрос: а что считать «классическими» бета-блокаторами? Только ли атенолол и препараты 1-й генерации? А как же быть с метопрололом, бисопрололом, бетаксололом? Эти препараты — не являются «классическими»?)

В Отечественных рекомендациях (2008) текст несколько иной:

5.4.1. Выбор антигипертензивного препарата

«…Не рекомендуется назначать бета-блокаторы лицам с метаболическим синдромом и высоким риском развития сахарного диабета, особенно в сочетании с ТД.

…Однако все эти данные получены при анализе исследований, где главным образом применялся атенолол, и поэтому указанные ограничения не распространяются на бета-адреноблокаторы, имеющие дополнительные свойства (небиволол и карведилол), а также высокоселективные бета-адреноблокаторы (бисопролол и метопролол замедленного высвобождения)».

Различие текстов совершенно очевидно: в Европейских рекомендациях не упоминаются другие бета-адреноблокаторы, кроме атенолола (за исключением небиволола и карведилола). Отечественные же рекомендации подходят к этому вопросу более дифференцировано, что оказывает несомненную пользу реальной клинической практике, тем самым не лишая больного показанного ему современного высокоселективного бета-адреноблокатора (в том числе и в случаях неосложненной АГ, особенно при наличии тахикардии и других симптомов вегетативной дисфункции).

В Европейском пересмотре рекомендаций по диагностике и лечению АГ 2009 г. кроме атенолола упоминается также метопролол (исследование GEMINI) и препараты с вазодилятирующей активностью (небиволол, карведилол, целипролол), однако не упоминаются другие препараты, в частности, бисопролол, имеющий солидную доказательную базу как в отношении самого препарата, так и в отношении возможности его в комбинации с диуретиками. Этот вопрос важен еще и потому, что многим пациентам с АГ, которым назначаются бета-адреноблокаторы (в силу ряда объективных причин) требуется усиление антигипертензивного эффекта путем назначения ТД. Относительно комбинации бета-адреноблокатора и диуретика в новом пересмотре указывается, что эта комбинация по мнению ряда авторов [15, 16] оказывает отрицательное влияние на метаболизм и учащает возникновение новых случаев сахарного диабета у предрасположенных больных, то есть лиц с метаболическим синдромом или нарушенной толерантностью к глюкозе.

Однако далее авторы документа отмечают, что важность этого феномена может быть преувеличена. Все еще не ясно, опасен ли вызванный лекарствами сахарный диабет так же сильно, как и обычный диабет, кроме того, больные с впервые выявленным диабетом (лекарственным) не имеют большую частоту сердечно-сосудистых осложнений как во время, так и несколько лет спустя после исследования [17, 18]. Однако имеются и противоположные мнения [19, 20]. Иначе говоря, этот вопрос остается не решенным, и, вероятно, все дело в дозе применяемого диуретика совместно с бета-адреноблокатором. Между тем имеются исследования, показавшие, что невысокая доза гидрохлортиазида (ГХТ) в сочетании с бета-адреноблокатором является метаболически нейтральной [21]. Этот вопрос подробно разбирается в публикации [22], в которой приводятся данные исследования, анализирующего влияние диуретиков на углеводный и минеральный обмены в зависимости от применяемой дозы, показавшего, что лишь доза ГХТ в 6,25 мг является метаболически нейтральной в отношении уровня глюкозы крови. Выяснение метаболически нейтральной дозы тиазидного диуретика (ГХТ) поставило вопрос о целесообразности применения комбинации бета-адреноблокатор + диуретик в лечении больных АГ (в том числе в начале терапии, а также у лиц с метаболическими нарушениями). Это нашло свое отражение в создании новой комбинации «бета-адреноблокатор + диуретик» в виде сочетания бисопролола (в дозах 2,5 мг, 5 мг, 10 мг) + 6,25 мг ГХТ (препарат Лодоз).

Бисопролол, как одна из составных частей Лодоза, имеет хорошую доказательную базу. Имеется несколько сравнительных исследований эффекта бисопролола у больных АГ. В двойном слепом рандомизированном исследовании BISOMET [23] 87 больных с АГ получали либо 10 мг бисопролола, либо 100 мг метопролола тартрата 1 раз в сутки. Эффекты препаратов в отношении систолического АД (САД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС) на фоне физической нагрузки через 3 и 24 часа после приема препаратов сравнивались с соответствующими исходными показателями. Через 24 часа после приема эффект бисопролола значимо превосходил эффект метопролола, хотя через 3 часа существенных различий в действиях препаратов не отмечено. Остаточный эффект бисопролола через 24 часа по отношению к 3-часовому его уровню (86–93%) был выше, чем у метопролола (53–66%). Был сделан вывод, что однократный прием 10 мг бисопролола гарантирует статистически значимое снижение среднего дневного и среднего ночного АД с плавным снижением в течение суток и сохранением суточного ритма АД. Это сопровождалось надежным снижением ЧСС на фоне физической нагрузки в течение всего 24-часового периода после приема препарата. В исследовании BIMS [24] сравнивалась антигипертензивная активность бисопролола и атенолола у курящих пациентов с АГ. Бисопролол оказался более эффективным (в 80% случаев), нежели атенолол (52%).

Антигипертензивный эффект бисопролола сравнивался с эффектом дигидропиридиновых антагонистов кальция. В рандомизированном двойном слепом 8-недельном исследовании [25] больные пожилого возраста с АГ получали бисопролол в дозе 10–20 мг/сут или нифедипин пролонгированного действия по 20–40 мг 2 раза в сутки. Было установлено, что по гипотензивному действию бисопролол существенно превосходит нифедипин. Эти данные еще раз подчеркивают возможность назначения бета-адреноблокаторов лицам пожилого возраста с целью снижения АД. В другом исследовании [26] сравнивалась выраженность антигипертензивного действия бисопролола у молодых (моложе 60 лет) и пожилых людей (старше 60 лет). Значимых различий не было обнаружено, хотя доля больных с положительным эффектом была несколько выше среди пожилых (83,8% против 76,1%). Большее число пожилых пациентов отвечало также на низкие дозы препарата (60% против 53,7%). Частота побочных эффектов в группах молодых и пожилых существенно не отличалась.

Эффективность антигипертензивного действия бисопролола имеет дозозависимый характер, так, в работе [27] установлено, что при назначении препарата в дозах 5, 10 и 20 мг/сут САД снижалось соответственно на 10%, 14%, 20%. По мере возрастания дозы увеличивалось количество пациентов с диастолическим АД (ДАД) < 90 мм рт. ст. Комбинация бисопролола с диуретиком имеет также достаточную доказательную базу. Так, в середине 90-х годов были выполнены четыре ключевых крупномасштабных плацебо-контролируемых многоцентровых исследования, в которых участвовали 1600 больных с АГ 1-й и 2-й степени повышения АД. Так, в многофакторном исследовании [28] участвовало 512 пациентов, в течение 12 недель получавших плацебо, монотерапию бисопрололом в дозах 2,5 мг, 5 мг, 10 мг и 40 мг, монотерапию ГХТ в дозах 6,25 мг или 25 мг, а также комбинированную терапию бисопрололом и ГХТ в различных сочетаниях дозировок (12 комбинаций). Эффект определяли как снижение ДАД в положении сидя через 24 часа после приема препарата до < 90 мм рт. ст. Частота антигипертензивного эффекта при приеме комбинации 2,5 мг бисопролола и 6,25 мг ГХТ была у 61% пациентов, при приеме 5 мг бисопролола в комбинации с 6,25 мг ГХТ 73%, увеличение же дозы бисопролола до 10 мг увеличивало число лиц, ответивших на терапию, до 80%. Другое исследование [29], в котором участвовало 547 больных с АГ, подтвердило антигипертензивный эффект комбинации.

Важным результатом явилось то, что добавление ГХТ в дозе 6,25 мг к бисопрололу усиливало эффект одного бисопролола на 13–20% в зависимости от дозы последнего. Аддитивный характер эффекта комбинации препаратов наблюдался при всех дозах бисопролола. Наконец, эффект сохранялся в течение всего 24-часового междозового интервала. Эффект комбинации (5 мг бисопролола + 6,25 мг ГХТ) был стабильным и не зависел от возраста, пола и расы больных и их отношения к курению. Обращает внимание эффективность Лодоза у афроамериканцев и пожилых больных, которые обычно не столь чувствительны к одним бета-адреноблокаторам. Ряд исследований был посвящен сравнению комбинации «бисопролол + ГХТ» с другими антигипертензивными препаратами.

Так, в двух исследованиях [29, 30] сравнивался эффект Лодоза с эналаприлом и амлодипином. Оба исследования были рандомизированными с двойным слепым контролем, параллельным участием групп больных и повышением доз препаратов для сравнения эффектов Лодоза (бисопролол — 2,5, 5 или 10 мг 1 раз в день), эналаприла (5 или 10 мг 1 раз в день и 10 мг 2 раза в день; а также 20 мг 2 раза в день) и амлодипина (2,5, 5 или 10 мг 1 раз в день). Исследование [31] продолжалось суммарно 18 недель (218 больных), исследование [30] — 23 недели (323 больных). Было подтверждено, что низкодозовая комбинация бисопролола и ГХТ может снижать АД значительнее, чем монотерапия высокими дозами компонентов комбинации. После 18 недель применения Лодоза, амлодипина, эналаприла и плацебо среднее снижение САД составило соответственно -14,5/-12,7 мм рт. ст, -11,8/-9,9 мм рт. ст., -9,8/-9,0 мм рт. ст. и -1,1/-1,9 мм рт. ст. Снижение ДАД у больных, получавших комбинацию, было достоверно больше, нежели при приеме эналаприла и амлодипина. Частота антигипертензивного эффекта (снижение ДАД до ≤ 90 мм рт. ст. или на ≥ 10 мм рт. ст. по сравнению с исходным) при приеме комбинации (Лодоз) (в исследовании [32]) амлодипина и эналаприла составила соответственно 84%, 70% и 52%.

В исследовании [33] эти величины равнялись соответственно 71%, 69% и 45%. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании [34] в течение 10 недель сравнивались Лодоз (бисопролол в различных комбинациях, ГХТ (6,25 мг) и лозартан (50 и 100 мг) или лозартан 50 мг + ГХТ 12,5 мг у 75 больных АГ (4 недели — титрование дозы, 6 недель — стабильная терапия). Лодоз снижал САД значительно больше, чем лозартан/лозартан + ГХТ (соответственно -14,2 и -6,5 мм рт. ст.). Только Лодоз снижал частоту сердечных сокращений, лозартан/лозартан + ГХТ не влияли на этот показатель. К концу исследования среднее изменение среднесуточного ДАД при применении Лодоза было значительно больше (-11,0 мм рт. ст.), чем при применении лозартана/лозартана + ГХТ (-5,8 мм рт. ст.).

Применение Лодоза не вызывает неблагоприятные метаболические эффекты, типичные для диуретиков и некоторых бета-адреноблокаторов (в частности, гипокалиемия, гиперхолестеринемия, гиперурикемия, гипергликемия). Низкодозовая комбинация бисопролола + ГХТ может рассматриваться как стартовая терапия при АГ, в особенности у лиц с высокой ЧСС, а также при одновременном наличии стабильной стенокардии, и у больных, перенесших острый инфаркт миокарда. Естественно, при необходимости к терапии Лодозом могут добавляться антагонисты кальция и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (равно как и блокаторы рецепторов к ангиотензину II).

Таким образом, новая фиксированная комбинация бета-адреноблокатора и диуретика (Лодоз) отвечает современным требованиям, предъявляемым к антигипертензивным препаратам, и лишена отрицательных свойств другой широко распространенной комбинации, до настоящего времени используемой в многоцентровых исследованиях как препарат сравнения — «атенолол + диуретик» (ГХТ или хлорталидон). Невысокие дозы составляющих обусловливают хорошую переносимость — частота побочных явлений сравнима с таковой у плацебо [32]. Невысокие дозы составных компонентов Лодоза не влияют негативно на потенцию [33]. Особенно перспективен препарат при лечении больных с АГ в сочетании с ИБС (стабильной стенокардией), в особенности если имеется тенденция к увеличению ЧСС. Точно так же Лодоз применим и у больных с хронической сердечной недостаточностью и АГ. Также принципиально важно [35], что Лодоз одинаково эффективен как у пожилых (старше 60 лет), так и у более молодых больных (моложе 60 лет).

Комбинацию «бета-адреноблокатор + диуретик» (с учетом использования в комбинации малых доз диуретика и новых бета-адреноблокаторов) не следует рассматривать как нерациональную и ориентироваться лишь на ранее проведенные исследования с использованием атенолола и больших доз диуретиков (к тому же атенолол больные в этих исследованиях получали лишь один раз в сутки, несмотря на короткий период его полувыведения).

Литература

1. Reappraisal of European guidelines on hypertension mqanagement: a European Society of Hypertension Task Force document // J Hypertension. 2009; 27: 2121–2158.
2. Обновление Европейских рекомендаций по лечению артериальной гипертензии: анализ Европейского общества гипертензии //
   Артериальная гипертензия. 2010, № 1, том 16, с. 4–42.
3. Конради А. О. Обновление Европейских рекомендаций по артериальной гипертензии 2009 — что появилось нового и от чего нового пришлось отказаться // Артериальная гипертензия. 2010, № 1, том 16, с. 43–44.
4. Lever A. F., Brennan P. J. MRC trial of treatment in elderly hypertensive // Clin Exp Hypertens. 1993; 15: 941–942.
5. Dahlof B., Devereux R. B., Kjeldsen S. E. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol // Lancet. 2002; 359: 995-10-03.
6. Dahlof B., Sever P. S., Poulter N. R. et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimes of amlodipine adding perindopril as recuired versus atenolol adding bendroflumethiazide as recuired, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA); a multicentre randomized controlled ytial // Lancet. 2005; 366: 895–906.
7. Pepine C. J., Handberg E. M., Cooper-DeHoff R.M.et al.A calcium antagonist vs a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease//JAMA.2003;290:2805–2816.
8. Zanshetti A., Bond M. G., Henning M. et al. Calcium antagonist lacidipine slows down progression of asymptomatic carotid atherosclerosis // Circulation. 2002; 106: 2422–2427.
9. Wilhelmsen L., Berglund G., Elmfeldt D. et al. Beta-Blockers Versus Diuretics in Hypertensive Men: Main Results from the HAPPHY Trial // Journal of Hypertension. 1987; 5: 561–572.
10. Johannessson M., Dahlof B., Lindholm L. H. The cost-effectiveness of treating hypertension in elderly people-an analysis of the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (STOP-Hypertensuion) // J Intern Med. 1993; 234; 317–323.
11. Hansson L., Lindholm L. H., Ekborm T. et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in alderly oatients; cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study // Lancet. 1999; 354: 1751–1756.
12. Lindholm L. H., Carlberg B., Samuelsson O. Shoud b-blockers first chouse in the treatment of primary hypertension? A meta-analisys // Lancet. 2005; 366: 1545–1553.
13. Bradley H. A., Wiysonge C. S., Volmink J. A. et al. How strong is the evidence for use of beta-blockers as first-line therapy for hypertension? Systematic review and meta-analysis // J of Hypertension. 2006; 24: 2131–2141.
14. Law M. R., Morris J. K., Wald N. J. Use of blood lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies // BMJ. 2009; 338: 1665–1683.
15. Elliott W. J., Meyer P. M. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis // Lancet. 2007, vol. 369, p. 201–207.
16. Mancia G., Grassi G., Zanchetti A. New-onset diabetes and antihypertensive drugs // Hypertensions, 2–6, vol. 24, p. 3–10.
17. Kostis J. B., Wilson A. C., Freudenberger R. S. et al. SHEP Collaborative Reseach Group. Long-term effect of diuretic-based therapy on fatal outcomes in subjects with isolated systolic hypertension with and without diabetes // Am J card. 2005: vol. 95, p. 29–35.
18. Culter J. A., Davis B. R. Thiazide-type diuretics and beta-adrenergic blockers as first-line drug treatments for hypertension // Circulation. 2008, vol. 117, p. 2691–2704.
19. Mozaffarian D., Marfisi R., Levantesi G. et al. Incidence of new-oncet diabetes and impaired fsting glucose in oatiente with recent myocardial infarction and the effect of clinical and lifestyle risk factors // Lancet. 2007, vol. 370, p. 667–675.
20. Alderman M. H., Cohen H., Madhavan S. Diabetes and cardiovascular events in hypertensive patients // Hypertension. 1999, vol. 33, p. 1130–1134.
21. Jounela A. J., Lilya M., Lumme J. Relation between low dose of hydrochlorothiazide, antihypertensive effect and adverse effect // Blood Press. 1994; 3 (4): 231–235.
22. Недогода С. В. Комбинированная антигипертензивная терапия: есть ли шансы у ЛОДОЗА? // Фарматека. 2008; 15: 9–14.
23. Haasis R., Bethge H. Exercise blood pressure and heart rate reduction 24 and 3 hours after drug intake in hypertensive patients following 4 weeks of treatment with bisoprolol and metoprolol: a randomized multicentre double-blind study (BISOMET) // Eur Heart J. 1987; 8: 103–113.
24. Buhtel F. R., Berglund G., Anderson O. K. et al. Smoking status and cardioselective beta-blocade antihypertensive therapy: the Bisoprolol International Multicentre Study (BIMS)//J Hypertens. 1986; 4: 144–146.
25. Amabile G., Serradimigni A. Comparison of bisoprolol with nifedipine for treatment of essential hypertension in the elderly: comparative double-blind trial // Eur Heart J. 1987; 8 (suppl. M): 65–69.
26. Van der Ven L. M. Age-dependent differences in the efficacy and tolerability of different classes of antihypertensive drugs // Clin Drug Invest. 1997; 1: 16–22.
27. Mengden T., Vettr W. The efficacy of bisoprolol in the treatment of hypertension // Rev Contemp Pharmacother. 1997; 8: 55–67.
28. Van der Ven L. M. Age-dependent differences in the efficacy and tolerability of different classes of antihypertensive drugs // Clin Drug Invest. 1997; 1: 16–22.
29. Mengden T., Vetter W. The efficacy of bisoprolol in the treatment of hypertension // Rev Contemp Pharm. 1997; 8: 55–67.
30. Frishman W. H., Brizzynski B. S., Coulson L. R. et al. A multifactorial trial design to assess combination therapy in hypertension: treatment with Bissoprolol and Hydrochlorothiazide // Arch Intern Med. 1994; 154: 1461–1468.
31. Frishman W. H., Burris Jf., Mroczek W. J. et al. First-line therapy with lowe-dose Bisoprolol fumarate and lowe-dose Hydrochlorothiazide in patients with stage I and stage II systemic hypertension // J Clin Pharmacol. 1995; 35: 182–188.
32. Neutel J. M., Rolf C. N., Valentine S. N. et al. Low-dose combination therapy as first line treatment of mild to moderate hypertension: the efficacy and safety of Bisoprolol/6,25 HCTZ versus Amlodipine, Enalapril and placebo // Cardiovasc Rev Rep. 1996; 17: 33–45.
33. Prisant L. M., Weir M. R., Papademetriou V. et al. Low-dose drug combination therapy: an alternative first-line approach to hypertension treatment // Am Heart J. 1995; 130: 359–366.
34. Papademetriou V., Neutel J. M., Narayan P. et al. Comparison of Bisoprolol and low-dose Hydrochlorohtiazide combination with Losartan, alone or in combination Wth hydrochlorothiazide in the treatment of hypertension; a double blind, randomized, placebo-controlled trial // CVR R. Dezember 1998: 1–8.
35. Burris J. F., Mroczek W. J. A first-line treatment option for elderly hypertensive petients: a low-dose multimechanism beta-blocker/diuretic // Am J Ger Card. 1997; 6: 40.

В. И. Маколкин, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАМН

МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва

Контактная информация об авторе для переписки: dvmak@mail.ru