Хронический болевой синдром

По своему биологическому происхождению боль является сигналом опасности и неблагополучия в организме, и в медицинской практике такая боль часто рассматривается в качестве симптома какой-либо болезни, возникающей при повреждении тканей, вследствие травмы, воспаления или ишемии. Формирование болевого ощущения опосредуется структурами ноцицептивной системы [7, 9, 28]. Без нормального функционирования систем, обеспечивающих восприятие боли, существование человека и животных невозможно. Ощущение боли формирует целый комплекс защитных реакций, направленных на устранение повреждения.

Боль является наиболее частой и сложной по субъективному восприятию жалобой пациентов. Она причиняет страдания многим миллионам людей во всем мире, значительно ухудшая условия существования человека. На сегодняшний день доказано, что характер, длительность и интенсивность болевых ощущений зависят не только от самого повреждения, но и во многом определяются неблагоприятными жизненными ситуациями, социальными и экономическими проблемами. В рамках биопсихосоциальной модели боль рассматривается как результат двустороннего динамического взаимодействия биологических (нейрофизиологических), психологических, социальных, религиозных и других факторов. Итогом такого взаимодействия будет индивидуальный характер болевого ощущения и форма реагирования пациента на боль. В соответствии с этой моделью, поведение, эмоции и даже простые физиологические реакции меняются в зависимости от отношения человека к происходящим событиям. Боль является результатом одновременной динамической обработки импульсов от ноцицепторов и большого числа других входящих экстероцептивных (слуховых, зрительных, обонятельных) и интероцептивных (висцеральных) сигналов. Поэтому боль всегда субъективна и каждый человек испытывает ее по-своему. Одно и то же раздражение может восприниматься нашим сознанием по-разному. Восприятие боли зависит не только от места и характера повреждения, но и от условий или обстоятельств, при которых произошло повреждение, от психологического состояния человека, его индивидуального жизненного опыта, культуры, национальных традиций.

Психологические и социальные проблемы могут оказывать существенное влияние на переживание боли человеком [27]. В этих случаях сила и продолжительность боли может превышать ее сигнальную функцию и не соответствовать степени повреждения. Такая боль становится патологической. Патологическая боль (болевой синдром) в зависимости от длительности подразделяется на острую и хроническую боль. Острая боль — это новая, недавняя боль, неразрывно связанная с вызвавшим ее повреждением и, как правило, является симптомом какого-либо заболевания. Острая боль, как правило, исчезает при устранении повреждения. Лечение такой боли обычно симптоматическое, и, в зависимости от ее интенсивности, используются либо ненаркотические, либо наркотические анальгетики. Течение боли в виде симптома, сопровождающего основное заболевание, благоприятное. При восстановлении функции поврежденных тканей исчезает и болевая симптоматика. Вместе с тем у ряда пациентов продолжительность боли может превышать длительность основного заболевания. В этих случаях боль становится ведущим патогенным фактором, вызывая серьезные нарушения многих функций организма и сокращая продолжительность жизни пациентов. По данным Европейского эпидемиологического исследования частота встречаемости хронических неонкологических болевых синдромов в странах Западной Европы составляет около 20%, то есть каждый пятый взрослый европеец страдает хроническим болевым синдромом [14].

Среди хронических болевых синдромов наибольшее распространение получили боли при заболевании суставов, боли в спине, головные боли, скелетно-мышечные боли, невропатические боли. Врачи столкнулись с ситуацией, при которой идентификация и устранение повреждения не сопровождается исчезновением болевого синдрома [26]. В условиях хронического болевого синдрома, как правило, не прослеживается прямая связь с органической патологией либо эта связь имеет неясный, неопределенный характер [15]. Сог��асно определению экспертов Международной ассоциации по изучению боли к хронической боли относят боль длительностью более трех месяцев и продолжающуюся сверх нормального периода заживления тканей [15]. Хроническую боль стали рассматривать не как симптом какого-либо заболевания, а как самостоятельную болезнь, требующую особого внимания и комплексного этиопатогенетического лечения. Проблема хронической боли из-за большой распространенности и многообразия форм является настолько важной и значимой, что во многих странах для лечения больных с болевыми синдромами созданы специализированные противоболевые центры и клиники.

Что же лежит в основе хронизации боли и почему хроническая боль устойчива к действию классических анальгетиков? Поиск ответов на эти вопросы представляет чрезвычайный интерес для исследователей и врачей и во многом определяет современные направления по изучению проблемы боли.

Все болевые синдромы в зависимости от этиопатогенеза можно условно разделить на три основные группы: ноцицептивные, невропатические и психогенные (боли психологической природы) [7, 15]. В реальной жизни эти патофизиологические варианты болевых синдромов часто сосуществуют.

Ноцицептивные болевые синдромы

Ноцицептивными считают боли, возникающие вследствие поражения тканей с последующей активацией ноцицепторов — свободных нервных окончаний, активирующихся различными повреждающими стимулами. Примерами таких болей является послеоперационная боль, боль при травме, стенокардия у больных с ишемической болезнью сердца, боли в эпигастрии при язвенной болезни желудка, боли у больных с артритами и миозитами. В клинической картине ноцицептивных болевых синдромов всегда обнаруживаются зоны первичной и вторичной гиперальгезии (участки с повышенной болевой чувствительностью).

Первичная гипералгезия развивается в области повреждения тканей, зона вторичной гипералгезии распространяется на здоровые (неповрежденные) участки тела. В основе развития первичной гиперальгезии лежит феномен сенситизации ноцицепторов (повышение чувствительности ноцицепторов к действию повреждающих стимулов) [7, 28]. Сенситизация ноцицепторов возникает вследствие действия веществ, обладающих провоспалительным эффектом (простагландинов, цитокинов, биогенных аминов, нейрокининов и др.) и поступающих из плазмы крови, выделяющихся из поврежденной ткани, а также секретирующихся из периферических терминалей С-ноцицепторов. Эти химические соединения, взаимодействуя с соответствующими рецепторами, расположенными на мембране ноцицепторов, делают нервное волокно более возбудимым и более чувствительным к внешним раздражителям. Представленные механизмы сенситизации характерны для всех типов ноцицепторов, локализованных в любой ткани, и развитие первичной гиперальгезии отмечается не только в коже, но и в мышцах, суставах, костях и внутренних органах [28].

Вторичная гиперальгезия возникает в результате центральной сенситизации (повышения возбудимости ноцицептивных нейронов в структурах ЦНС). Патофизиологической основой сенситизации центральных ноцицептивных нейронов является длительное деполяризующее влияние глутамата и нейрокининов, выделяющихся из центральных терминалей ноцицептивных афферентов вследствие интенсивной постоянной импульсации, идущей из зоны поврежденных тканей [28]. Возникающая вследствие этого повышенная возбудимость ноцицептивных нейронов может сохраняться в течение длительного времени, способствуя расширению площади гипералгезии и ее распространению на здоровые ткани. Выраженность и продолжительность сенситизации периферических и центральных ноцицептивных нейронов напрямую зависят от характера повреждения тканей, и в случае заживления ткани исчезает феномен периферической и центральной сенситизации. Иными словами, ноцицептивная боль представляет собой симптом, возникающий при повреждении ткани.

Невропатические болевые синдромы

Невропатические боли по определению экспертов Международной ассоциации по изучению боли являются следствием первичного повреждения или дисфункции нервной системы [15], однако на 2-м Международном конгрессе по невропатической боли (2007) в определение были внесены изменения. Согласно новому определению, к невропатической боли относят боль, возникающую вследствие прямого повреждения или болезни соматосенсорной системы [10, 25]. Клинически невропатическая боль проявляется комбинацией негативных и позитивных симптомов в виде частичной или полной потери чувствительности (в том числе и болевой) с одновременным возникновением в зоне поражения неприятных, зачастую ярко выраженных болевых ощущений в виде аллодинии, гиперальгезии, дизестезии, гиперпатии [3, 11]. Невропатическая боль может возникнуть как при повреждении периферической нервной системы, так и центральных структур соматосенсорного анализатора.

Патофизиологической основой невропатических болевых синдромов являются нарушения механизмов генерации и проведения ноцицептивного сигнала в нервных волокнах и процессов контроля возбудимости ноцицептивных нейронов в структурах спинного и головного мозга [7]. Повреждение нервов приводит к структурно-функциональным преобразованиям в нервном волокне: увеличивается количество натриевых каналов на мембране нервного волокна, появляются новые нетипичные рецепторы и зоны генерации эктопической импульсации, возникает механочувствительность, создаются условия для перекрестного возбуждения нейронов дорсального ганглия. Все перечисленное формирует неадекватную реакцию нервного волокна на раздражение, способствуя существенному изменению паттерна передаваемого сигнала. Усиленная импульсация с периферии дезорганизует работу и центральных структур: происходит сенситизация ноцицептивных нейронов, гибель тормозных интернейронов, инициируются нейропластические процессы, приводящие к новым межнейронным контактам тактильных и ноцицептивных афферентов, повышается эффективность синаптической передачи [4]. В этих условиях облегчается формирование болевого ощущения.

Однако повреждение периферических и центральных структур соматосенсорной системы, на наш взгляд, не может рассматриваться в качестве непосредственной самостоятельной причины возникновения невропатической боли, а является лишь предрасполагающим фактором. Основанием для подобных рассуждений служат данные, свидетельствующие о том, что невропатическая боль возникает далеко не всегда, даже при наличии клинически подтвержденного повреждения структур соматосенсорного анализатора. Так, перерезка седалищного нерва приводит к появлению болевого поведения только у 40–70% крыс [7]. Повреждение спинного мозга с симптомами гипалгезии и температурной гипестезии сопровождается центральными болями у 30% пациентов [3]. Не более 8% больных, перенесших мозговой инсульт с дефицитом соматосенсорной чувствительности, испытывают невропатические боли [7]. Постгерпетическая невралгия в зависимости от возраста пациентов развивается у 27–70% больных, перенесших опоясывающий лишай [17, 20].

Невропатическая боль у пациентов с клинически верифицированной сенсорной диабетической полиневропатией отмечается в 18–35% случаев [2, 16]. И, наоборот, в 8% случаев у пациентов с сахарным диабетом присутствует клиническая симптоматика невропатической боли при отсутствии признаков сенсорной полиневропатии. Учитывая также, что выраженность болевой симптоматики и степень нарушений чувствительности у подавляющего большинства пациентов с невропатиями не взаимосвязаны [24], можно полагать, что для развития невропатической боли недостаточно наличия повреждения соматосенсорной нервной системы, а требуется ряд условий, приводящих к нарушению интегративных процессов в сфере системной регуляции болевой чувствительности. Именно поэтому в определении невропатической боли, наряду с указанием первопричины (повреждения соматосенсорной нервной системы), должен присутствовать либо термин «дисфункция», либо «дизрегуляция», отражающий важность нейропластических реакций, влияющих на устойчивость системы регуляции болевой чувствительности к действию повреждающих факторов. Иными словами, у ряда индивидуумов изначально существует предрасположенность к развитию устойчивых патологических состояний, в том числе в виде хронической и невропатической боли.

На это указывают данные о существовании у крыс различных генетических линий высокой и низкой устойчивости к развитию невропатического болевого синдрома после перерезки седалищного нерва [8]. Кроме этого, анализ заболеваний, коморбидных невропатической боли, также свидетельствует о первоначальной несостоятельности регуляторных систем организма у этих пациентов. У пациентов с невропатической болью заболеваемость мигренью, фибромиалгией, тревожно-депрессивными расстройствами значительно выше по сравнению с пациентами без невропатической боли [19]. В свою очередь у пациентов с мигренью коморбидными являются следующие заболевания: эпилепсия, синдром раздраженного кишечника, язвенная болезнь желудка, бронхиальная астма, аллергия, тревожные и депрессивные расстройства [21, 26]. Пациенты с фибромиалгией чаще болеют гипертонической болезнью, синдромом раздраженного кишечника, остеоартритами, тревожными и депрессивными расстройствами [12, 23]. Перечисленные заболевания, несмотря на разнообразие клинической симптоматики, могут быть отнесены к так называемым «болезням регуляции», сущность которых во многом определяется дисфункцией нейроиммуногуморальных систем организма, неспособных обеспечить адекватное приспособление к нагрузкам [1, 4].

Изучение особенностей биоэлектрической активности мозга у пациентов с невропатическими, хроническими и идиопатическими болевыми синдромами свидетельствует о наличии схожих изменений в фоновой ритмике ЭЭГ, отражающих дисфункцию корково-подкорковых отношений [5, 6, 13, 18, 22]. Представленные факты позволяют считать, что для возникновения невропатической боли необходимо драматическое соединение двух основных событий — повреждения структур соматосенсорной нервной системы и дисфункции в корково-подкорковых отношениях головного мозга. Именно наличие дисфункции стволовых структур головного мозга во многом будет предопределять реакцию мозга на повреждение, способствовать существованию долго длящейся гипервозбудимости ноцицептивной системы и персистированию болевой симптоматики.

Психогенные болевые синдромы

К психогенным болевым синдромам согласно классификации Международной ассоциации по изучению боли относятся:

• боли, провоцируемые эмоциональными факторами и обусловленные мышечным напряжением;
• боли как бред или галлюцинация у пациентов с психозами, исчезающие при лечении основного заболевания;
• боли при истерии и ипохондрии, не имеющие соматической основы;
• боли, связанные с депрессией, не предшествующие ей и не имеющие какой-либо другой причины.

В клинике психогенные болевые синдромы характеризуются наличием у пациентов боли, не объяснимой никакими известными соматическими заболеваниями или поражением структур нервной системы. Локализация этой боли обычно не соответствует анатомическим особенностям тканей или зонам иннервации, поражение которых можно было бы подозревать в качестве причины боли. Возможны ситуации, при которых соматические повреждения, включая и нарушения структур соматосенсорной нервной системы, могут обнаруживаться, однако интенсивность боли при этом в значительной мере превышает степень повреждения [7, 28]. Иными словами, ведущим, пусковым фактором в генезе психогенной боли является психологический конфликт, а не повреждение соматических или висцеральных органов или структур соматосенсорной нервной системы.

Выявление психогенной боли является достаточно трудной задачей. Психогенные болевые синдромы часто протекают в виде соматоформного болевого расстройства, при котором болевые симптомы нельзя объяснить имеющейся соматической патологией и они не являются преднамеренными. Для пациентов, склонных к соматоформным расстройствам, характерно наличие в анамнезе множественных соматических жалоб, появившихся в возрасте до 30 лет и продолжающихся много лет. Согласно МКБ-10 для хронического соматоформного болевого расстройства характерно сочетание боли с эмоциональным конфликтом или психосоциальными проблемами, поэтому необходима идентификация психогенного этиологического фактора, о котором можно судить по наличию временных связей между болевой симптоматикой и психологическими проблемами. Для правильной диагностики соматоформного болевого расстройства необходима консультация психиатра для дифференцирования данного состояния с депрессией, шизофренией и другими психическими расстройствами, в структуре которых также могут отмечаться болевые синдромы. Понятие соматоформного болевого расстройства было введено в классификацию психических расстройств относительно недавно, и до настоящего времени оно вызывает много дискуссий.

Вместе с тем необходимо помнить, что возникновение боли, в том числе и психогенной, возможно только в случае активации ноцицептивной системы [7]. Если при возникновении ноцицептивной или невропатической боли происходит прямая активация структур ноцицептивной системы (вследствие травмы тканей или повреждения структур соматосенсорной нервной системы), то у больных с психогенной болью возможно опосредованное возбуждение ноцицепторов — или по механизму ретроградной активации симпатическими эфферентами и/или посредством рефлекторного напряжения мышц. Длительное напряжение мышц при психоэмоциональных нарушениях сопровождается усилением синтеза альгогенов в мышечной ткани и сенситизацией терминалей ноцицепторов, локализованных в мышцах.

Психологический конфликт практически всегда также сопровождается активацией симпатической нервной системы и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, что может посредством альфа2-адренорецепторов, локализованных на мембране ноцицепторов, способствовать ретроградному возбуждению ноцицепторов и их последующей сенситизации при помощи механизмов нейрогенного воспаления [28]. В условиях нейрогенного воспаления из периферических терминалей ноцицепторов в ткани секретируются нейрокинины (субстанция Р, нейрокинин А и др.), которые обладают провоспалительным эффектом, вызывая увеличение проницаемости сосудов и высвобождение из тучных клеток и лейкоцитов простагландинов, цитокинов и биогенных аминов. В свою очередь, медиаторы воспаления, воздействуя на мембрану ноцицепторов, повышают их возбудимость. Клиническим проявлением сенситизации ноцицепторов при психоэмоциональных расстройствах будут зоны гипералгезии, которые легко диагностируются, например, у пациентов с фибромиалгией или головными болями напряжения.

Заключение

Представленные данные свидетельствуют о том, что болевой синдром независимо от этиологии его возникновения является результатом не только функциональных, но и структурных изменений, затрагивающих всю ноцицептивную систему — от тканевых рецепторов до корковых нейронов. При ноцицептивной и психогенной боли функционально-структурные изменения в системе болевой чувствительности проявляются сенситизацией периферических и центральных ноцицептивных нейронов, в результате которой повышается эффективность синаптической передачи и возникает стойкая гипервозбудимость ноцицептивных нейронов. У больных с невропатической болью структурные преобразования в ноцицептивной системе более значительны и включают формирование локусов эктопической активности в поврежденных нервах и выраженные изменения в интеграции ноцицептивных, температурных и тактильных сигналов в ЦНС. Необходимо также подчеркнуть, что патологические процессы, наблюдаемые в ноцицептивных структурах периферической и центральной нервной системы, в динамике развития любого болевого синдрома тесно взаимосвязаны. Повреждение тканей или периферических нервов, усиливая поток ноцицептивных сигналов, приводит к развитию центральной сенситизации (долговременному повышению эффективности синаптической передачи и гиперактивности ноцицептивных нейронов спинного и головного мозга).

В свою очередь, повышение активности центральных ноцицептивных структур отражается на возбудимости ноцицепторов, например, посредством механизмов нейрогенного воспаления, вследствие чего формируется порочный круг, поддерживающий долго длящуюся гипервозбудимость ноцицептивной системы. Очевидно, что устойчивость такого порочного круга и, следовательно, продолжительность боли будет зависеть либо от длительности воспалительного процесса в поврежденных тканях, обеспечивающих постоянный приток ноцицептивных сигналов в структуры ЦНС, либо от изначально существующей корково-подкорковой дисфункции в ЦНС, благодаря которой будет поддерживаться центральная сенситизация и ретроградная активация ноцицепторов. На это указывает также и анализ зависимости возникновения длительной боли от возраста. Доказано, что появление в пожилом возрасте хронического болевого синдрома чаще всего обусловлено дегенеративными заболеваниями суставов (ноцицептивные боли), в то время как идиопатические хронические болевые синдромы (фибромиалгия, синдром раздраженной кишки) и невропатические боли редко начинаются в пожилом возрасте [26, 27].

Таким образом, в формировании хронического болевого синдрома определяющим является генетически детерминированная реактивность организма (в первую очередь структур ЦНС), которая является, как правило, чрезмерной, не адекватной повреждению, вследствие чего возникает порочный круг, поддерживающий долго длящуюся гипервозбудимость ноцицептивной системы.

Литература

1. Акмаев И.?Г., Гриневич В.?В. От нейроэндокринологии к нейроиммуноэндокринологии // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 2001. №. 1. С. 22–32.
2. Бреговский В.?Б. Болевые формы диабетической полиневропатии нижних конечностей: современные представления и возможности лечения (обзор литературы) // Боль, 2008. № 1. С. 2–34.
3. Данилов А.?Б., Давыдов О.?С. Нейропатическая боль. М.: Боргес, 2007. 192 с.
4. Дизрегуляционная патология/Под ред. академика РАМН Г.?Н.?Крыжановского. М.: Медицина, 2002. 632 с
5. Крупина Н. А, Малахова Е. В, Лоранская И.?Д., Кукушкин М.?Л., Крыжановский Г.?Н. Анализ электрической активности мозга у больных с дисфункциями желчного пузыря // Боль. 2005. № 3. С. 34–41.
6. Крупина Н.?А., Хадзегова Ф.?Р., Майчук Е.?Ю., Кукушкин М.?Л., Крыжановский Г.?Н. Анализ электрической активности мозга у больных с синдромом раздраженной кишки // Боль. 2008. № 2. С. 6–12.
7. Кукушкин М.?Л., Хитров Н.?К. Общая патология боли. М.: Медицина, 2004. 144 с.
8. Пшенникова М.?Г., Смирнова В.?С., Графова В.?Н., Шимкович М.?В., Малышев И.?Ю., Кукушкин М.?Л. Устойчивость к развитию невропатического болевого синдрома у крыс линии август и популяции вистар, обладающих разной врожденной устойчивостью к стрессовому воздействию // Боль. 2008. № 2. С. 13–16.
9. Решетняк В.?К., Кукушкин М.?Л. Боль: физиологические и патофизиологические аспекты. В кн.: Актуальные проблемы патофизиологии. Избранные лекции (Под ред. Б.?Б.?Мороза) М.: Медицина, 2001. С. 354–389.
10. Abstracts of the Second International Congress on Neuropathic Pain (NeuPSIG). June 7–10, 2007. Berlin, Germany // Eur J Pain. 2007. V. 11. Suppl 1. S1–S209.
11. Attal N., Cruccu G., Haanpaa M., Hansson P., Jensen T.?S., Nurmikko T., Sampaio C., Sindrup S., Wiffen P. EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain // European Journal of Neurology. 2006. V. 13. P. 1153–1169.
12. Bernatsky S., Dobkin P.?L., De Civita M., Penrod J.?R. Comorbidity and physician use in fibromyalgia // Swiss Med Wkly. 2005. V. P. 135: 76–81.
13. Bjork M., Sand T. Quantitative EEG power and asymmetry increase 36 h before a migraine attack // Cephalalgia. 2008. № 2. Р. 212–218.
14. Breivik H., Collett B., Ventafridda V., Cohen R., Gallacher D. Survey of chronic pain in Europe: Prevalence, impact on daily life, and treatment // European Journal of Pain. 2006. V. 10. P. 287–333.
15. Classification of chronic pain: descriptions of chronic pain syndromes and definitions of pain terms/prepared by International Association for the Study of Pain, Task Force on Taxonomy; editors, H.?Merskey, N.?Bogduk. 2 nd ed. Seattle: IASP Press, 1994. 222 р.
16. Davies M., Brophy S., Williams R., Taylor A. The Prevalence, Severity, and Impact of Painful Diabetic Peripheral Neuropathy in Type 2 Diabetes // Diabetes Care. 2006. V. 29. P. 1518–1522.
17. Kost R.?G., Straus S.?E. Postherpetic neuralgia-pathogenesis, treatment, and prevention //New Engl J Med. 1996. V. 335. P. 32–42.
18. Lia C., Carenini L., Degioz C., Bottachi E. Computerized EEG analysis in migraine patients // Ital J Neurol Sci. 1995. V. 16 (4). Р. 249–254.
19. Long-Sun Ro, Kuo-Hsuan Chang. Neuropathic Pain: Mechanisms and Treatments // Chang Gung Med J. 2005. V. 28. № 9. P. 597–605.
20. Ragozzino M.?W., Melton L.?J., Kurland L.?T. et al. Population-based study of herpes zoster and its sequelae // Medicine. 1982. V. 61. P. 310–316.
21. Ritzwoller D.?P., Crounse L., Shetterly S., Rublee D. The association of comorbidities, utilization and costs for patients identified with low back pain // BMC Musculoskeletal Disorders. 2006. V. 7. P. 72–82.
22. Sarnthein J., Stern J., Aufenberg C., Rousson V., Jeanmonod D. Increased EEG power and slowed dominant frequency in patients with neurogenic pain // Brain. 2006. V. 129. P. 55–64.
23. Stang P., Brandenburg N., Lane M., Merikangas K.?R., Von Korff M., Kessler R. Mental and Physical Comorbid Conditions and Days in Role Among Persons with Arthritis // Psychosom Med. 2006. V. 68 (1). P. 152–158.
24. Tandan R., Lewis G., Krusinski P. et al. Topical capsaicin in painful diabetic neuropathy: controlled study with long-term follow-up //Diabetes Care. 1992. Vol. 15. P. 8–14.
25. Treede R.?D., Jensen T.?S., Campbell G.?N. et al. Neuropathuc pain: redefinition and a grading system for clinical and research diagnostic purposes // Neurology. 2008. V. 70. P. 3680–3685.
26. Tunks E.?R., Weir R., Crook J. Epidemiologic Perspective on Chronic Pain Treatment // The Canadian Journal of Psychiatry. 2008. V. 53. № 4. P. 235–242.
27. Waddell G., Burton A.?K. Occupational health guidelines for the management of low back pain at work: evidence review // Occup. Med. 2001. V. 51. № 2. P. 124–135.
28. Wall and Melzack’s Textbook of Pain. 5 th Edition S.?B.?McMahon, M.?Koltzenburg (Eds). Elsevier Churchill Livingstone. 2005. 1239 p.

М. Л. Кукушкин, доктор медицинских наук, профессор

Учреждение Российской академии медицинских наук НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН, Москва

Контактная информация об авторе для переписки: mkukushkin@mailfrom.ru