Возможности системных и топических стероидов в лечении воспалительных заболеваний кишечника у детей

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), к которым относятся болезнь Крона (БК) и неспецифический язвенный колит (НЯК), являются наиболее тяжелой патологией желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и характеризуются хроническим, неуклонно прогрессирующим течением с риском развития кишечных и внекишечных осложнений. Примерно у трети больных заболевание впервые манифестирует в возрасте до 18 лет. В последние годы в развитых странах Европы и Северной Америки отмечается неуклонный рост частоты ВЗК, распространенность которых у детей варьирует от 3,4 до 7,1:100?000 [1]. В России подъем заболеваемости наметился лишь в последние годы, однако этот рост оказался весьма существенным. По нашим данным, заболеваемость среди детей г. Санкт-Петербурга составляет примерно 2:100?000 в год, а распространенность — 6:100?000, то есть соответствует европейской. Если заболеваемость НЯК у детей в течение последних 7 лет практически не изменилась и составила 0,4:100?000, то заболеваемость БК неуклонно растет почти в геометрической прогрессии: так, в 2002 г. она составляла 0,125:100?000, а в 2008 г.?— 1,7:100?000 детского населения Санкт-Петербурга, в 4 раза превысив заболеваемость НЯК.

Этиология ВЗК остается неизвестной, но предполагается, что срыв иммунологической толерантности к кишечным антигенам является ключевым фактором патогенеза. В результате утрачивается иммунологический контроль над процессом прогрессирующего воспаления в кишечнике. В связи с тем, что именно воспаление является доминирующим механизмом развития как НЯК, так и БК, лечение обострения обоих заболеваний проводится препаратами с противовоспалительным действием: 5-аминосалициловой кислотой (5-АСК) или глюкокортикостероидами (ГКС). По нашим данным, в терапии ГКС нуждаются не менее 70% детей с ВЗК.

В физиологическом состоянии эндогенные глюкокортикоиды противодействуют активации врожденного и адаптивного иммунного ответа [1, 2]. Низкие дозы экзогенных стероидов могут также следовать этому физиологическому пути, но, назначенные в высоких дозах, ГКС включают другие механизмы действия. После пассивной диффузии в клетку они связываются со специфическими цитоплазматическими глюкокортикоидными рецепторами, которые представлены в большинстве клеток организма в количестве от 2000 до 30?000 связывающих сайтов. Этот комплекс затем поступает в ядро клетки и вступает в контакт с отвечающими на глюкокортикоиды элементами (glucocorticoid response elements — GRE) ДНК в регионе специфических генов. В результате происходит супрессия генов, кодирующих транскрипцию воспалительных белков, в частности, сигнальных молекул каскада MAPK (mitogen-activated protein kinase). Параллельно усиливается синтез IkВа — ингибитора ключевого фактора транскрипции NFkB, благодаря чему подавляется образование специфических транспортных РНК (тРНК) и укорачивается период их полураспада. Поскольку тРНК отвечают за регуляцию синтеза и высвобождения провоспалительных цитокинов TNF-альфа, IFN-гамма, IL-23, IL-17 и других, участвующих в реализации воспалительного ответа при ВЗК, при назначении ГКС уровень их снижается. Это также редуцирует образование арахидоновой кислоты и ее последующий метаболизм с образованием лейкотриенов и простагландинов [3].

Прямое воздействие ГКС на транскрипцию генов, активаторов воспаления, играет главную роль в достижении противовоспалительного эффекта, но не исчерпывается только им. Негенетические механизмы включают торможение активации эндотелиальной NO-синтетазы. NO является одним из важных участников воспалительного каскада при ВЗК, оказывающим влияние на лейкоцитарно-эндотелиальное взаимодействие и способствующим вазодилятации и микроциркуляторным расстройствам. ГКС активируют процессы фосфорилирования, облегчают вход кальция внутрь клеток [4].

Таким образом, ГКС, взаимодействуя с различными молекулами, оказывают многостороннее воздействие, которое через целый ряд механизмов реализуется в мощный противовоспалительный эффект.

Системные ГКС (преднизолон, гидрокортизон, метилпреднизолон и др.) применяются в лечении ВЗК в течение нескольких десятилетий. Обычно больные ВЗК хорошо отвечают на терапию системными стероидами, и хотя плацебо-контролируемых исследований эффективности и безопасности преднизолона при этой патологии у детей не проводилось, сравнение с энтеральным искусственным питанием, как единственным методом терапии, показало, что эффективность системных стероидов при БК достигает 85% [5], при НЯК — 82% [6].

Ответ пациента на терапию ГКС, в том числе гормонорезистентность, зависит от генетически детерминированной плотности глюкокортикоидных рецепторов, а также от аффинности (сродства) к ним конкретного ГКС. Если первая составляющая сугубо индивидуальна и связана с мутациями гена рецептора ГКС, то вторая может быть изменена путем оптимального выбора препарата. Сравнительные исследования показали, что к препаратам с наиболее высокой аффинностью относится будесонид. Топическая активность, то есть активность в области освобождения действующего вещества, зависит от аффинности: чем выше аффинность, тем выше местное воздействие. Таким образом, будесонид можно отнести к наиболее эффективным топическим стероидам [7].

Общеизвестно, что длительные курсы системных ГКС сопряжены с развитием целого ряда нежелательных побочных эффектов: лунообразное лицо, стрии, угревая сыпь, гипертрихоз, повышение артериального давления, гипергликемия, остеопороз и др. Серьезной проблемой является также гормонозависимость: 31% детей с БК и 45% с НЯК были гормонозависимы спустя год после установления диагноза, что требовало назначения цитостатической терапии [8, 9]. Это соответствует данным, полученным у взрослых пациентов [10]. В связи с этим в лечении локальных воспалительных процессов в последние годы отдается предпочтение гормональным препаратам с наименьшей системной биодоступностью и преимущественным местным действием, таким как будесонид, беклометазон, флутиказон и гидрокортизон. Этот подход стал общепринятым в лечении таких заболеваний, как бронхиальная астма и аллергический ринит, но пока не нашел широкого применения в гастроэнтерологии. Лишь в последние годы в лечении ВЗК стали применять препарат будесонида Буденофальк®, содержащий 3 мг активного вещества в каждой капсуле. Капсулы Буденофалька® растворяются в желудке, но в каждой из них находится около 350 гранул диаметром 1 мм, покрытых кислотоустойчивой оболочкой, содержащей эудрагит S. Покрытие разрушается при рН выше 6,4, что соответствует уровню терминального отдела подвздошной кишки. Поэтому максимум действия препарата достигается в илеоцекальной области. Поскольку будесонид в препарате представлен в активной форме, он начинает действовать сразу же после высвобождения. Благодаря химической структуре, а именно С-16,17альфа-ацетониду, будесонид обладает высокой липофильностью и быстро проникает сквозь клеточные мембраны.

Классические ГКС (гидрокортизон, преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон и др.) обладают высокой системной биодоступностью, в то время как этот показатель у будесонида очень низок [11]. Низкая системная биодоступность будесонида является следствием гастроинтестинального захвата, регулируемого Р-гликопротеином, продуктом MDR1 (multidrug resistance) гена, и биотрансформации в печени цитохромом р450 3А (CYP 3A). При первом же поступлении будесонида в печень образуются его метаболиты: 6-бета-гидроксибудесонид и 16-альфа-гидроксипреднизолон, глюкокортикоидная активность которых составляет всего 1–10% активности всосавшегося в кровь будесонида. Системная биодоступность будесонида у детей (9 ± 5%) близка к таковой у взрослых (11 ± 7%) [12], соответственно, системная элиминация, рассчитанная по периоду полураспада и клиренсу препарата, не отличается у взрослых и детей [13].

Конверсия препарата в печени в 6-бета-гидроксибудесонид происходит у детей в 1,5 раза быстрее, чем у взрослых, отражая более высокую активность ферментов CYP 3A в печени [13]. В связи с этими особенностями фармакодинамики, будесонид (Буденофальк®) не требует расчета дозы на килограмм массы или площадь поверхности тела, одна и та же доза применяется как у взрослых, так и у детей, стартовая доза препарата составляет 9 мг в день. Поскольку побочные эффекты ГКС обусловлены их системным действием, особенности фармакокинетики будесонида, состоящие в сочетании высокой аффинности к местным ГКС-рецепторам и низкой системной биодоступности, создают препарату уникальные свойства. Будесонид обладает выраженным местным противовоспалительным эффектом при минимальном количестве побочных реакций, что подтверждено клиническими исследованиями, однако опыт применения этого препарата в детской практике небольшой.

Целью нашей работы была оценка эффективности будесонида (Буденофалька®) у детей с ВЗК в сравнении с терапией месалазином и преднизолоном.

Материал и методы: под нашим наблюдением находились 37 больных (24 с НЯК и 13 с БК) в возрасте от 8 до 17 лет (средний возраст 14,3 года). Диагноз ВЗК был установлен впервые всем пациентам. К моменту начала лечения все дети находились в стадии обострения заболевания. НЯК у всех больных имел умеренную активность и носил тотальный характер, БК имела локализацию в илеоцекальной области, у 6 больных с поражением других отделов толстой кишки. Внекишечные проявления в виде первичного склерозирующего холангита были диагностированы у 2 больных с НЯК, артрита — у 1 пациента с НЯК и 1 — с БК.?Пациенты были рандомизированы на группы: 12 больных получали месалазин (Салофальк) в дозе 50 мг/кг/с, 14 — преднизолон в дозе 1 мг/кг/с в течение 2 недель с последующим постепенным снижением до поддерживающей дозы 5 мг/с, 11 детей (4 с БК и 7 с НЯК) получали Буденофальк® в дозе 9 мг/с на протяжении 2 месяцев с последующим снижением до 6 мг/с.

Наблюдение за пациентами осуществлялось в течение года с оценкой через 1, 3, 6 и 12 месяцев от начала лечения. При этом в динамике проводилась балльная оценка выраженности кишечного синдрома (КС), общеклинической активности (ОКА), эндоскопической активности (Э), лабораторной активности (Л), белково-калорийной недостаточности (БКН), динамики внекишечных проявлений (ВП) при их наличии, все данные суммировались в виде общей балльной оценки (S).

Результаты и их обсуждение

На фоне лечения Салофальком снижение проявлений КС и Э было достигнуто через 3 месяца, при этом разница в сравнении с исходным показателем составила в среднем 3,0 ± 0,4 балла как для КС, так и для Э. Дальнейшее лечение сопровождалось более медленными темпами снижения активности, эндоскопическая ремиссия была достигнута у 60% больных. Назначение преднизолона сопровождалось более быстрыми темпами снижения активности, уже через 1 месяц КС снизился на 7,1 ± 1,2 балла, Э — на 8,2 ± 0,8 балла, Л — на 5,1 ± 0,7 балла, однако после снижения дозы на фоне поддерживающей терапии уже через 3 месяца наблюдалось постепенное повышение активности КС и Э в среднем на 2,3 ± 0,3 балла. На фоне лечения Буденофальком® снижение активности происходило более медленными темпами, чем на фоне преднизолона, через 3 месяца КС снизился на 3,6 ± 0,7 балла, Э — на 6,2 ± 0,8 балла, Л — на 5,4 ± 0,7 балла.

В последующие месяцы ухудшения состояния не отмечалось, напротив, наблюдалось дальнейшее снижение активности, через 6 месяцев от начала лечения ремиссия достигнута у 7 из 11 больных (64%). Ремиссия в течение 6 месяцев лечения достигнута у 50% больных, получавших Салофальк, 57% — Преднизолон и 67% — Буденофальк® (табл. 1), рецидив заболевания в течение года наблюдался у 8% детей на фоне приема Салофалька, 64% — поддерживающей терапии Преднизолоном и 18% — Буденофальком®. Таким образом, эффективность топического стероида через 6 месяцев оказалась наиболее высокой в сравнении с 5-СК и системными ГКС, а его профилактический эффект в поддержании ремиссии через 1 год приближался к таковому у Салофалька. Следует отметить, однако, что слишком раннее снижение дозы Буденофалька® с 9 мг до 6 мг (через 1–2 месяца), учитывая постепенное наступление эффекта на фоне его приема, сопряжено с риском обострения, поэтому целесообразно назначать полную дозу в течение 6 месяцев, до наступления полной ремиссии, и только после этого постепенно снижать ее. В этом случае достигается не только лечебный, но и противорецидивный эффект препарата. Усиление терапии в виде перехода на системные ГКС или повышения их дозы потребовалось у 42% больных, получавших Салофальк, 7% — Преднизолон и 18% — Буденофальк®, цитостатики были назначены 43% больных на фоне Преднизолона и лишь 18% — на фоне Буденофалька®.

Наиболее значительные различия были получены в количестве и выраженности побочных реакций на терапию. У детей, получавших Буденофальк®, в 27% отмечалась лишь незначительная лунообразность лица, в то время как на фоне Преднизолона побочные реакции наблюдались у всех пациентов (табл. 2), побочные реакции отмечены и у 11% больных, получавших Салофальк. Таким образом, проведенное нами исследование подтвердило достаточно высокую эффективность Буденофалька® применительно как к больным БК, так и НЯК с умеренной активностью. Препарат показал сравнимую с системными стероидами эффективность на фоне значительно большей безопасности, что особенно важно в детском возрасте. Наши данные согласуются с результатами двух рандомизированных клинических исследований по сравнению эффективности и безопасности системных (Преднизолон) и топических (будесонид) ГКС, которые были проведены у детей. В работе A.?Levin с соавт. [14] 33 пациента (средний возраст 14,3 года) с активной БК слабой или умеренной активности были рандомизированы на две группы, одна из которых в течение 12 недель получала Буденофальк® в дозе 9 мг/с, а другая — Преднизолон в дозе 40 мг/с. Группы не отличались по возрасту, локализации, активности и продолжительности болезни. Ремиссия, рассчитанная по Педиатрическому индексу активности БК (PCDAI < 10) на 12 неделе лечения, была достигнута у 9 из 19 (47%) детей, получавших Буденофальк®, и 7 из 14 (50%), получавших Преднизолон. Однако побочные эффекты наблюдались у 71% детей, получавших Преднизолон, и лишь у 32% — Буденофальк®. Тяжесть косметических побочных эффектов была значительно ниже при назначении Буденофалька®.

J.?C.?Escher с соавт. [15] провели контролируемое мультицентровое рандомизированное двойное слепое исследование. Совместными усилиями Рабочей группы по ВЗК ESPGHAN, 36 центров из 8 стран Европы приняли в нем участие. В исследование были включены 48 пациентов с впервые выявленной активной БК с илеоцекальной локализацией, средний возраст которых составил 13 лет. Больные были рандомизированы на две группы, одна из которых получала будесонид в дозе 9 мг/с в течение 12 недель, вторая — Преднизолон в дозе 1 мг/кг/с в первые 4 недели с последующим снижением в течение 4 недель до 2,5 мг/с. Первая оценка эффективности проводилась через 8 недель лечения по достижению ремиссии (индекс Беста < 150). Через 2 недели лечения 50% детей в каждой группе достигли ремиссии. К 8-й неделе ремиссия в группе детей, получавших Преднизолон, наблюдалась у 71%, будесонид — у 55%, через 12 недель ремиссия сохранялась у 55% больных, получавших будесонид, и сократилась до 60% в группе детей, получавших преднизолон. Таким образом, как и в исследовании A.?Levin, достоверных различий в эффективности системных и топических стероидов в лечении активной БК у детей получено не было.

Побочные эффекты будесонида, по данным мультицентрового исследования J.?C.?Escher [15], наблюдались у детей гораздо реже, чем при назначении Преднизолона, как и в нашем исследовании, отмечалась лишь небольшая лунообразность лица, изредка гирсутизм и перемены настроения. Подавления функции коры надпочечников, по данным утреннего уровня кортизола в плазме, практически не отмечено при назначении будесонида, в отличие от Преднизолона. Ретроспективная оценка роста детей препубертатного возраста, получавших будесонид, показала, что скорость их роста соответствовала нижней возрастной границе нормы (2 см/год) [16].

Метаанализ исследований, проведенных у взрослых, показал, что будесонид более эффективен, чем месалазин, но равен или чуть уступает эффективности системных ГКС при лечении БК с илеоцекальной локализацией умеренной активности [17]. Однако все исследования, проведенные у взрослых, продемонстрировали значительно меньшее число побочных эффектов будесонида по сравнению с системными ГКС. Базируясь на этих данных, Европейская ассоциация по изучению БК и НЯК (ECCO) рекомендует будесонид в качестве препарата выбора при илеоцекальной локализации БК слабой или умеренной активности [5].

Поддерживающая терапия будесонидом в ремиссии проспективно не изучалась у детей. Системные кортикостероиды в низких дозах оказались неэффективными в поддержании ремиссии, и, поскольку их длительный прием сопряжен у детей с нарушением роста и минерализации костей, рекомендуемый курс назначения системных ГКС при обострении ВЗК не должен превышать 3 месяца. Метаанализ 4 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований у взрослых с БК показал, что поддерживающая терапия будесонидом в дозе 6 мг/с не эффективна в поддержании ремиссии [18], у детей в настоящее время она не рекомендуется. Полученные нами результаты позволяют рекомендовать длительные курсы Буденофалька® (не менее 6 месяцев в полной дозе с последующим снижением), при которых реализуется не только противовоспалительное, но и противорецидивное действие препарата. С учетом высокого профиля безопасности, отмеченного как нами, так и зарубежными исследователями, длительное назначение Буденофалька® (до одного года) может быть применено у детей с ВЗК без риска развития нежелательных побочных реакций.

Выводы

1. Применение топических стероидов (Буденофальк®) эффективно при умеренной активности болезни Крона и неспецифического язвенного колита у детей.
2. Буденофальк® более эффективно редуцирует кишечные, но не системные проявления ВЗК.
3. Побочные реакции при лечении Буденофальком® слабо выражены и сводятся к незначительному лунообразному изменению лица.
4. Буденофальк® следует назначать в стартовой дозе 9 мг/сут в течение 6 месяцев и снижать дозу только после наступления полной ремиссии.
5. Буденофальк® в поддерживающей дозе может оказывать противорецидивное действие.

Литература

1. Mamula P., Marcowitz J.?E., Baldassano R.?N. Pediatric Inflammatory Bowel Disease. Springer, 2007, 662 p.
2. Marcowitz J., Grancher K., Kohn N. et al. A multicenter trial of 6-mercaptopurine and prednisone in children with newly diagnosed Crohn disease // Gastroenterology, 2000, v. 119, s. 4, p. 895– 902.
3. Rhen T., Cidlowski J.?A. Antiinflammatory action of glucocorticoids — new mechanisms for old drugs // N.?Engl. J.?Med., 2005, v. 353 (s. 16), 1711–1723.
4. Barnes P.?J., Adcock I.?M. How do corticosteroids work in asthma? // Ann.Intern. Med., 2003, v. 139 (s.5 pt1), p. 359–370.
5. Travis S.?P., Stange E.?F., Lemann M. et al. European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn disease: current management // Gut, 2006, v. 55, s. 1, p. 16–35.
6. Travis S.?P., Stange E.?F., Lemann M. et al. European evidence based consensus on the management of ulcerative colitis: current management // J.of Crohn’s and Colitis, 2008, v. 2, p. 24–62.
7. Mollmann H.?W., May B. et al. Glucocorticoid therapy in chronic inflammatory bowel disease — from basic principles to rational therapy.Kluwer academic publishers, Dordrecht, Boston, London,1996, p.42–60
8. Marcowitz J., Hyams J., Mack D. et al. Corticosteroid therapy in the age of infliximab: acute and 1-year outcomes in newly diagnosed children with Crohn disease.?— Clin.Gasteroenterol. Hepatol., 2006, v.4 (s.9), p.1124–1129.
9. Hyams J., Marcowitz J., Lerer T. et al. The natural history of corticosteroid therapy for ulcerative colitis in children // Clin Gastroenterol. Hepatol., 2006, v. 4, s. 9, p. 1118–1123.
10. Faubion W.?A., Loflus E.?V., Harmsen W.?S. et al. The natural history of corticosteroid therapy for inflammatory bowel disease: a population-based study // Gastroenterology, 2001, v. 121 (s. 2), p. 255–260.
11. Brattsand R. Steroid development: a case of enhanced selectivity for the bowel wall // Res. Clin. Forums, 1993, v. 15, p. 17–31.
12. Lundin P.?D., Edsbacker S., Bergstrand M. et al. Pharmacokinetics of budesonide controlled ileal release capsules in children and adults with active Crohn disease // Aliment. Pharmacol. Ther., 2003, v. 17 (1), p. 85–92.
13. Dilger K., Alberer M., Busch A. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamic action of budesonide in children with Crohn disease // Aliment. Pharmacol. Ther., 2006, v. 23 (3), p. 387–396.
14. Levine A., Weizman Z., Broide E. et al. A comparison of budesonide and prednisone for treatment of active pediatric Crohn disease // J.?Pediatric. Gastroenterol. Nutr., 2003, v. 36 (2), p. 248–252.
15. Escher J.?C. Budesonide versus prednisolone for treatment of active Crohn disease in children: a randomized, double-blind< controlled, multicentre trial//Eur.J.Gastroenterol. Hepatol.,2004, v.16 (1), p. 47–54
16. Kundhal P., Zachos M., Holmes J.?L., Griffiths A.?M. Controlled ileal release budesonide in pediatric Crohn disease: efficacy and effect on growth // J.?Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 2001, v. 33 (1), p.75–80.
17. Otley A., Steinhart A.?H. Budesonide for induction of remission in Crohn disease // Cochrane Database Syst. Rev., 2005 (4): CD000296.
18. Simms L., Stenhart A.?H. Budesonide for maintenance of remission in Crohn disease // Cochrane Database Syst. Rev., 2001 (1): CD002913.

*Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия Росздрава,
**Детская городская клиническая больница № 5 им. Н. Ф. Филатова, Санкт-Петербург

Контактная информация об авторах для переписки: elenkornienk@yandex.ru

Сравнительные результаты терапии Салофальком, Преднизолоном и Буденофальком®

Побочные реакции на фоне терапии Салофальком, Преднизолоном и Буденофальком®