Вспомогательные репродуктивные технологии. Проблемы потерь беременности

Сегодня вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) и, прежде всего, экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) и перенос эмбрионов (ПЭ), интраплазматическое введение спермaтозоидов (ИКСИ), донорство ооцитов (ДО) из уникальных для нашей страны превратились почти в рутинные, хотя и продолжают относиться к высокотехнологичной медицинской помощи.

Техника этих процедур отработана очень детально и с успехом применяется в центрах ВРТ не только в Москве и Санкт-Петербурге, которые по праву считаются колыбелью отечественного экстракорпорального оплодотворения, но и практически во всех крупных городах нашей страны, где открыты специализированные клиники лечения бесплодия. Это засвидетельствовано в 2009 г. на XIX ежегодной конференции Российской ассоциации репродукции человека (РАРЧ) «Репродуктивные технологии сегодня и завтра», которая впервые была проведена в Восточно-Сибирском регионе (г. Иркутск), а также на прошедшем в Москве в январе 2010 года IV Международном конгрессе по репродуктивной медицине.

Согласно XIII отчету Регистра центров ВРТ РАРЧ доля циклов, проведенных в региональных центрах, растет из года в год. Доля московских центров в общем числе центров России составило 36%; в Москве и Санкт-Петербурге было проведено 58,2% из всех циклов ВРТ, т. е. практически половина всех циклов проведена в регионах нашей страны [4].

Широкое внедрение ВРТ, достаточно высокий уровень квалификации в большинстве Центров репродуктологов и эмбриологов позволили не только увеличить число циклов, проведенных в целом по стране, но и повысить их эффективность: ЭКО — до 38%, ИКСИ — до 36,2%, донорство ооцитов — до 46,6% [4].

Но следует признать, что увеличение числа циклов и накопление врачебного опыта привело к лавинообразному нарастанию информации о проблемах ВРТ, в т. ч. и во вновь созданных региональных центрах, к которым относится и Омский центр репродуктивной медицины. Центр был создан в 2006 г. при поддержке уже известного своими результатами и длительной работой Красноярского центра репродуктивной медицины, руководства Омской государственной медицинской академии и, располагаясь на базе Областной клинической больницы, в настоящее время практически является клиническим. С самых первых циклов, проведенных в Центре, а ежегодно проводится около 270 циклов, при эффективности программы ЭКО и ПЭ от 37% до 47%, результаты работы анализируются с позиции преодоления возникающих проблем для повышения эффективности программ.

С нашей точки зрения все проблемы ВРТ условно можно разделить на две группы:

• проблемы репродуктивного цикла;
• проблемы вынашивания беременности после ВРТ.

К проблемам репродуктивного цикла следует отнести:

• бедный ответ яичников;
• синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ);
• осложнения пункции яичников;
• отсутствие оплодотворения;
• эктопическую беременность;
• неудачу программы.

Не все эти ситуации пока фиксируются количественно и отражаются в ежегодном отчете Регистра центров ВРТ РАРЧ. Однако известно, что например, в 2006–2007 гг. СГЯ, потребовавший госпитализации, выявлялся в пределах 2% случаев в расчете на все циклы ЭКО, ИКСИ, ДО; осложнения в результате пункции яичников встречались в 0,1–0,2% случаев, частота эктопических беременностей составила от 0,75% до 0,58% в расчете на циклы и от 2,7% до 1,92% в расчете на все известные исходы родов [4].

Что касается неудач ВРТ, то ясно пока одно: наступление беременности во многом зависит от двух составляющих — функционально полноценного эмбриона на стадии бластоцисты и рецептивности эндометрия, которые по современным представлениям являются определяющими в достижении оптимальных условий имплантации, и что многие механизмы, вовлеченные в этот процесс (гормональные взаимодействи��, образование пиноподий, состояние локального иммунитета, аутоиммунные реакции, комплекс молекулярных и клеточных взаимодействий, регулируемых пара- и аутокринными факторами, формированиe окна имплантации), еще не изучены достаточно глубоко [1, 3, 12, 18 и др.].

Вторая группа проблем связана с уже возникшей беременностью. Полагают, что осложненное течение беременности после ЭКО связано с:

• повышенной гормональной нагрузкой в связи со стимуляцией суперовуляции;
• многоплодием;
• активацией вирусно-бактериальной инфекции (особенно на фоне хронического эндометрита);
• плацентарной недостаточностью вследствие недостаточной инвазии трофобласта в эндометрий и миграции клеток цитотрофобласта в стенки спиральных артерий [13, 20 и др.].

Большинство исследователей подтверждают, что более 50% беременных после ЭКО и ПЭ сталкиваются с проблемой невынашивания [6, 13, 20 и др.]. При этом частота самопроизвольных выкидышей в первом триместре достигает 21%.

Нами совместно с Пилипенко М. А. установлено, что в структуре эмбрионических потерь ранние эмбрионические потери (с 14 по 21 день после переноса эмбриона при первоначально положительной реакции на хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) с последующим отрицательным результатом в отношении эмбриона по ультразвуковым данным) составляют 52%, т. е. более половины беременностей до 10 недель теряется на самых ранних сроках в период начавшегося, но не закончившегося успешно процесса имплантации [11, 14, 17].

Логично предположить, что имплантация является наиболее уязвимым этапом программы ЭКО/ИКСИ и ПЭ как с точки зрения возникновения беременности, так и ее вынашивания на ранних этапах. Безусловно, во всех случаях отсутствия или неполноценной имплантации с дальнейшей потерей беременности имеет значение сочетанное действие различных неблагоприятных факторов, но, видимо, в каждой из этих разных ситуаций существуют свои ведущие факторы, которые определяют уровень и степень нарушения процессов, обеспечивающих имплантацию и ее полноценность.

Нами совместно с Полторака Е. В., Лузиным А. А. и Лободой О. А. проведено комплексное обследование 65 пациенток с сочетанной формой бесплодия, вступающих в цикл ЭКО и ПЭ [14]. По результатам обследования и их адекватной статистической обработки было выявлено, что одной из основных причин несостоявшейся имплантации в программе ЭКО и ПЭ является хронический эндометрит.

Роль хронического эндометрита в бесплодии и невынашивании беременности достаточно очевидна и изучена многими авторами [13, 19, 20 и др.]. А вот его ведущая роль в неудачах программ ВРТ оказалась несколько неожиданной и сейчас интенсивно изучается.

Известно, что у больных с бесплодием частота хронического эндометрита составляет в среднем 9,8%. Среди женщин с верифицированным хроническим эндометритом в 60,4% случаев диагностируется бесплодие: в 24,8% случаях первичное бесплодие, в 35,6% — вторичное бесплодие [6]. Около 17% пациенток с привычным невынашиванием беременности в раннем сроке имеют явные либо косвенные признаки хронического эндометрита. Ассоциация хронического эндометрита и привычного невынашивания беременности отмечена в 60,5–86,7% [13, 19, 20]. По нашим данным у данной категории пациенток вне беременности диагноз хронического эндометрита гистологически верифицирован в 76% случаев, в 85% случаев наблюдается персистенция условно-патогенных микроорганизмов в эндометрии. При этом гистологическое исследование выявляет неравномерный фиброз стромы эндометрия и существенное снижение кровотока из-за редукции капиллярного русла. При неудачных попытках ЭКО и ПЭ по нашим данным хронический эндометрит выявляется в 37% случаев [15].

Мы провели иммуногистохимическое исследование эндометрия у пациенток с неудачами программы ЭКО и ПЭ, с подтвержденным гистологически хроническим эндометритом. По данным иммуногистохимического исследования выявлено, что экспрессия эстрогеновых и прогестероновых рецепторов отличается от таковой в норме. Отмечается смещение пика уровня экспрессии этих рецепторов в сторону средней и поздней стадий фазы пролиферации, в то время как в нормальном эндометрии пик приходится на овуляцию. Кроме того, выявлено более раннее истощение рецепторного аппарата: резкое снижение экспрессии рецепторов с началом фазы секреции.

Результаты определили возможную причину несостоявшейся имплантации при хроническом эндометрите — изменение рецепторного аппарата, которыми можно объяснить нарушение процессов пролиферации функционального слоя эндометрия, неполноценность и асинхронию (с отставанием желез от стромы) секреторной трансформации, обусловленные тем, что половые гормоны в этих условиях не способны обеспечить необходимое циклическое преобразование эндометрия и тем самым подготовить его к приему бластоцисты [16].

Таким образом, стало понятным, что пациенты, имеющие неудачи программы ВРТ в анамнезе, должны обязательно обследоваться для исключения хронического эндометрита. Однако парадокс состоит в том, что при использовании «золотого стандарта» для постановки диагноза «хронический эндометрит» — гистологического исследования — необходимо провести инвазивную внутриматочную процедуру, которая сама является фактором риска развития эндометрита.

Дальнейшие наши исследования показали, что с высокой долей вероятности диагноз «хронический эндометрит» можно поставить без использования инвазивных процедур [15, 17]. В качестве диагностического метода было применено ультразвуковое исследование (УЗИ и допплерометрия сосудов эндометрия) в сочетании с клиническими данными. Результаты сравнивались с гистологическим заключением, полученным при исследовании эндометрия у этих пациенток. Мы определили чувствительность этого клинико-аппаратного метода диагностики, которая составляет 76%, при специфичности 100%. В наших исследованиях на основании клинико-аппаратного обследования у 56% пациенток с несостоявшейся имплантацией в циклах ЭКО был заподозрен хронический эндометрит, который в дальнейшем морфологически верифицирован в 74% случаев.

Характерным эхографическим признаком хронического эндометрита явилось изменение структуры эндометрия, что выражается в возникновении в зоне срединного М-эха участков повышенной эхогенности различной величины и формы с отдельными участками неправильной формы и сниженной эхогенности. Кроме того, в полости матки могут определяться пузырьки газа. В базальном слое эндометрия часто визуализируются гиперэхогенные образования (очаги фиброза, кальциноза). Нередко определяется расширение полости матки за счет жидкостного содержимого. При этом в 88% случаев выявляется нарушение гемодинамики в сосудах матки: несимметричность васкуляризации, снижение конечной диастолической скорости в маточных артериях, повышение углонезависимых индексов кривых скоростей кровотока на всех уровнях сосудистого дерева матки.

По нашим данным прегравидарная подготовка пациенток перед программой ЭКО и ПЭ, у которых ведущей причиной предшествующей неудачи был определен хронический эндометрит, позволила значительно, до 60%, поднять эффективность программы ВРТ [16].

В комплекс лечебных мероприятий в этих случаях следует включать этиотропную антибактериальную и/или противовирусную терапию, лучше в форме внутриорганного электрофореза; иммуномоделирующую и метаболическую терапию, эфферентные методы лечения, ФБЛ, фазовую гормонотерапию. Хорошо себя зарекомендовала методика внутриматочного введения медицинского озона [5, 7, 10, 15, 20].

Ведущей же причиной ранних эмбрионических потерь по нашим данным явилась патология системы гемостаза, что заставляет обратить пристальное внимание на ее роль в ранних этапах процесса репродукции [17]. Конечно, многие вопросы связи тромбофилических нарушений и осложнений беременности уже изучены [8, 9, 13, 20], но в отношении этой проблемы в контексте программ ВРТ предстоит еще многое детализировать.

Проведенное нами комплексное обследование пациенток с ранними эмбрионическими потерями, у которых ведущей причиной потери беременности на самых ранних этапах после ЭКО и ПЭ была определена патология системы гемостаза, показало, что изменения в системе гемостаза имели тромбофилическую направленность и были обусловлены врожденной гематогенной тромбофилией (93,5%) и приобретенными нарушениями в сосудисто-тромбоцитарном и коагуляционном звеньях (циркуляция волчаночного антикоагулянта зарегистрирована у 27% пациенток). Среди причин врожденных тромбофилий доминировали мутация гена MTHFR C677T (у 71% пациенток) и ДНК-тромбогенный полиморфизм PAI-1 (у 64,5% пациенток) [11, 14].

При этом у 90% пациенток наблюдалась активация внутрисосудистого свертывания крови, умеренная тромбинемия с повышением концентрации растворимых фибринмономерных комплексов (РФМК) выше порогового значения, у 52% — наличие внутрисосудистого фибринолиза; у 62% гиперагрегация спонтанная и с индукторами во всех разведениях [11, 16].

При дальнейших сравнительных исследованиях было показано, что, на этапе подготовки к программе ЭКО и ПЭ, обследование системы гемостаза и адекватная коррекция выявленных тромбофилических нарушений позволяет 97,8% пациенток этой группы, имеющим ведущий фактор риска ранних эмбрионических потерь, преодолеть эмбрионический порог. Для профилактики ранних эмбрионических потерь при проведении ЭКО и ПЭ у пациенток с наличием тромбофилии и изменений в системе гемостаза в сторону патологической активации внутрисосудистого свертывания крови рекомендуется: назначение эластической и градуированной компрессии венозного кровотока с помощью компрессионных чулок; назначение полиненасыщенных жирных кислот (омега-3); фолиевая кислота — 400–800 мг в сутки (при мутации гена MTHFR C677T и гипергомоцистеинемии); Аспирин — 75 мг 1 раз в сутки при наличии гиперагрегационного синдрома с периода прегравидарной подготовки; низкомолекулярные гепарины (НМГ) в профилактической дозе при наличии тромбинемии без внутрисосудистого фибринообразования, в лечебной дозе — при сочетании с внутрисосудистым фибринообразованием, при этом следует проводить УЗИ-УЗДГ (ультразвуковую допплерографию) брахиоцефальных сосудов и дуплексное исследование вен нижних конечностей.

Наши исследования в этом направлении продолжаются, а все вышеизложенное приводит к пониманию важного положения, что исходами программ ВРТ в принципе можно управлять. Но следует подчеркнуть, что хронический эндометрит и тромбофилии только две из многих проблем, которые уже изучаются во многих центрах ЭКО и еще будут изучаться обязательно с точки зрения доказательной медицины для повышения эффективности лечения бесплодного брака методами ВРТ. Хотя и эти полученные данные могут аргументированно дополнить существующий в современных регламентирующих документах алгоритм обследования пациенток, вступающих в программы вспомогательных репродуктивных технологий, а предложенные схемы коррекции выявленных нарушений — повлиять на исход лечения.

Литература

1. Агаджанова Л. Эндометриальные пиноподии как маркеры имплантации человека // Пробл. репрод. 2004. № 3. С. 6–11.
2. Акушерство: национальное руководство / Под ред. Э. К. Айламазяна, В. И. Кулакова, В. Е. Радзинского, Г. Н. Савельевой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. 1200 с. (Серия «Национальные руководства»).
3. Бурлеев В. А., Кузмичев Л. Н., Щетинина Н. С. и др. Состояние молекулярного имплантационного окна: роль в исходах ЭКО (обзор литературы // Пробл. репрод. 2009. № 6. С. 24–27.
4. Корсак В. С. ВРТ в России. Отчет за 2007 год //Пробл. репрод. 2009. № 6. С. 14–15.
5. Краснопольский В. И., Логутова Л. С., Серова О. Ф. и др. Лечение хронического эндомиометрита. Пособие для врачей. М., 2008. 31 с.
6. Лечение женского и мужского бесплодия. Вспомогательные репродуктивные технологии / Под ред. Кулакова В. И., Леонова Б. В., Кузмичева Л. Н. М.: Медицинское информационное агентство, 2005. 592 с.: ил., табл.
7. Лузин А. А. Оптимизация врачебной тактики у пациенток репродуктивного возраста с аномальными маточными кровотечениями: Автореф. дисс… канд. мед. наук. Омск, 2009. 22 с.
8. Макаров О. В., Керчелаева С. Б., Озолиня Л. А. Приобретенные и наследственные факторы тромбофилии в развитии осложнений беременности. М., 2006. 119 с.
9. Макацария А. Д., Долгушина Н. В. Герпетическая инфекция. Антифосфолипидный синдром и синдром потери плода. М.: Триада-Х, 2008. 80 с.
10. Пекарев О. Г. Лечение острых неспецифических послеабортных метроэндометритов методом внутриорганного электрофореза и антибиотиков: Автореф. дисс… канд. мед. наук. Омск, 1994. 22 с.
11. Пилипенко М. А. Значение тромбофилии в формировании ранних эмбрионических потерь при проведении экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов: Автореф. дисс… канд. мед. наук. Омск, 2009. 22 с.
12. Полетаев А. Б. Иммунофизиология и иммунопатология (избранные главы). М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2008. 208 с.
13. Ранние сроки беременности (2-е изд., испр. и доп.) / Под ред. В. Е. Радзинского, А. А. Оразмурадова. М.: Status Praesens, 2009. 480 с.
14. Рудакова Е. Б., Лобода О. А., Полторака Е. В. и др. Патология гемостаза и хронический эндомиометрит как причина неудач и эмбрионических потерь при экстракорпоральном оплодотворении // Вестник Уральской медицинской академической науки. 2008. № 2 (20). С. 59–60.
15. Рудакова Е. Б., Лузин А. А., Богданова О. Н. Хронический эндомиометрит: от совершенствования диагностического подхода к оптимизации лечения // Лечащий Врач. 2008. № 10. С. 6–10.
16. Рудакова Е. Б., Полторака Е. В., Лузин А. А. и др. Возможности повышения результативности вспомогательных репродуктивных технологий // Вестник НГУ. 2009. Т. 7. Вып. 2. С. 20–24.
17. Рудакова Е. Б., Полторака Е. В., Пилипенко М. А., Лобода О. А. Роль хронического эндометрита и тромбофилии в формировании преэмбрионических и эмбрионических потерь / Сб. тезисов Всероссийской научно-практической конференции «Амбулаторно-поликлиническая практика — платформа женского здоровья». М., 2009. С. 33–34.
18. Светлаков А. В., Ямакова М. В., Егорова А. Б., Михуткина С. В. Молекулярно-биологические аспекты имплантации у человека и животных // Пробл. репрод. 2002. № 2. С. 16–28.
19. Серова О. Ф., Добровольская Т. Б., Зароченцева Н. В. и др. Роль хронического эндометрита в ранних репродуктивных потерях / Материалы XII Международной конференции «Репродуктивные потери сегодня и завтра». Чебоксары, 2005. С. 34–36.
20. Сидельникова В. М. Привычная потеря беременности. М.: Триада-Х, 2005. 304 с.

Е. Б. Рудакова, доктор медицинских наук, профессор
И. В. Бесман

ОмГМА, ОЦРМ, Омск

Контактная информация об авторах для переписки: doctor_rudakova@mail.ru