Консервативная терапия (стимуляция овуляции) синдрома поликистозных яичников

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является наиболее частой формой эндокринопатии, встречается у 5–10% женщин репродуктивного возраста и составляет 80%, а по некоторым данным, даже 90% всех форм гиперандрогении.

Классическая кар��ина СПКЯ, или склерокистозных яичников, была описана Штейном и Левенталем в 1935 г. как синдром аменореи и увеличенных яичников, сочетающийся в 2/3 случаев с гирсутизмом и в каждом втором случае с ожирением. Однако в последующем было отмечено существование большого разнообразия форм синдрома, проявляющегося значительной вариацией клинической картины заболевания, эндокринного профиля и морфологических признаков классического синдрома, в связи с чем был предложен термин «синдром поликистозных яичников». В последние годы выдвинута концепция, получившая всеобщее одобрение, о том, что клинические проявления, связанные с CПКЯ, следует трактовать именно как синдром, а не как болезнь, это более точный и конкретный термин [1].

Этиология и патогенез СПКЯ до настоящего времени остаются до конца не изученными, несмотря на огромное число исследований, посвященных этой проблеме.

В заключительном документе Роттердамского консенсуса (2003) было закреплено положение, что СПКЯ остается диагнозом, требующим исключения других известных нарушений, которые проявляются универсальными клиническими признаками гиперандрогении, а поэтому могут имитировать и протекать «под маской» СПКЯ. В то время как сам СПКЯ представляет собой синдром овариальной дисфункции (нерегулярные менструации, ановуляция, бесплодие), к специфическим проявлениям которой относятся не только гиперандрогения, но и «поликистозная» морфология яичников. Тем самым впервые была достигнута договоренность о необходимости придания ультразвуковой оценке размеров и структуры ткани яичников значимого диагностического критерия [2].

Согласно консенсусу наличие хотя бы двух из трех критериев позволяет после исключения иных состояний верифицировать диагноз СПКЯ. Таким образом, с одной стороны, в плане обследования СПКЯ остается синдромом (комплексом симптомов), идентификация которого невозможна и недопустима на основании изолированного наличия любого единственного диагностического критерия. С другой стороны, простой анализ попарного сочетания современных критериев позволяет сделать принципиальный вывод о необходимости расширенного толкования термина СПКЯ. Это связано с дополнительным включением в его дефиницию новых клинических форм, а именно: в отсутствие другой гиперандрогенной патологии диагноз СПКЯ допустимо выставлять не только при классическом течении (полной триаде признаков), но и при наличии одного из трех неполных (неклассических) клинико-инструментальных дуэтов.

Известно, что СПКЯ составляет 56,2% среди всех форм эндокринного бесплодия [3]. В настоящий момент считается, что основными способами восстановления фертильности у больных СПКЯ следует считать вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ), цель которых — не лечение женщины, а достижение беременности в конкретном цикле стимуляции овуляции. В понятие ВРТ входят не только методы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), но и зачатие естественным путем в результате проведения различных методик индукции овуляции.

Ведущим звеном в структуре вспомогательных репродуктивных технологий при СПКЯ является индукция овуляции. С этой целью в индивидуальном порядке применяются различные лекарственные средства — производные хлортрианизена — кломифена цитрат (КЦ) и его аналоги, комбинированные оральные контрацептивы, гонадотропины, аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона, сенситайзеры к инсулину, ингибиторы ароматазы.

Препаратом выбора при ановуляции считается КЦ, который впервые был синтезирован в 1956 г. компанией WS Merrell с контрацептивной целью. Изначально КЦ применялся при раке эндометрия в период подготовки больных к операции, но во время оперативных вмешательств случайно обнаружились желтые тела в яичниках и секреторная трансформация эндометрия, что послужило основанием для использования КЦ как индуктора овуляции, и с 1967 г. началось применение препарата у пациенток с ановуляторной дисфункцией. Является ли КЦ препаратом первой линии для лечения бесплодия у женщин, больных СПКЯ? Этот вопрос возникал на всем протяжении использования этого селективного модулятора эстрогеновых рецепторов, и до сих пор нет однозначного ответа: применять ли его в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами.

В Чили в 2002 году было проведено пленарное заседание, итогом которого стало первое суммирование данных по использованию КЦ для индукции овуляции, в том числе и при СПКЯ. Было отмечено, что КЦ может быть использован при СПКЯ в качестве монотерапии, в сочетании с гонадотропинами, а при выявленной инсулинорезистентности (ИР) (с помощью индексов Caro и HOMA) — с метформином (МФ). Основными побочными реакциями КЦ остаются — риск возникновения многоплодной беременности, синдрома гиперстимуляции яичников и рака яичников [3]. В дальнейшем стали появляться работы, в которых было отмечено, что КЦ чаще всего неэффективен в низких дозах у женщин с СПКЯ и ожирением, а в более высоких дозах (> 150 мг) часто сопровождается синдромом гиперстимулированных яичников. И в таких случаях более эффективна комбинация КЦ и МФ [2].

Остается важным вопрос, каков процент наступления беременности у женщин с СПКЯ на фоне лечения КЦ? Было выявлено, что восстановление овуляции при применении КЦ возникает в 80%, а беременность — только у 35–40% пациенток. Сами авторы связывали это с антиэстрогеновым эффектом КЦ на уровне эндометрия и цервикальной слизи. В дополнение к этому 20–25% женщин с СПКЯ — кломифенрезистентны, и, как правило, это женщины с ожирением, ИР и выраженной гиперандрогенией [4].

В связи с необходимостью обсуждения вопросов и суммирования данных о лечении СПКЯ в Греции в 2007 году был проведен консенсус ESHRE/ASRM, результатом которого было обобщение данных, имеющихся на тот момент. Препаратом первой линии был назван КЦ, препаратом второй линии стали гонадотропины, следующим шагом при неэффективности консервативной терапии — хирургический метод лечения — электрокаутеризация обоих яичников (ЭКОЯ). Использование МФ у женщин с СПКЯ должно быть ограничено и применено только у тех, у кого диагностировано нарушение толерантности к глюкозе (НТГ). Недостаточное количество проведенных исследований в области применения бигуанидов не дает полного представления об этой группе препаратов для индукции овуляции [5].

В 2009 году опубликованы данные сравнительного исследования по применению КЦ, МФ и их комбинации для индукции овуляции. В рандомизированном исследовании участвовало 115 женщин, которые были разделены на три группы. В группе МФ овуляция достигнута в 23,7%, в группе КЦ — в 59%, и в группе комбинации этих препаратов — в 68,4%, коэффициент рождаемости составил 7,9%, 15,4%, 21,1% соответственно [6].

В связи с отсутствием алгоритмов лечения женщин с СПКЯ (с учетом возраста, анамнеза заболевания, наличия или отсутствия ИР и др.) возраст начала терапии КЦ определяется индивидуально для каждой пациентки. Badawy и соавт. в 2009 году опубликовали результаты исследования, в котором показали, что чем раньше будет назначен КЦ у женщин с СПКЯ, тем более выраженным будет фолликулярный рост в яичниках, толщина эндометрия и, таким образом, увеличится процент наступления беременности [7].

Гонадотропины используются в качестве препаратов второго ряда при кломифенрезистетности. Они подразделяются на две группы: мочевые (мочевой фолликулостимулирующий гормон (м-ФСГ), Меногон, Хумегон, Пергонал) и рекомбинантные (рекомбинантный ФСГ (р-ФСГ), Пурегон, Гонал-Ф).

Исследования по сравнению эффективности применения рекомбинантных и мочевых гонадотропинов показали одинаковый лечебный эффект этих препаратов для индукции овуляции. Подчеркивалась более низкая стоимость и экономическая выгодность мочевых гонадотропинов [8].

Всегда возникал вопрос о сравнении эффективности применения КЦ и низких доз гонадотропинов. Было выявлено, что гонадотропины более эффективны в низких дозах для восстановления овуляции, чем КЦ. 43% наступления беременностей в группе р-ФСГ и 24% — в группе КЦ (р = 0,06) [9].

В настоящий момент остается много вопросов о применении гонадотропинов, действительно ли они являются препаратами второй линии в восстановлении фертильности у женщин с СПКЯ и имеет ли смысл использовать их в качестве монотерапии у больных этим синдромом с учетом знания современных данных о патогенезе этого заболевания (например, теория инсулинорезистентности).

Открытие взаимосвязи СПКЯ и ИР стало важным моментом в исследованиях, посвященных патогенезу этого заболевания. В качестве фармакологических препаратов для коррекции гормональных нарушений этого синдрома стали использовать препарат из группы бигуанидов — МФ, который, воздействуя на глюконеогенез в печени, снижает гликемию и гиперинсулинемию. Предполагается, что применение МФ может приводить к снижению уровней не только инсулина, но андрогенов и, тем самым, способствовать восстановлению менструального цикла и овуляции. Однако официально МФ — это не препарат для индукции овуляции. По сути, восстановление овуляторных циклов у женщин с СПКЯ на фоне лечения МФ — это его побочный эффект [2]. Анализ представленных данных не дает ответа на основной вопрос — можно ли с помощью МФ излечить бесплодие при СПКЯ?

Многочисленные исследования с 2002 года сравнивали различные схемы лечения женщин с СПКЯ и практически в каждом из них находили все более весомые аргументы в пользу применения МФ или других препаратов, корректирующих ИР как один из важных патогенетических механизмов развития СПКЯ [10, 11].

Ожирение или избыточная масса тела часто сопутствуют СПКЯ. Повышенный уровень андрогенов нередко обнаруживается при обследовании женщин с ожирением по поводу нарушений менструальной функции. У женщин с СПКЯ и гиперандрогенией отмечалась базальная и глюкозостимулированная гиперинсулинемия, что предполагало наличие ИР. Для стимуляции овуляции стал использоваться МФ. Результаты исследований показывали, что МФ эффективен при индукции овуляции у женщин с ожирением. Выводом стало то, что МФ способствует снижению веса, степени ИР, свободного тестостерона сыворотки крови женщин с СПКЯ и ожирением и, тем самым, восстановлению овуляторных менструальных циклов [2]. У пациенток с СПКЯ и нормальным индексом массы тела (ИМТ) не было отмечено статистически значимой разницы между плацебо и применением МФ [12]. Эти данные опровергали Palomba и соавт. в 2007 году. У женщин с нормальным ИМТ при хронической ановуляции МФ в виде монотерапии способствовал восстановлению овуляторного менструального цикла. Пациентки получали 1700 мг/сут ежедневно в течение 12 месяцев, в результате индекс HOMA значительно снизился, периферическая чувствительность тканей к эндогенному инсулину улучшилась (р < 0,05), снизился уровень тестостерона (р < 0,05), способствуя восстановлению овуляции [13].

Другие исследования, напротив, показывали обратное: только при наличии ИР у женщины с СПКЯ назначение МФ в виде монотерапии приводило к восстановлению регулярных овуляторных менструальных циклов. Такой вывод сделали Eisenhardt и соавт. (2006 г.) при проведении проспективного рандомизированного двойного слепого исследования. В исследовании участвовало 32 женщины с СПКЯ, из них у 13 была зафиксирована ИР. В течение 12 месяцев пациентки проходили лечение, и было выявлено, что только у пациенток с ИР прием МФ способствовал восстановлению овуляции (р < 0,005) [14].

Остается нерешенным вопрос о выборе схемы лечения, которая бы приводила к быстрому и в то же время продолжительному результату. Поэтому и по настоящий момент продолжается поиск эффективных схем монотерапии или комбинации препаратов, действующих на различные схемы патогенеза. Решение о применении МФ (монотерапия или комбинация) сейчас остается на усмотрение лечащего врача. Интересна схема Khorram и соавт. (2006), предложивших использовать комбинированное лечение КЦ и МФ в течение двух недель до 21 дня менструального цикла. В группе КЦ/МФ было отмечено увеличение секс-стероид-связывающего глобулина (СССГ), уменьшение уровня инсулина, значительное увеличение прогестерона на 21 день менструального цикла. А в группе монотерапии КЦ — только увеличение CCCГ. Уровень тестостерона не изменился ни в одной группе. Процент наступления беременности составил 44% и 6,7% соответственно, причем только в первой группе зафиксировано наступление беременности (n = 5). Эта закономерность была отмечена у женщин с СПКЯ и ИМТ > 29 кг/м2 [15].

Однако в некоторых случаях отмечалось отсутствие положительного влияния МФ на восстановление овуляции у женщин, устойчивых к воздействию КЦ. В исследовании Sturrock N. и соавт. (2002) 26 женщин, разделенных на две группы, одна из которых получала МФ 1500 мг/сут и КЦ, а вторая — плацебо и КЦ, статистически значимого различия в обеих группах выявлено не было [16]. Использование МФ снижало выраженность ИР и уровень сывороточного тестостерона, но не увеличивало количество овуляторных циклов и, соответственно, процент наступления беременности [17].

Дебют СПКЯ наступает с менархе, поэтому остается спорным вопрос о лечении молодых пациенток. До настоящего времени неизвестны результаты применения МФ у подростков с СПКЯ, учитывая отсутствие больших рандомизированных исследований. Все авторы придерживались мнения, что основными этапами лечения у данной когорты пациентов является модификация образа жизни, включая рациональное сбалансированное питание, т.?к. изменение на уровне привычек в таком возрасте приведет к более благоприятному прогнозу в старших возрастных группах [18].

Таким образом, вопрос о применении МФ в схемах восстановления овуляторных менструальных циклов у женщин, страдающих СПКЯ, остается дискутабельным. Возможно, это связано с множеством неясных ступеней патогенеза самого СПКЯ.

В последние годы не только МФ, но и другой сенситайзер к инсулину — тиазолидиндион — стал применяться при СПКЯ. Существуют сравнительные исследования эффективности комбинации тиазолидиндиона с МФ. В настоящий момент считается, что МФ более эффективен, чем тиозалидиндионы, но это связано с меньшим количеством проводимых исследований с этим препаратом. Кроме того, на фармацевтическом рынке существуют комбинированные препараты МФ-тиозалидиндион для лечения сахарного диабета 2-го типа, и можно было оценить его положительное воздействие у больных СПКЯ. Но до настоящего времени такие исследования не проводились [19].

В 2003 г. было опубликовано одно из первых сравнительных анализов (двойное слепое рандомизированное исследование) эффективности в восстановлении овуляции росиглитазона и КЦ у женщин с избыточной массой тела и/или ожирением и кломифенрезистентностью. В исследовании участвовали 25 женщин, разделенные на две группы, первая из которых получала росиглитазон и плацебо, а вторая — росиглитазон и КЦ в течение двух месяцев. В первой группе восстановление овуляторных менструальных циклов произошло у 4 из 12 (33%), во второй — у 10 из 13 (77%). У всех 25 женщин уровень инсулина натощак уменьшился, достоверно значимого уменьшения тестостерона и дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГА-С) отмечено не было, а вот CCCГ увеличился (р = 0,01). Авторы сделали вывод, что росиглитазон способствует восстановлению овуляции у женщин с ранее выявленной кломифенрезистентностью и с избыточной массой тела и/или ожирением, и отметили снижение гиперандрогении за счет увеличения СССГ [20]. Продолжением этой работы стало наблюдение Shobokshi A. и соавт. (2003). Авторы попытались оценить на серологическом уровне (ИРФ-1 и ИРФ-1 ВР-3) эффективность монотерапии КЦ и сочетания препаратов КЦ и росиглитазона.

В результате исследования были выявлено, что восстановление регулярного овуляторного менструального цикла в первой группе составило 48%, во второй — 72%; в обеих группах было отмечено снижение уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ), свободного тестостерона и отношение ИРФ-1/ИРФ-1 ВР-3. Сочетание КЦ и росиглитазона снижает степень ИР у женщин с СПКЯ и уменьшает уровень ИРФ-1, тем самым снижая овариальную гиперандрогению [21]. Отмечено также, что применение росиглитазона у женщин с СПКЯ снижает уровень лептина сыворотки крови и уменьшает выраженность ИР, что приводит к снижению степени гиперандрогении и возобновлению овуляторных менструальных циклов [22]; пиоглитазон оказывает положительное влияние на восстановление овуляции у женщин с СПКЯ и ожирением за счет увеличения плазменного адипонектина и уменьшения уровня резистина. Адипонектин и грелин коррелируют со степенью ИР, уровнями инсулина сыворотки крови, С-пептида и стероидных гормонов (17-гидроксипрогестерон (17-ОП) и ДГА-С) [23]. Эффективность тиозалидиндионов оценили и в рамках ВРТ. Было замечено, что при восстановлении овуляции в циклах ЭКО у кломифенрезистентных больных СПКЯ с помощью пиоглитазона, количество ооцитов в результате пункции яичника были значимо ниже в группе с пиоглитазоном, а количество зрелых овоцитов и оплодотворенных яйцеклеток, количество беременностей было одинаково в этих группах [24].

Неожиданные результаты показало применение препарата периферического действия, оказывающего эффект в пределах желудочно-кишечного тракта, использующегося при ожирении — орлистата. Исследование проводилось по сравнению эффективности (влияние на гиперадрогению, ИР, восстановление овуляции) МФ, пиоглитазона и орлистата. При использовании в течение 12 недель МФ, пиоглитазона и орлистата уровень андрогенов снизился одинаково во всех трех группах, а вот степень ИР была статистически значима снижена только в группе орлистата. В восстановлении овуляции статистически значимой разницы выявлено не было [25].

СПКЯ, как часть метаболического синдрома, особенно в сочетании с ожирением, находится в центре внимания современной медицины в связи с повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений. В связи с этим интересны результаты исследования Haydardeoglu B. и соавт. (2009), в котором была оценена комбинация МФ с прогестинами (медроксипрогестероном ацетатом (МПА)). Наблюдали за двумя группами женщин, одна из которых получала 850 мг МФ в сутки, а вторая — МФ 850 мг и 5 мг МПА 2 раза в день. Не было отмечено никакой статистически значимой разницы между этими группами в восстановлении овуляции, но уровень гомоцистеина при монотерапии МФ был более высокий (р = 0,002), что увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, т.?к. гомоцистеин — это маркер риска сердечно-сосудистых нарушений [26].

У больных СПКЯ с неэффективно проведенной терапией по стимуляции овуляции в течение года встает вопрос о ВРТ. Учитывая открытие нового звена патогенеза — ИР, препараты, улучшающие чувствительность тканей к эндогенному инсулину на периферии, стали использоваться и в рамках циклов ВРТ. Использование МФ в качестве предгравидарной подготовки — одна из основных тем обсуждения репродуктологов у женщин с бесплодием вследствие СПКЯ. В начале XXI века для улучшения результата циклов ЭКО впервые использовали МФ. Из 17 женщин, входящих в группу исследования, у 4 женщин беременность наступила после первого же цикла, у 4 — после второго. Было отмечено, что в группе с МФ, во-первых, потребность в гонадотропинах была меньше (р = 0,05), во-вторых, количество получаемых овоцитов в результате пункционной биопсии было выше — 8,6 против 4,6 в группе стандартной схемы стимуляции суперовуляции. Авторы сделали вывод, что сочетание МФ со стандартной схемой стимуляции суперовуляции приводит к увеличению числа ооцитов и уменьшает количество рекомбинатного ФСГ [27]. В 2002 году были опубликованы одни из первых исследований по оценке эффективности применения МФ и аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГН-РГ) в рамках ВРТ.

В рандомизированном исследовании в течение трех месяцев наблюдали 50 женщин, разделенных на две группы, первая из которых получала МФ 850 мг 2 раза в день, а вторая — гозерелин 3,6 мг. Оценка ИР проведена не была. В первой группе было отмечено снижение ИМТ, окружности талии (ОТ) и уменьшение гирсутного числа, снижение уровня ЛГ, увеличение ФСГ, прогестерона, СССГ. Во второй группе — увеличение ФСГ, СССГ, значительное снижение ЛГ, общего тестостерона и ДГА-С. Таким образом, авторы сделали вывод, что МФ и аналоги ГН-РГ эффективны одинаково, но посредством различных патогенетических механизмов [28]. Проспективное исследование Bagis T. и соавт. (2002 г.), в котором был проведен анализ данных использования МФ в качестве улучшения овариального ответа во время циклов экстракорпорального оплодотворения у кломифенрезистентных женщин, показало, что применение МФ оправдано у женщин с СПКЯ. Было отмечено, что в группе с МФ уровень фолликулярного тестостерона оказался более низкий, чем в группе без МФ, количество полученных овоцитов выше (р < 0,05), и зафиксировали 71% наступления беременности против 30% в группе без МФ (р < 0,05). Выводом исследования стало предположение, что МФ — необходимый компонент лечения СПКЯ у женщин с кломифенрезистентностью [24]. Однако другие работы опровергли мнение о необходимости назначения МФ перед циклами интрацитоплазматической инъекции сперматозоида или ЭКО в рамках ВРТ [29].

Существуют данные, что и у женщин с нормальным ИМТ применение МФ может увеличивать процент наступления беременности [30]. Kumbak B. и соавт. (2009) отметили, что добавление МФ в циклы ВРТ у женщин с ИМТ < 28 кг/м2 более эффективно в плане восстановления овуляции и достижения беременности, чем у женщин, стимуляция овуляции которых производилась по стандартной схеме [31]. Последние годы внимание специалистов привлечено к аналогам ГН-РГ, препаратам, которые часто используются в рамках ВРТ.?Связано это с тем, что терапия гонадотропинами в 30% сопровождается «паразитарным» выбросом ЛГ и это приводит к осложнениям стимуляции овуляции. Аналоги ГН-РГ подразделяются на агонисты и антагонисты, и оба эти класса в той или иной степени применяются в программах ВРТ. Длинный протокол предусматривает введение агонистов ГН-РГ в начале фолликулярной или середине лютеиновой фазы предшествующего цикла.

В коротком протоколе введение агонистов ГН-РГ проводится в начале фолликулярной фазы.

Опубликованы неоднократные исследования по сравнению двух групп препаратов агонистов и антагонистов ГН-РГ в стандартной схеме ЭКО [4]. Однако результаты подобных работ остаются противоречивыми. В 2009 году опубликовано заключение The Cochrane Library, которое показало, что на настоящий момент нет рандомизированных исследований для практических рекомендаций относительно ВРТ и есть потребность в разработке таких руководств для практикующих врачей [32].

С момента первого применения МФ возник вопрос возможности использования этого препарата во время беременности и отдаленных результатах его влияния на плод. Первое такое исследование проведено в 2002 году. В нем участвовало 72 женщины, которые до факта фиксирования беременности и во время первого триместра принимали МФ. Авторы оценивали течение первого триместра, наличие гестационного диабета, врожденные аномалии плода, рост и вес плода при рождении и моторное и психическое развитие ребенка во время первых 6 месяцев жизни. У 40 женщин (46 беременностей и 47 плодов) 33 беременности закончились благополучными родами, 2 беременности продолжались до 13 недели и 12 беременностей закончились абортами на ранних сроках. Не было отмечено материнского ацидоза, материнской и новорожденной гипогликемии.

На фоне приема МФ гестационный диабет развился у 4% женщин против 26% без него (р = 0,025). Не было отмечено аномалий развития при проведении гистологического исследования абортивного материала, полученного в результате прерывания беременности на ранних сроках и до 13 недели (р = 0,008); также не было отмечено различий между моторным и психическим развитием детей, их ростом и весом в течение 1,5 лет. Выводом авторов стало заключение, что применение МФ во время первого триместра беременности снижало риск возникновения гестационного диабета, не было связано с повышением риска развития аномалий плода, нарушениями моторного и психического статуса новорожденных [24]. Eck C. и соавт. (2002) опубликовали данные о том, что риск возникновения гестационного диабета на фоне применения МФ в первом триместре беременности у женщин с СПКЯ снижался в 10 раз (31% возникновения гестационного диабета у женщин без МФ и 3% на фоне приема). Авторы связали полученные результаты с уменьшением нагрузки на бета-клетки поджелудочной железы при существующей физиологической ИР во время первого триместра беременности и, тем более, у женщин с СПКЯ в анамнезе [33]. Продолжением дебатов о применении МФ во время беременности стало исследование Glueck C. и соавт. (2004).

В этом проспективном исследовании оценивали уровень инсулина у матери, развитие гестационного диабета, уровень тестостерона и активность плазминогена. Прием МФ был в течение всего срока беременности. Средняя прибавка массы тела в течение беременности составила 3,5 кг, среднее снижение инсулина в первом и втором триместре — 40%, в третьем триместре достигло 50% (р = 0,05). Тестостерон снизился на 30%. Таким образом, терапия МФ во время беременности способствовала снижению материнского инсулина, выраженности ИР, свободного тестостерона, снижала риск развития гестационного диабета и предотвращала развитие гиперандрогенемии плода [34]. В 2009 году опубликованы данные исследования, проведенного в период 2003–2005 гг., по оценке перинатального скрининга на фоне продолжения приема МФ в первом триместре беременности у женщин с СПКЯ. В двух группах наблюдались 136 беременных, которые родоразрешились живыми плодами. Не было никаких различий между весом и ростом детей, в группе МФ не было зафиксировано врожденных пороков развития, 24% детей наблюдались в отделении интенсивной терапии по сравнению с 27% в группе контроля. Гипогликемия новорожденного была зафиксирована в 18,5% против 24,5% в группе контроля. Авторами не было отмечено неблагоприятных эмбриональных нарушений в группе с МФ по сравнению с группой контроля [35].

Таким образом, вопрос о применении и безопасности МФ во время беременности и его использование на ранних сроках развития остается открытым и требует дальнейшего изучения.

В качестве альтернативы КЦ, помимо МФ, для восстановления овуляции с 2004 года стали применять ингибиторы ароматазы. Ингибиторы ароматазы конкурентно связываются с цитохромом Р450 — субъединицей ароматазы, участвующей в трансформации андрогенов в эстрон и эстрадиол, ингибируют биосинтез эстрогенов в тканях. Однако выводы об эффективности этих препаратов неоднозначны.

В.?Roy Homburg (2003) опубликовал данные об эффективности препарата летрозол в стимуляции овуляции у женщин с СПКЯ (особенно у пациенток, у которых выявлена устойчивость к КЦ). Но статистически значимых данных автор не предоставил [4].

Продолжением этого направления работы стали выводы двойного слепого рандомизированного исследования, в котором оценивалась эффективность применения финастерида — ингибитора 2-го типа 5-альфа-редуктазы (эффективность финастерида для лечения гирсутизма сравнима с действием спиронолактона) как дополнения к стандартному циклу стимуляции овуляции. 36 женщин, которым без положительного эффекта проведены циклы стимуляции овуляции гонадотропинами, разделили на две группы, одна из которых получала р-ФСГ и финастерид, а вторая — только р-ФСГ. В первой группе овуляторный цикл был зафиксирован у 8 женщин, тогда как во второй группе овуляции не отмечено. Таким образом, авторы предположили, что финастерид — это эффективный препарат выбора в качестве дополнения к основным методам лечения у женщин с СПКЯ и выраженной гиперандрогенией [36].

Наиболее часто назначаемая гинекологами группа препаратов для снижения клинических и лабораторных проявлений гиперандрогении — комбинированные оральные контрацептивы (КОК). Механизм действия заключается в подавлении повышенного ЛГ, нормализации соотношения ЛГ/ФСГ, повышении синтеза печенью СССГ. После отмены достигается «ребаунд-эффект», заключающийся в нормализации гипоталамо-гипофизарной функции, снижении гиперпродукции андрогенов овариальной тканью, нормализации фолликулогенеза и восстановлении овуляции. Потенциально эффективно предшествующее другим видам терапии лечение КОК, о чем свидетельствуют результаты многочисленных исследований на протяжении 2002–2009 гг.

Помимо использования КОК в качестве монотерапии были попытки назначения комбинации препаратов, действующих на другие звенья патогенеза. Одним из первых таких исследований был сравнительный анализ по оценке эффективности применения монотерапии КОК, содержащих ципротерон и этинилэстрадиол, и в сочетании с МФ [24]. Luque-Ramirez M.?B. и соавт. (2007) показали, что сочетание ципротерона и этинилэстрадиола превосходит по эффективности МФ для восстановления овуляторного менструального цикла и более выраженно снижает уровень сывороточных андрогенов. По результатам этой работы снижение степени гирсутизма и серологических уровней андрогенов было отмечено в группе КОК, а вот индекс ИР претерпевал более выраженные изменения в группе МФ.?При этом отмечено, что процент восстановления овуляции был выше в группе КОК [37]. С 2002 года комбинация МФ и КОК (этинилэстрадиола и ципротерона) становится основной темой проводимых исследований по восстановлению фертильности. По результатам ряда исследований отмечалось снижение массы тела и уменьшение гирсутного числа, улучшение чувствительности периферических тканей к инсулину, увеличение СССГ и уменьшение сывороточного уровня андростендиона на фоне такой терапии [38].

Выявление новых звеньев патогенеза СПКЯ позволяет использовать другие группы препаратов для восстановления овуляторных циклов. Так, Laboureau-Soares Barbosa S. и соавт. (2002) обратили внимание общественности на применение D-chiro-inositol — медиатора действия инсулина — как препарата, способного дополнять схемы восстановления овуляторных циклов у больных СПКЯ. Однако рандомизированных исследований в этой области проведено не было [1].

В другом исследовании было предложено комбинировать МФ и акарбозу, которая конкурентно ингибирует интестинальные альфа-глюкозидазы (сахаразу, мальтазу, глюкоамилазу) — ферменты, расщепляющие сложные сахара, препятствуя всасыванию простых углеводов в тонком кишечнике, что приводит к снижению постпрандиальной гипергликемии, снижению массы тела и опосредованно ИР у женщин с СПКЯ с кломифенрезистентностью. В первой группе пациентки принимали 100 мг/день КЦ и 300 мг/день акарбозы, во второй группе 300 мг/день акарбозы и 1700 мг МФ. Соотношение ЛГ/ФСГ и общая концентрация тестостерона снизились одинаково в обеих группах. Снижение веса было отмечено только в группе приема акарбозы. Процент восстановления овуляторного менструального цикла был выше в группе МФ (р < 0,05) [39]. Продолжением анализа эффективности применения ингибиторов альфа-глюкозидазы стало исследование Kircher C. и соавт. (2008), в котором участвовало 30 женщин с СПКЯ и ожирением, 15 из которых принимали акарбозу 150 мг/день, а вторая группа — плацебо. В первой группе было отмечено снижение массы тела (по ИМТ 35,87 ± 2,60 против 33,10 ± 2,94 кг/м (2) во второй группе) и уменьшение индекса Ferriman-Gallwey (8,85 ± 2,31 против 8 ± 1,82 во второй группе). Побочные эффекты (метеоризм, диарея, боли в эпигастрии, тошнота) отмечались у 84% пациенток первой группы, но после приема в течение трех месяцев все больные отметили снижение их интенсивности [40]. В 2008 году опубликованы выводы двух других исследований, которые суммировали данные о применении акарбозы.

В одном из них авторы утверждают, что применение ингибиторов альфа-гликозидазы способствует уменьшению интенсивности угревой сыпи, уменьшению баллов гирсутизма по шкале Галвея и способствует восстановлению регулярного овуляторного менструального цикла. В сравнении с применением МФ у кломифенрезистентных больных СПКЯ прием акарбозы сопровождался большей потерей веса и более высоким процентом наступления беременности на фоне восстановления овуляции. Но авторы отмечают и более высокий процент побочных эффектов данной терапии, например, желудочно-кишечные нарушения [40]. В другом исследовании участвовало 74 пациентки с СПКЯ и 30 здоровых женщин. На фоне приема акарбозы у женщин первой группы было отмечено улучшение показателей ЛГ/ФСГ, снижение общего тестостерона и ДГА-С, инсулина натощак, а также улучшение показателей липидограммы. Динамика снижения инсулина была более интенсивна у больных СПКЯ и ИМТ > 25 кг/м2. Автором сделано заключение, что акарбоза — один из препаратов, который можно присоединять к лечению у женщин с СПКЯ и ИМТ < 25 кг/м2, а также в случае ИМТ > 25 кг/м2 и высокого уровня инсулина сыворотки крови [41]. Однако для более детального рассмотрения применения акарбозы у женщин с СПКЯ необходимо проведение многоцентровых исследований с применением доказательных методов.

Комбинированное лечение гиперандрогении дексаметазоном всегда вызывало много положительных и отрицательных отзывов. В 2002 году были опубликованы результаты проспективного двойного слепого исследования, в котором участвовало 230 женщин. В качестве лечения было использовано сочетание КЦ у кломифенрезистентных женщин и нормальным уровнем ДГА-С и дексаметазона. У 88% было отмечено восстановление овуляторных менструальных циклов в группе комбинации КЦ и дексаметазона и только 20% — в группе монотерапии КЦ (р < 0,0001). Выводом авторов стала рекомендация применения 2 мг дексаметазона перед любой терапией с использованием гонадотропинов или хирургическим методом лечения [42]. Интересным заключением закончилось исследование 2006 года: комбинация КЦ и дексаметазона у кломифенрезистентных пациенток с СПКЯ — это патогенетически оправданная мера для индукции овуляции у этой категории пациенток. Процент восстановления овуляции в группе пациенток, получавших дексаметазон, был 40% против 5% в группе монотерапии КЦ [43].

Применение КЦ в сочетании с 0,5 мг/сут дексаметазона считается оправданным шагом при выраженной гиперандрогенемии у женщин с СПКЯ и повышенными концентрациями ДГА-С (за счет подавления дексаметазоном надпочечниковой секреции андрогенов). Но этот метод не нашел широкого применения из-за выраженных побочных эффектов глюкокортикоидной терапии [4].

Интересны данные исследования Vanky E. и соавт. (2004), в котором была оценена эффективность монотерапии МФ и комбинации МФ и дексаметазона: комбинация оказалась более эффективна по сравнению с монотерапией МФ за счет более выраженного снижения тестостерона, андростендиона, ДГА-С и индекса свободного тестостерона у женщин с СПКЯ [44].

В последние годы стали появляться единичные статьи о применении селективных блокаторов каннабиноидных рецепторов первого типа (СВ1). В 2009 году было проведено исследование по сравнению эффективности применения римонабанта и МФ. Оценка эффективности применения этого препарата проводилась по степени выраженности ИР и индекса свободных андрогенов у женщин с СПКЯ и ожирением. В группе, где МФ использовался в качестве продолжения лечения римонабантом, было отмечено более выраженное снижение массы тела, снижение степени ИР, снижение индекса свободных андрогенов по сравнению с группой, где в течение всех 6 месяцев использовался только МФ без предварительной терапии римонабантом [45].

Таким образом, на современном этапе терапия СПКЯ носит симптоматический характер и направлена, в основном, на восстановление фертильности женщины. Попытки обосновать патогенетическое лечение пока безуспешны, т.?к. само заболевание гетерогенно. Выбор консервативной тактики лечения зависит не только от доминирующей симптоматики и от желания пациентки (планирование беременности, восстановление менструального цикла или решение только косметических проблем — акне, гирсутизм). В настоящее время известны многие звенья патогенеза заболевания, отсюда желание исследователей воздействовать на каждый их них и разнообразие групп фармакологических препаратов, однако отсутствие алгоритмов ведения пациентки с СПКЯ осложняет и затрудняет процессы лечения данной категории пациенток.

Литература

1. Laboureau-Soares Barbosa S., Rodien P., Rohmer V. Polycystic ovary syndrome: treatment with insulin-sensitizing agents // Ann Endocrinol (Paris). 2002, Feb; 63 (1): 31–35.
2. Michael T.?Sheehan. MD Polycystic Ovarian Syndrome: Diagnosis and Management // Clin Med Res. 2004, February; 2 (1): 13–27.
3. Sovino H., Sir-Petermann T., Devoto L. Clomiphene citrate and ovulation induction // Reprod Biomed Online. 2002, May-Jun; 4 (3): 303–310.
4. Roy Homburg. The management of infertility associated with polycystic ovary syndrome //Reprod Biol Endocrinol. 2003; 1: 109.
5. Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome, The Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group, March 2–3, 2007, Thessaloniki, Greece.
6. Zain M.?M., Jamaluddin R., Ibrahim A., Norman R.?J. Comparison of clomiphene citrate, metformin, or the combination of both for first-line ovulation induction, achievement of pregnancy, and live birth in Asian women with polycystic ovary syndrome: a randomized controlled trial // Fertil Steril. 2009, Feb; 91 (2): 514–521. Epub 2008 Mar 5.
7. Badawy A., Inany H., Mosbah A., Abulatta M. Luteal phase clomiphene citrate for ovulation induction in women with polycystic ovary syndrome: a novel protocol // Fertil Steril. 2009, Mar; 91 (3): 838–841. Epub 2008 Mar 7.
8. Gerli S., Casini M.?L., Unfer V., Costabile L., Mignosa M., Di Renzo G.?C. Ovulation induction with urinary FSH or recombinant FSH in polycystic ovary syndrome patients: a prospective randomized analysis of cost-effectiveness. 2004, Nov, Volume 9, Issue 5, 494–499.
9. Lopez E., Gunby J., Daya S., Parrilla J.?J., Abad L., Balasch J. Ovulation induction in women with polycystic ovary syndrome: randomized trial of clomiphene citrate versus low-dose recombinant FSH as first line therapy // Source Reproductive biomedicine online, 2004, Oct, Volume 9, Issue 4, 382–390.
10. Leclair C., Patton P.?E. Advances in polycystic ovary syndrome treatment: metformin and ovarian diathermy // Curr Womens Health Rep. 2002, Oct; 2 (5): 333–337.
11. Glueck C.?J., Streicher P., Wang P. Treatment of polycystic ovary syndrome with insulin-lowering agents // Expert Opin Pharmacother. 2002, Aug; 3 (8): 1177–1189.
12. Trolle B., Flyvbjerg A., Kesmodel U., Lauszus F.?F. Efficacy of metformin in obese and non-obese women with polycystic ovary syndrome: a randomized, double-blinded, placebo-controlled cross-over trial // Hum Reprod. 2007, Nov; 22 (11): 2967–2973. Epub 2007 Aug.
13. Palomba S., Falbo A., Russo T., Manguso F., Tolino A., Zullo F., De Feo P., Orio F Jr. Insulin sensitivity after metformin suspension in normal-weight women with polycystic ovary syndrome //
    J Clin Endocrinol Metab. 2007, Aug; 92 (8): 3128–35. Epub 2007 May 22.
14. Eisenhardt S., Schwarzmann N., Henschel V., Germeyer A., von Wolff M., Hamann A., Strowitzki T. Early effects of metformin in women with polycystic ovary syndrome: a prospective randomized, double-blind, placebo-controlled trial // J Clin Endocrinol Metab. 2006, Mar; 91 (3): 946–52. Epub 2005 Dec 13.
15. Khorram O., Helliwell J.?P., Katz S., Bonpane C.?M., Jaramillo L. Two weeks of metformin improves clomiphene citrate-induced ovulation and metabolic profiles in women with polycystic ovary syndrome // Fertil Steril. 2006, May; 85 (5): 1448–1451. Epub 2006 Mar 31.
16. Sturrock N.?D., Lannon B., Fay T.?N. Metformin does not enhance ovulation induction in clomiphene resistant polycystic ovary syndrome in clinical practice // Br J Clin Pharmacol. 2002, May; 53 (5): 469–473.
17. Sahin Y., Yirmibes U., Kelestimur F., Aygen E. The effects of metformin on insulin resistance, clomiphene-induced ovulation and pregnancy rates in women with polycystic ovary syndrome. 2004, Apr, Volume 113, Issue 2, 214–220.
18. Legro R.?S. Detection of insulin resistance and its treatment in adolescents with polycystic ovary syndrome // J Pediatr Endocrinol Metab. 2002, Dec; 15, Suppl 5: 1367–1378.
19. Romero J., Del Bono J.?C. Recovery of reproductive function, in polycistic ovary syndrome (PCOS) women, after therapy with insulin-sensitizing agents, 2004, Volume 41, Issue 4, 195–205.
20. Ghazeeri G., Kutteh W.?H., Bryer-Ash M., Haas D., Ke R.?W. Effect of rosiglitazone on spontaneous and clomiphene citrate-induced ovulation in women with polycystic ovary syndrome // Fertility and sterility, 2003, Volume 79, Issue3, 562–566.
21. Shobokshi A., Shaarawy M. Correction of insulin resistance and hyperandrogenism in polycystic ovary syndrome by combined rosiglitazone and clomiphene citrate therapy // Journal of the Society for Gynecologic Investigation. 2003, Volume 10, Issue 2, 99–104.
22. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. Effect of rosiglitazone on insulin resistance and hyperandrogenism in polycystic ovary syndrome. 2002, May; 37 (5): 271–273.
23. Majuri A., Santaniemi M., Rautio K., Kunnari A., Vartiainen J., Ruokonen A., Kesaniemi Y.?A., Tapanainen J.?S., Ukkola O., Morin-Papunen L. Rosiglitazone treatment increases plasma levels of adiponectin and decreases levels of resistin in overweight women with PCOS: a randomized placebo-controlled study // Eur J Endocrinol. 2007, Feb; 156 (2): 263–269.
24. Bagis T., Gokcel A., Zeyneloglu H.?B., Tarim E., Kilicdag E.?B., Haydardedeoglu B. The effects of short-term medroxyprogesterone acetate and micronized progesterone on glucose metabolism and lipid profiles in patients with polycystic ovary syndrome: a prospective randomized study // J Clin Endocrinol Metab. 2002, Oct; 87 (10): 4536–4540.
25. Cho L.?W., Kilpatrick E.?S., Keevil B.?G., Coady A.?M., Atkin S.?L. Effect of metformin, orlistat and pioglitazone treatment on mean insulin resistance and its biological variability in polycystic ovary syndrome // Clin Endocrinol (Oxf). 2009, Feb; 70 (2): 233–237. Epub 2008 Jun 10.
26. Haydardedeoglu B., Simsek E., Kilicdag E.?B., Bagis T. Metabolic and endocrine effects of metformin and metformin plus cyclic medroxyprogesterone acetate in women with polycystic ovary syndrome // Int J Gynaecol Obstet. 2009, Apr; 105 (1): 32–35. Epub 2009 Jan 19.
27. Fedorcsak P., Dale P.?O., Storeng R., Abyholm T., Tanbo T. The effect of metformin on ovarian stimulation and in vitro fertilization in insulin-resistant women with polycystic ovary syndrome: an open-label randomized cross-over trial // Gynecological endocrinology. 2003, Volume 17, 3, 207–214.
28. Cicek M.?N., Bala A., Celik C., Akyurek C. The comparison of clinical and hormonal parameters in PCOS patients treated with metformin and GnRH analogue // Arch Gynecol Obstet. 2003, Jun; 268 (2): 107–112. Epub 2002 Sep 26.
29. Tang T., Glanville J., Orsi N., Barth J.?H., Balen A.?H. The use of metformin for women with PCOS undergoing IVF treatment // Hum Reprod. 2006, Jun; 21 (6): 1416–1425. Epub 2006 Feb 24.
30. 30. Kjotrod S.?B., von During V., Carlsen S.?M. Metformin treatment before IVF/ICSI in women with polycystic ovary syndrome; a prospective, randomized, double blind study // Source Human reproduction (Oxford, England), 2004, Jun, Volume 19, Issue 6, 1315–1322.
31. Kumbak B., Kahraman S. Efficacy of metformin supplementation during ovarian stimulation of lean PCOS patients undergoing in vitro fertilization // Acta Obstet Gynecol Scand. 2009, Mar 20: 1–6.
32. Siristatidis C.?S., Maheshwari A., Bhattacharya S. In vitro maturation in sub fertile women with polycystic ovarian syndrome undergoing assisted reproduction // The Cochrane Library. 2009, 21 (1), CD 006606.
33. Glueck C.?J., Wang P., Kobayashi S., Phillips H., Sieve-Smith L. Metformin therapy throughout pregnancy reduces the development of gestational diabetes in women with polycystic ovary syndrome // Fertil Steril. 2002, Mar; 77 (3): 520–525.
34. Glueck C.?J., Goldenberg N., Wang P., Loftspring M., Sherman A. Metformin during pregnancy reduces insulin, insulin resistance, insulin secretion, weight, testosterone and development of gestational diabetes: prospective longitudinal assessment of women with polycystic ovary syndrome from preconception throughout pregnancy // Source Human reproduction (Oxford, England), 2004, Mar, Volume 19, Issue 3, 510–521.
35. Bolton S., Cleary B., Walsh J., Dempsey E., Turner M.?J. Continuation of metformin in the first trimester of women with polycystic ovarian syndrome is not associated with increased perinatal morbidity // Eur J Pediatr. 2009, Feb; 168 (2): 203–236. Epub 2008 May 7.
36. Tartagni M., Cicinelli E., De Pergola G., Lavopa C., Di Naro E., De Salvia M A., Loverro G. Effect of finasteride on ovulation induction in nonresponder (hyperandrogenic) polycystic ovary syndrome (PCOS) women // Fertil Steril. 2009, Mar 31.
37. Luque-Ramirez M., Alvarez-Blasco F., Botella-Carretero J.?I., Martinez-Bermejo E., Lasuncion M.?A., Escobar-Morreale H.?F. Comparison of ethinyl-estradiol plus cyproterone acetate versus metformin effects on classic metabolic cardiovascular risk factors in women with the polycystic ovary syndrome // Diabetes Care. 2007, Sep; 30 (9): 2309–2313. Epub 2007 May 29.
38. Elter K., Imir G., Durmusoglu F. Clinical, endocrine and metabolic effects of metformin added to ethinyl estradiol-cyproterone acetate in non-obese women with polycystic ovarian syndrome: a randomized controlled study // Hum Reprod. 2002, Jul; 17 (7): 1729–1737.
39. Sonmez A.?S., Yasar L., Savan K., Kocз S., Ozcan J., Toklar A., Yaziciogu F., Akgun A., Sut N. Comparison of the effects of acarbose and metformin use on ovulation rates in clomiphene citrate-resistant polycystic ovary syndrome // Hum Reprod. 2005 Jan; 20 (1): 175–179. Epub 2004 Oct 28.
40. Kircher C., Smith K.?P. Acarbose for polycystic ovary syndrome // Ann Pharmacother. 2008, Jun; 42 (6): 847–51. Epub 2008 May 6.
41. Tugrul S., Kutlu T., Pekin O., Baglam E., Kiyak H., Oral O. Clinical, endocrine, and metabolic effects of acarbose, a alpha-glucosidase inhibitor, in overweight and nonoverweight patients with polycystic ovarian syndrome // Fertil Steril. 2008 Oct; 90 (4): 1144–1148. Epub 2008 Apr 18.
42. Parsanezhad M.?E., Motazedian S., Alborzi S., Omrani G. Effect of high dose, short course dexamethasone in clomiphene citrate resistant women with polycystic ovary syndrome // Middle East Fertility Society Journal, 2002, Volume 7, Issue 2, 93–97.
43. Elnashar A., Abdelmageed E., Fayed M., Sharaf M. Clomiphene citrate and dexamethazone in treatment of clomiphene citrate-resistant polycystic ovary syndrome: a prospective placebo-controlled study // Hum Reprod. 2006, Jul; 21 (7): 1805–1808. Epub 2006 Mar 16.
44. Vanky E., Salvesen K.?A., Carlsen S.?M. Six-month treatment with low-dose dexamethasone further reduces androgen levels in PCOS women treated with diet and lifestyle advice, and metformin. 2004, Mar, Volume 19, Issue 3, 529–533.
45. Sathyapalan T., Cho L.?W., Kilpatrick E.?S., Coady A.?M., Atkin S.?L. Metformin maintains the weight loss and metabolic benefits following rimonabant treatment in obese women with polycystic ovary syndrome (PCOS) // Clin Endocrinol (Oxf). 2009, Jan; 70 (1): 124–128.

Е. В. Шереметьева
Е. А. Карпова, кандидат медицинских наук
Д. А. Деркач
Е. Н. Андреева, доктор медицинских наук, профессор
И. И. Дедов, доктор медицинских наук, профессор, академик РАН и РАМН

ФГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий, Москва

Контактная информация об авторах для переписки: s1981k@yandex.ru