Место статинов в коррекции нарушений липидного обмена у пациентов с метаболическим синдромом

Метаболический синдром (МС) характеризуется взаимосочетанием метаболических (атерогенная дислипидемия, гипергликемия), кардиоваскулярных и цереброваскулярных факторов риска для сердечно-сосудистых заболеваний. M.?G.?Reaven в 1989 г. впервые объединил ожирение, артериальную гипертензию (АГ), изменения липидного состава крови, нарушение толерантности к углеводам и ишемическую болезнь сердца (ИБС) в единый причинно связанный «синдром Х» [1]. Наиболее значимыми компонентами МС (согласно рекомендациям экспертов Национальной образовательной программы по холестерину США и принятой Всероссийским научным обществом кардиологов) являются (

• абдоминальный тип ожирения (окружность талии ≥ 102 см у мужчин, ≥ 88 см у женщин);
• атерогенная дислипидемия (триглицериды (ТГ) ≥ 1,7 ммоль/л; холестерин (ХС) липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) ≤ 1,0 ммоль/л у мужчин, ≤ 1,2 ммоль/л у женщин);
• артериальная гипертензия (артериальное давление (АД) > 130/85 мм рт. ст.);
• инсулинорезистентность (ИР);
• нарушения толерантности к углеводам (НТГ) (глюкоза натощак > 6,1 ммоль/л);
• воспалительное состояние (повышение С-реактивного белка);
• протромботическое состояние (повышение ингибитора тканевого активатора плазминогена (ТАП-1) и фибриногена).

В 2005 г. Международная диабетическая федерация (IDF) внесла некоторые более жесткие критерии в определение МС: окружность талии для европеоидов ≥ 94 см у мужчин, ≥ 88 см у женщин; глюкоза плазмы натощак > 5,6 ммоль/л или ранее диагностированный СД.

Пусковым моментом в развитии МС является возникновение инсулинорезистентности. ИР — неспособность инсулинозависимых тканей (адипоциты, миоциты, гепатоциты) усваивать часть глюкозы при нормальном содержании инсулина в организме. У здорового человека при приеме углеводосодеpжащей пищи через 20–30 минут в крови начинает увеличиваться уровень глюкозы. Это способствует ее повышенному метаболизму за счет активации выведения из бета-клеток поджелудочной железы инсулина. Инсулин переносится к клеткам печени, мышечной и жировой ткани. При подходе инсулина к клетке на ее поверхности образуется слой рецепторов, состоящий из гликопротеинов. Количество рецепторов на поверхности клетки регулируется самой клеткой, и тем самым определяется чувствительность клетки к тем или иным гормонам. После связывания инсулина с мембранными рецепторами происходит интернализация — пропускание комплекса «рецептор + гормон» внутрь клетки. Относительно небольшое количество инсулина в состоянии обеспечить достаточный захват глюкозы клетками. Так как инсулин попадает по портальной вене прежде всего в печень и только после этого — в общую циркуляцию, печень получает большую дозу инсулина. В клетках печени, мышечной ткани инсулин участвует в переводе глюкозы в гликоген, в результате чего к 60-й минуте уровень глюкозы в крови снижается до нормы.

При ИР инсулин не может вступить во взаимодействие с неправильно построенными рецепторами клеток печени, мышечной и жировой ткани, поскольку рецепторы, которые отвечают за распознавание инсулина, имеют уже другую углеводо-чувствительную структуру, где в гликопротеинах происходит замена маннозы и фруктозы на другие моносахариды. В результате этого избыток глюкозы в крови не может превратиться в гликоген. Поэтому повышение содержания глюкозы в крови при ожирении продолжается, и к 60-й минуте оно достигает уже большего, чем в норме, значения. Чтобы не было гипергликемии, организм вынужден метаболизировать глюкозу в жирные кислоты (ЖК) с последующим синтезом жира и отложением его в жировых клетках (адипоцитах) больного организма. Таким образом, в 90% случаев увеличение жировой ткани образуется из-за избыточного поступления углеводов, а не из-за употребления жиров. Отложение жира в клетках организма — это вынужденный энергетический резервный запас глюкозы при нарушении рецепции инсулина в организме человека. Так, особенно в жировой ткани, в адипоцитах висцерального жира, при пониженной чувствительности к инсулину возрастает липолиз. Некоторые исследователи существенное место в развитии ИР адипоцитов отводят туморнекротезирующему фактору (ТНФ), который тормозит тирозинкиназную активность рецепторов инсулина.

Таким образом, формируется ИР, которая представляет собой неспособность инсулинозависимых тканей (клетки печени, гладкой мускулатуры, жировая ткань) усваивать часть глюкозы при нормальном содержании инсулина в организме. Она может быть обусловлена дефектом рецепторов к инсулину, синтез которых находится под контролем гена INSR, или снижением их количества (плотности) на поверхности инсулинозависимых клеток, а также нарушением механизмов пострецепторного транспорта глюкозы в клетку через клеточную мембрану, дефекты которой могут быть генетически запрограммированы. Среди других причин, вызывающих ИР, можно также назвать нарушение секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы и наличие в крови антагонистов инсулина. Поэтому существует большая доля лиц с врожденной резистентностью мышечной и жировой ткани к действию инсулина. В большинстве случаев при достаточной физической активности, оптимальном питании состояние выраженной ИР либо вообще не проявляется в течение жизни, либо оно проявляется в глубокой старости и является одной из причин смерти. Считается, что ИР связана с генотипом, возрастом, массой тела, физической активностью, наличием АГ, других заболеваний сердечно-сосудистой системы и т. д. Наиболее выражена ИР в скелетных мышцах, и адекватная физическая активность может ее уменьшить. Низкая физическая активность способствует раннему проявлению сопротивляемости клеток к инсулину.

Существует и другая гипотеза, которая предполагает, что центральный тип ожирения является причиной развития ИР, гиперинсулинемии (ГИ) и других метаболических нарушений. Адипоциты висцеральной жировой ткани секретируют ряд веществ, в том числе неэстерифицированные жирные кислоты (НЭЖК), цитокины, ТАП-1 и адипонектин непосредственно в воротную вену печени. При повышении содержания НЭЖК в плазме наблюдается избыточное поступление липидов в мышечную ткань и печень, которое усиливает инсулинорезистентность. Высокие концентрации НЭЖК подавляют поглощение инсулина печенью, что приводит к ГИ и относительной ИР. Высокие уровни СРБ, наблюдающиеся при ожирении, могут отражать секрецию цитокинов и наличие асептического воспаления, в то время как ТАП-1 участвует в развитии протромботического состояния.

Атерогенная дислипидемия, как компонент МС, чаще встречается при центральном (висцеральном) типе ожирения. Вот почему ожирение в области живота (мужской, абдоминальный, центральный или яблоковидный тип) является ведущим признаком МС. Именно этот тип ожирения обычно связан с высоким уровнем триглицеридов (ТГ). В результате активации липолиза образуется большое количество НЭСЖК в крови, которые в избытке поступают из жировых клеток в портальную циркуляцию и печень. В условиях гипергликемии и гиперинсулинемии печень, использующая в качестве энергосубстрата ЖК, начинает синтезировать из глюкозы большое количество ТГ, что сопровождается повышением концентрации в крови липопротеинов очень низкой и низкой плотности (ЛПОНП, ЛПНП), которые несут ХС к клеткам, и снижением ЛПВП — транспортеров ХС из клеток к печени. Поступление ЛПНП в клетки в нормальных условиях происходит в результате захвата их специализированными рецепторами, которые синтезируются в клетке аппаратом Гольджи и находятся в специальных углублениях, получивших название «окаймленная ямка». Избыток внутриклеточного холестерина выводится ЛПВП. Процесс взаимодействия липопротеидов с рецепторами характеризуется высокой чувствительностью и специфичностью. Развивающаяся дислипопротеинемия имеет атерогенный характер, поскольку дефицит ЛПВП снижает способность организма к удалению избытка ХС из клеток стенок сосудистого русла, посредством обратного транспорта ХС в печень.

Для дислипидемии при МС характерно увеличение уровня ТГ, общего ХС, ХС ЛПНП и снижение ХС ЛПВП. Именно этому типу дислипидемии в последнее время придают большое значение в связи с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, что сопровождается повышением риска развития ИБС в 2–4 и в 6–10 раз — острого инфаркта миокарда по сравнению с общей популяцией [2].

У большинства пациентов с МС выявляется ожирение на фоне недостаточной физической активности. Коррекция этих факторов может приводить к улучшению в липидном профиле. Соблюдение диеты, нормализация веса пациента остаются краеугольным камнем лечения атерогенных дислипидемий. Значительная часть пациентов с МС дополнительно нуждается в лечении препаратами, снижающими липиды (гиполипидемические средства — статины). По этому принципу лечение гиполипидемическими препаратами будет более обязательным у пациентов с АГ и/или сахарным диабетом, принимая во внимание, что МС означает часто встречающуюся совокупность факторов риска для сердечно-сосудистых заболеваний. Учитывая медленное прогрессирование атеросклероза, лечение является трудоемким, длительным и дорогим для того, чтобы оценивать и определять возможные эффекты такой терапии. По этой причине большинство клинических данных о благоприятном влиянии антилипидемических препаратов (статинов) базируются на динамике параметров липидного профиля в плазме. Фактически такие параметры являются замещенными конечными точками, но для клинической практики они оказываются наиболее ценными. В дополнение к подсчету плазменных уровней общего ХС (ОХС) является обоснованным установить концентрацию ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, ТГ, а иногда аполипопротеинов.

С целью коррекции нарушений липидного обмена, помимо немедикаментозной терапии, ряду пациентов с МС требуется назначение липидоснижающих лекарственных средств. Назначение медикаментозной терапии считается показанным при индексе массы тела более 27 кг/м2 и наличии одного или более состояний, для лечения которых желательно снижение веса. С учетом конкретной ситуации и типа дислипидемии в настоящее время рекомендовано пять категорий гиполипидемических лекарственных препаратов (различия в их воздействии на липидный спектр хорошо известны):

• фибраты;
• секвестранты желчных кислот (СЖК);
• никотиновая кислота и ее производные (ниацин);
• орлистат (ингибиторы абсорбции ХС — желудочно-кишечной липазы);
• ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины).

В таблице представлены наиболее важные препараты и их влияние на липидный спектр плазмы у пациентов с МС.

Статины — ингибиторы редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарила — кофермента А (ГМГ-КоА) — группа препаратов с гипохолестеринемическим действием (рис. 2). Ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы тормозит синтез ХС в печени и кишечнике. Это приводит к компенсаторной экспрессии гепатоцитами повышенного числа рецепторов липопротеидов низкой плотности, что увеличивает клиренс ХС ЛПНП из плазмы. Убедительно доказанная прогностическая польза длительного приема ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы при атеросклерозе и сахарном диабете уверенно вывела эту группу препаратов на ведущее место в рекомендациях по современной медикаментозной терапии и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Так, сравнение итогов первичной, вторичной профилактики и лечения ИБС, проводимых с помощью статинов и сопоставимых с ними по степени снижения липидов холестирамина или шунтирования тонкого кишечника, показало, что терапевтическое действие при применении статинов наступает на 2 года раньше и эффект их выше.

Более лучшие результаты, полученные при лечении статинами, объясняются наличием у них не только антихолестеринемического, но и множеством других полезных эффектов. Полезные свойства статинов, не зависящих от их влияния на липиды плазмы, получили название плейотропных (от греч. pleio — «множественный» и tropos — «действие»). Плейотропные эффекты статинов проявляются уже в первые 3–4 месяца лечения: обеспечивают положительное влияние на функцию эндотелия, оказывают антиишемический, антитромботический, антиаритмический, антиатерогенный, частично восстанавливают чувствительность инсулиновых рецепторов к инсулину и др. Благодаря этому спектр показаний к назначению статинов при лечении сердечно-сосудистых заболеваний расширяется.

Известно, что статины вызывают существенное уменьшение повышенных значений ХС в плазме. Повышенные уровни ЛПНП могут быть снижены от 30% до 40%. Фракция ЛПВП может умеренно повыситься при лечении статинами (Вазилип), тогда как снижение уровней ТГ плазмы является ограниченным, хотя более выраженные эффекты могут наблюдаться при лечении высокими дозами статинов.

Клинически благоприятное действие статинов убедительно продемонстрировано посредством широкомасштабных исследований. Положительные свойства статинов не только включают улучшение в липидном спектре плазмы, метаболизме глюкозы, но также предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений. Хорошо известные примеры таких исследований: 4S, CARE, LIPID, WOSCOP, AFCAPS/TEXCAPS, FATS, PROSPER and ASCOT-LLA [6, 7, 13].

Все изложенное выше является основанием для рекомендаций широкого применения статинов в качестве первичной, вторичной профилактики и лечения различных форм ИБС, АГ, хронической сердечной недостаточности (ХСН), прямо или косвенно связанных с атеросклеротическим поражением сосудов и являющихся составными компонентами МС.

Наиболее обширный клинический опыт накоплен по применению симвастатина.

В настоящее время в России проведен целый ряд клинических исследований по оценке действия препарата Вазилип на атерогенные дислипидемии, оценены его переносимость и безопасность.

Во второй части программы ОСКАР всем участвующим пациентам (7098 человек) назначили терапию статинами: 86,9% получали Вазилип в дозе 20 мг/сут, остальным больным назначался аторвастатин (Аторис) в дозе 10 мг/сут. Через 8 недель терапии препаратом Вазилип уровень ХС снизился на 23%. Общее снижение риска сердечно-сосудистых осложнений составило 33%. Нежелательные явления, чаще всего желудочно-кишечные расстройства, наблюдались лишь у 2,7% пациентов. Таким образом, в программе ОСКАР была показана возможность эффективного и безопасного снижения сердечно-сосудистых рисков при использовании даже небольших доз статинов.

Плейотропные эффекты Вазилипа были исследованы и подтверждены также в клинической группе больных артериальной гипертонией и сахарным диабетом. На фоне 6-месячной терапии Вазилипом в дозе 20 мг/сут было достигнуто существенное, на 58,4% (р = 0,044), увеличение содержания стабильных метаболитов оксида азота (нитратов и нитритов), также было показано снижение содержания в плазме крови провоспалительных цитокинов (TNF-альфа и IL-бета). Именно с антиоксидантными свойствами ряд исследователей связывают эндотелийрегулирующие свойства статинов (снижение инактивации оксида азота активными формами кислорода).

В исследовании Карпова Ю.?А. и соавт. были исследованы плейотропные эффекты небольших доз Вазилипа (5–10 мг/сут) у лиц пожилого и старческого возраста с ИБС и умеренной гиперхолестеринемией. При небольшом снижении ХС, на 13,8% (р = 0,008), через 4 месяца терапии наблюдалось статистически значимое уменьшение объемных характеристик левого желудочка: конечного диастолического объема на 10,2% (р = 0,05); конечного систолического объема на 13,4%, (р = 0,02); фракция выброса в группе пациентов, леченных Вазилипом, увеличилась на 14,3% (р = 0,02) в сравнении с отрицательной динамикой данных показателей в контрольной группе, не получавшей препарат. Отмечалась положительная тенденция в увеличении эндотелийзависимой вазодилятации у пациентов, леченных Вазилипом.

В работе Соболевой Е.?В. изучалось влияние терапии Вазилипом на параметры липидного обмена, гомоцистеин и функцию эндотелия. Взаимосвязь между повышением концентрации гомоцистеина в плазме и увеличением сердечно-сосудистого риска впервые была продемонстрирована во Фрамингемском исследовании. В исследовании European Collaborative Study было установлено, что гипергомоцистеинемия является независимым модифицируемым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. В работу было включено 85 больных с документированной ИБС. В группе лечения Вазилипом через 12 недель отмечено достоверное улучшение показателей жесткости сосудистой стенки и реактивности артерий в сравнении с контрольной группой. Уровень гомоцистеина в группе лечения Вазилипом статистически значимо снизился на 25%, общего ХС — на 26%, ХС ЛПНП — на 35%, ТГ — на 28%. На фоне приема Вазилипа в дозе 20 мг/сут целевого уровня ХС ЛПНП достигли 55% пациентов. Таким образом, назначение симвастатина больным ИБС необходимо не только с точки зрения его гиполипидемического действия, но и из-за доказанных плейотропных эффектов, в том числе влияния на уровень гомоцистеина.

В 2004 г. Node K. с соавт. представили результаты лечения 63 больных с дилятационной кардиомиопатией в течение 14 недель низкими дозами симвастатина (Вазилип = 5, 10 мг/сутки). После проведенного лечения фракция выброса (ФВ) увеличилась от 34% ± 4% до 41% ± 4%, достигнув достоверного различия с контролем (р < 0,05).

В исследовании PRAISE (1153 пациента с ХСН и ФВ ≤ 30%) показано снижение риска смерти на 62% среди пациентов, получавших статины [12, 13].

В отечественном исследовании традиционное лечение ИМ, осложненного нарушениями ритма, АГ и признаками дилятации камер сердца, было дополнено Вазилипом (симвастатин — 10 мг в сутки в два приема). На фоне лечения и клинического улучшения (исчезли признаки левожелудочковой недостаточности) отмечено достоверное снижение уровня ОХС до 5,26 ± 0,98, ХС ЛПНП — до 2,04 ± 0,06 и индекса атерогенности — до 4,58 ± 0,78 [12].

Таким образом, в комплексном лечении пациентов с МС важное место принадлежит нормализации липидного спектра плазмы, что позволяет существенно снизить риск сердечно-сосудистых осложнений у данной категории больных. В настоящее время показания к применению статинов расширяются: показана необходимость их применения у больных с терминальной хронической почечной недостаточностью; возможно положительное влияние этой группы препаратов у пациентов с сенильным кальцинозом аортального клапана. Необходимость широкого применения статинов доказана и не должна вызывать сомнения.

Литература

1. Van Zwieten P.?A., G.?Mancia. The metabolic syndrome-a therapeutic challenge. 2005, Van Zuiden Communications B.?V., European Society of Hypertension.
2. Sattar N., Williams K., Sniderman A. Comparison of the associations of apolipoprotein B and non-high-density lipoprotein cholesterol with other cardiovascular risk factors in patients with the metabolic syndrome in the Insulin Resistance Atherosclerosis Study // Circulation. 2004; 110: 2687–2693.
3. Karpe F., Frayn K.?N. The nicotinic acid receptor — a new mechanism for an old drug // Lancet. 2004; 363: 1892–1894.
4. 4. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals: a randomized placebo-controlled trial // Lancet 2002; 360: 7–22
5. Heart Protection Study Collaborative Group MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomized placebo-controlled trial // Lancet. 2003; 361: 2005–2016
6. Low M.?R., Wald N.?J., Rudnicka A.?R. Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease, and stroke: systematic review and meta-analysis // BMJ. 2003; 326: 1423–1427
7. Vrecer M., Turk S., Drinovec J., Mrhar A. Use of statins in primary and secondary prevention of coronary heart disease and ischaemic stroke. Meta-analysis of randomized trials // Int J Clin Pharmacol Ther. 2003; 41: 567–577
8. Lindholm L.?H., Persson M., Alaupovic P. et al. Metabolic outcome during 1 year in newly detected hypertensives: results of the antihypertensive treatment and lipid profile in a North of Sweden efficacy evaluation (ALPINE study) // J Hypertens. 2003; 21: 1563–1574.
9. Shephard J., Blauw G.?J., Murphy M.?B. et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomized controlled trial // Lancet. 2002; 360: 1623–1630.
10. Keller U. A new class of lipid-lowering drugs: Ezetimibe // Heart Drug. 2003; 3: 214–218.
11. Гендлин Г.?Е. Статины в лечении сердечно-сосудистых заболеваний // Сердце. 2005, т. 4, № 3, 170.
12. Карпов Ю.?А., Сорокин Е.?В. Статины — новое средство для лечения сердечной недостаточности и профилактики мерцательной аритмии? // РМЖ. 2005, т. 13, № 19, 1262–1264.
13. Котовская Ю.?В. Метаболический синдром: прогностическое значение и современные подходы к комплексной терапии // Сердце. 2005, т. 4, № 5, 236–241.

ММА им И. М. Сеченова, Москва

Контактная информация об авторах для переписки: melnik1940@mail.ru

Рис. 1. Диаграмма компонентов метаболического синдрома

Препараты и их влияние на липидный спектр плазмы у пациентов с МС

Рис. 2. Биосинтез ХС. Превращение 3-гидрокси-3-метилглутарила — кофермента А (ГМГ-КоА) в мевалоновую кислоту является важным шагом, ограниченным по скорости. ГМГ-КоА-редуктаза является точкой приложения статинов