Актуальные вопросы лечения хламидийной инфекции у беременных женщин

Инфекции достаточно часто возникают во время беременности или выявляются при обследовании беременных женщин. Беременность является весьма уязвимым состоянием, предрасполагающим к заражению и последующему развитию инфекционных заболеваний. Урогенитальная инфекция, безусловно, является наиболее частой причиной обращения женщин к акушерам-гинекологам. Урогенитальный хламидиоз — одна из наиболее распространенных форм инфекций, передаваемых половым путем (ИППП). Частота обнаружения Chlamydia trachomatis в популяции сексуально активных женщин репродуктивного возраста в среднем составляет 5–9% (от 0,5% до 47%). По данным ВОЗ, частота обнаружения Ch. trachomatis у беременных колеблется в пределах от 2% до 37%, в среднем составляя 6–8% [1] и достигает 70% у пациенток с хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза (ВЗОМТ) и отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом [2].

В подавляющем большинстве случаев (60%) заболевание протекает бессимптомно [3]. К возможным клиническим проявлениям относятся уретрит, слизисто-гнойный цервицит, ВЗОМТ, также встречаются перигепатит (синдром Фитц–Хью–Кэртиса), проктит, конъюнктивит, синдром Рейтера (реактивный артрит, уретрит, конъюнктивит) [4, 5].

Этиология

Сh. trachomatis относится к группе облигатных внутриклеточных паразитов, содержит ДНК, РНК, рибосомы, имеет клеточную стенку, но не вырабатывает АТФ.

Урогенитальный хламидиоз обусловлен серотипами D-K Сh. trachomatis — абсолютный патоген, передаваемый половым путем; обладает тропностью к цилиндрическому эпителию. Инкубационный период составляет от 2 до 6 нед.

Диагностика

Диагностика хламидийной инфекции проводится на основании клинической симптоматики и лабораторных методов обследования, среди которых чаще всего используют:

• культуральный метод;
• выявление антигенов — прямая иммунофлюоресценция (ПИФ);
• методы молекулярной амплификации — полимеразная цепная реакция (ПЦР), лигазная цепная реакция (ЛЦР);
• серологический метод.

Серологический метод позволяет обнаружить анамнестические антитела и применяется лишь при эпидемиологических исследованиях. В клинической практике не используется. Среди остальных методов одни не обладают достаточной чувствительностью, другие — специфичностью. Поэтому для постановки диагноза урогенитального хламидиоза необходимо его подтверждение как минимум двумя методами лабораторной диагностики.

Учитывая преимущественно бессимптомное течение заболевания и одновременно возможные серьезные последствия для здоровья, беременные женщины должны проходить обязательное обследование на Сh. trachomatis.

Данные о влиянии хламидийной инфекции на течение и исход беременности противоречивы: результаты некоторых исследований указывают на то, что наличие хламидийной инфекции половых путей у матери может приводить к повышению частоты случаев невынашивания беременности, мертворождения, преждевременных родов, преждевременного разрыва плодных оболочек, к развитию эндометрита и сальпингита в послеродовом периоде, а также к рождению детей с низкой массой тела [6–11]; в некоторых других исследованиях связь хламидийной инфекции с неблагоприятными исходами беременности не была доказана [12].

Не подлежит сомнению факт, что урогенитальный хламидиоз у беременных является фактором риска развития хламидийной инфекции у новорожденных. Инфицирование происходит в 23–70% случаев, преимущественно во время родов, при прохождении плода через инфицированные родовые пути, при этом у 11–50% детей, рожденных женщинами с хламидиозом, в первые 2 нед жизни развивается конъюнктивит, а у 3–16% на 1–3 мес жизни — хламидийная пневмония [13].

Учитывая высокую частоту инфицирования Ch. trachomatis у беременных и знач��ние данного патогена в развитии осложнений у матери и плода, целесообразность антибактериальной терапии хламидийной инфекции в период беременности в настоящее время не вызывает сомнений. Однако при беременности применение многих высокоэффективных препаратов для лечения хламидийной инфекции (тетрациклины, фторхинолоны) запрещено вследствие их возможного тератогенного и/или эмбрио- и фетотоксического действия.

В настоящее время оптимальным препаратом для лечения урогенитального хламидиоза во время беременности представляется азитромицин. Первые данные о возможности применения азитромицина при хламидийной инфекции у беременных были получены еще в 1996 г. В сравнительном исследовании было установлено, что по клинической и бактериологической эффективности при цервиците, вызванном Ch. trachomatis, азитромицин в дозе 1 г однократно не уступает эритромицину, назначаемому в дозе 500 мг 4 раза в сутки в течение 10 дней. Никаких различий между группами по исходам беременности выявлено не было [22].

Для подтверждения эффективности и безопасности применения азитромицина при лечении хламидийной инфекции во время беременности при поддержке Центров по контролю за заболеваниями (Centers for Disease Control and Prevention — CDC) в США было инициировано ретроспективное когортное исследование. При анализе результатов лечения 277 беременных женщин с хламидийной инфекцией оказалось, что эффективность азитромицина в данной популяции составила 97% (95% доверительный интервал (ДИ) — 92,9–99,2%), амоксициллина — 95% (95% ДИ 76,2–99,9%) и эритромицина — 64% (95% ДИ — 44,1–81,4%). Таким образом, в данном исследовании эффективность азитромицина оказалась достоверно (p < 0,0001) выше, чем эритромицина. Различий в исходах беременности (как в отношении самих пациенток, так и их потомства) при лечении указанными препаратами не выявлено [23].

На основании результатов данного исследования в новом руководстве CDC по лечению ИППП (2006) азитромицин (1 г внутрь однократно) наряду с амоксициллином (по 500 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней) рассматривается в качестве препарата выбора для лечения хламидийной инфекции у беременных женщин [24]. В качестве альтернативных режимов лечения рекомендовано использование различных препаратов эритромицина (эритромицин по 500 мг 4 раза в сутки внутрь в течение 7 дней, эритромицин по 250 мг 4 раза в сутки внутрь в течение 14 дней, эритромицина этилсукцинат по 800 мг 4 раза в сутки внутрь в течение 7 дней или эритромицина этилсукцинат по 400 мг 4 раза в сутки внутрь в течение 14 дней).

По данным метаанализа 8 рандомизированных клинических исследований (РКИ) [19, 25–31], сравнивавших эффективность и безопасность применения однократной дозы азитромицина (1 г) с эритромицином или амоксициллином при лечении хламидийной инфекции у беременных женщин [18], азитромицин по эффективности не уступал 7-дневным курсам лечения препаратами сравнения (относительный шанс — OШ = 1,45; 95% ДИ 0,82–2,57 в популяции пациенток, пригодных для клинической оценки, n = 344). В то же время в сравнении с лечением эритромицином применение азитромицина сопровождалось достоверно меньшей частотой нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (ОШ = 0,11, 95% ДИ 0,07–0,18), а также достоверно более редким преждевременным прекращением участия пациенток в исследовании (ОШ = 0,12, 95% ДИ 0,04–0,37) и лучшей комплаентностью (ОШ = 23,7, 95% ДИ 9,34–60,14).

В систематическом Кокрановском обзоре, включавшем 11 РКИ, был проведен анализ сравнительной эффективности применения эритромицина, амоксициллина, азитромицина и клиндамицина у беременных женщин с хламидийной инфекцией. На основании его результатов авторы указали, что показатель микробиологической эффективности (эрадикация возбудителя, свидетельствующая об отсутствии риска заболевания новорожденного или матери) составил «около 90% для всех исследованных антибиотиков» [32].

В то же время при сравнении результатов лечения беременных женщин с хламидийной инфекцией, полученных в отдельных исследованиях, оказалось, что частота излечения при применении эритромицина составляла от 72% до 95% (в среднем 86%), клиндамицина — от 90% до 95% (в среднем 92%), амоксициллина — от 80% до 100% (в среднем 93%), а азитромицина — от 88% до 100% (в среднем 95%) [13].

Частота нежелательных явлений со стороны ЖКТ при применении указанных антибиотиков составила в среднем 37% (от 13% до 100%) для эритромицина, 11% (от 6% до 16%) для амоксициллина, 10% для клиндамицина и 11% (от 0% до 17%) для азитромицина [13]. Хорошая переносимость азитромицина также была продемонстрирована в большом проспективном исследовании применения его однократной дозы при хламидийной инфекции у 147 беременных женщин. Нежелательные явления в целом были зарегистрированы у 5% пациенток, в подавляющем большинстве случаев их проявления были незначительными [34].

Результаты небольшого пилотного сравнительного исследования эффективности и безопасности азитромицина и эритромицина при лечении урогенитального хламидиоза у женщин в III триместре беременности, выполненного российскими авторами [33], полностью согласуются с представленными выше данными. Так, частота излечения пациенток составила 96% и 90% соответственно, а частота нежелательных явлений — 4% и 33% соответственно. Кроме того, нежелательные явления, отмеченные при приеме азитромицина (чувство тяжести в желудке у одной пациентки), были незначительными, в то время как при применении эритромицина они были гораздо более выраженными (тошнота, диарея, боли в животе), что привело к отмене препарата (одна пациентка) и к изменению схемы лечения (одна пациентка).

В ряде исследований также изучалось применение клиндамицина для терапии хламидийной инфекции во время беременности, однако опыт его использования при данной нозологии крайне ограничен, а стоимость лечения оказалась в несколько раз выше таковой для традиционно используемых препаратов (эритромицин, амоксициллин, азитромицин) [13]. Кроме того, применение клиндамицина во время беременности небезопасно, так как препарат проходит через плаценту в высоких концентрациях и может кумулировать в печени плода [35].

Некоторые рекомендации по лечению хламидийной инфекции во время беременности также включают другие макролиды — спирамицин [16] и джозамицин [16, 17, 36]. Доказательная база, подтверждающая эффективность и безопасность данных препаратов при лечении хламидийной инфекции во время беременности, представлена далее.

Спирамицин не входит ни в один из международных стандартов по лечению хламидийной инфекции [14, 16, 24]. В базе данных Национальной медицинской библиотеки США Medline обнаружено 74 публикации по применению спирамицина во время беременности, однако большинство из них посвящено лечению токсоплазмоза. Только одно исследование, представленное в базе данных Medline, продемонстрировало эффективность спирамицина (в дозе 3 000 000 МЕ 2 раза в сутки в течение 14 дней) у взрослых пациентов с хламидийной инфекцией; частота излечения при применении спирамицина составила 98% (125/128 пациентов), но беременные женщины в данном исследовании участия не принимали [37]. Исследования, выполненные российскими специалистами [7, 38] (за единственным исключением [39]), представляли собой «опыт клинического применения спирамицина» и включали небольшое число беременных женщин, что на данный момент не позволяет полностью аргументировать использование спирамицина при данной нозологической форме.

Несмотря на то, что джозамицин включен в Европейские и Российские рекомендации по лечению хламидийной инфекции у беременных женщин, данных о его безопасности и эффективности у данной категории пациенток практически нет. Исследования, выполненные российскими авторами [40, 41], показали высокую эффективность джозамицина при хламидиозе у беременных (90–100%), однако включали слишком малое число пациенток, что не позволяет в достаточной степени оценить эффективность и безопасность джозамицина для потомства при лечении хламидийной инфекции во время беременности. В целом клинический опыт применения джозамицина для лечения инфекций во время беременности весьма ограничен, крупномасштабные исследования данного препарата у беременных не проводились, поэтому немногочисленные неблагоприятные перинатальные исходы могут остаться незамеченными.

При проведении поиска в базе данных Medline с использованием терминов «джозамицин и хламидийная инфекция и беременность» («Josamycin» [Mesh] AND «Chlamydia Infections» [Mesh]) AND «Pregnancy» [Mesh]) были найдены ссылки всего на две публикации по данной проблеме. Первая публикация — L. Fedele и соавт., датированная 1989 г., не содержит резюме [42], во второй работе российских авторов А. А. Хрянина и О. В. Решетникова, опубликованной в журнале «Антибиотики и химиотерапия» (2007) сделан вывод о том, что «джозамицин уступает азитромицину по ряду фармакологических параметров, комплаентности и безопасности, в связи с чем не должен использоваться у беременных женщин» [43].

Но даже если предположить, что спирамицин и джозамицин обладают эквивалентной азитромицину эффективностью и безопасностью при лечении хламидийной инфекции у беременных женщин, невозможно оспорить тот факт, что терапия одной дозой или коротким курсом азитромицина гораздо удобнее и дешевле для пациентов, чем многократный прием джозамицина или спирамицина в течение 7–12 дней.

В Пособии для врачей по лечению инфекций в акушерстве и гинекологии (2006), утвержденном директором Департамента фармацевтической деятельности Министерства здравоохранения и социального развития РФ Н. Н. Володиным, указано, что азитромицин является «наиболее эффективным и удобным в применении препаратом…, и в настоящее время накоплено уже достаточно данных для того, чтобы рекомендовать его рутинное использование у беременных женщин» [44].

Азитромицин включен в проект российских национальных стандартов по терапии хламидийной инфекции (2008) [45], а также в клинические рекомендации Российского общества дерматовенерологов (2008) [46] и Российского общества акушеров-гинекологов и Ассоциации медицинских обществ по качеству (2009) [47] для лечения хламидийной инфекции у беременных женщин, что является закономерным выражением признания российскими экспертами высокой эффективности данного антибиотика в лечении хламидийной инфекции и благоприятного профиля безопасности применения препарата во время беременности.

Литература

1. Kovacs. L, Nagy E., Berbik I. et al. The frequency and the role of Chlamydia trachomatis infection in premature labor // Int J Gynaecol Obstet. 1998; 62: 47–54.
2. Евсюкова Н. Н., Кошелева Н. Г., Башлякова М. М. Хламидийная инфекция в акушерстве и перинатологии. СПб, 1995.
3. Smith J. R., Tailor-Robinson D. Infection due to Chlamydia trachomatis in pregnancy and the newborn // Bailliers Clin Obstet Gyn. 1993; 7 (1): 237–55.
4. Hueston W. J., Lenhart J. G. A decision analysis to guide antibiotic selection for Chlamydia infection during pregnancy // Arch Fam Med. 1997; 6: 551–555.
5. Centers for Disease Control and Prevention. Sexually transmitted disease surveillance 2003 supplement. Atlanta, GA: CDC; 2004.
6. Martin D. H., Koutsky L., Eschenbach D. A. et al. Prematurity and perinatal mortality in pregnancies complicated by maternal Chlamydia trachomatis infections // JAMA. 1982; 247: 1585–8.
7. Савичева А. М., Башмакова М. А. Урогенитальный хламидиоз у женщин и его последствия. М.: Медицинская книга, 1998; с. 65–87.
8. Rastogi S., Kapur S., Salhan S. et al. Chlamydia trachomatis infection in pregnancy: Risk factor for an adverce outcome // Brit J Biomed Scien. 1999; 56: 94–98.
9. Andrews W. W., Goldenberg R. L., Mercer B. et al. The Preterm Prediction Study: association of second-trimester genitourinary Chlamydia infection with subsequent spontaneous preterm birth // Am J Obstet Gyn. 2000; 183: 662–8.
10. Cohen I., Veille J. C., Calkins B. M. Improved pregnancy outcome following successful treatment of chlamydial infection // JAMA. 1990; 263: 3160–3163.
11. Mullick S., Watson-Jones D., Beksinska M. et al. Sexually transmitted infections in pregnancy: prevalence, impact on pregnancy outcomes, and approach to treatment in developing countries // Sex Trans Infect. 2005; 81: 294–302.
12. 12. Fiest A., Sydler Т., Gebbers S. S. et al. No association of Chlamydia with abortion // J Soc Med. 1999; 92 (5): 237–238.
13. Miller J. M., Martin D. H. Treatment of Chlamydia trachomatis infections in pregnant women//Drugs. 2000; 60 (3): 597–605.
14. Guidelines for the management of sexually transmitted infections. World Health Organization, 2003.
15. Centers for Disease Control and Prevention. Guidelines for treatment of sexually transmitted diseases // MMWR. 2002; 51 (6): 34.
16. Методические материалы по диагностике и лечению наиболее распространенных инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), и заболеваний кожи. Под ред. А. А. Кубановой. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003.
17. Radcliffe K. et al. European STD Guidelines // Int J STD & AIDS. 2001; 12 (3): 30–33.
18. Pitsouni E., Iavazzo C., Athanasiou S., Falagas M. E. Single-dose azithromycin versus erythromycin or amoxicillin for Chlamydia trachomatis infection during pregnancy: a meta-analysis of randomised controlled trials // Int J Antimicrob Agents. 2007; 30 (3): 213–221.
19. Bush M. R., Rosa C. Azithromycin and erythromycin in the treatment of cervical chlamydial infection during pregnancy // Obstet Gyn. 1994; 84: 61–63.
20. Alary M., Loey J. R., Moutquih J. M. et al. Randomized prospective study comparing erythromycin and amoxycillin in the treatment of genital chlamydial infection in pregnancy // Lancet. 1994; 344: 1461–1465.
21. Magat A. H., Alger L. S., Nagey D. A. et al. Double-blinded randomized study comparing amoxicillin and erythromycin for treatment of Chlamydia trachomatis in pregnancy // Obstet Gyn. 1993; 81: 745–749.
22. Simunic V., Vrcic H., Culig J. et al. Single dose of azithromycin in the treatment of sexually transmitted disease in infertile and pregnant women. In: The 3 rd International Conference on the Macrolides, Azalides and Streptogramins. Lisbon, 1996; abstr. 2.21.
23. Rahangdale L., Guerry S., Bauer H. M. et al. An observational cohort study of Chlamydia trachomatis treatment in pregnancy // Sex Transm Dis. 2006; 33: 106–10.
24. Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines 2006 // MMWR. 2006; 55 (№ RR–11).
25. Kacmar J., Cheh E., Montagno A., Peipert J. F. A randomized trial of azithromycin versus amoxicillin for the treatment of Chlamydia trachomatis in pregnancy // Infect Dis Obstet Gyn. 2001; 9: 197–202.
26. Jacobson G.F.,Autry A.M.,Kirby R.S.et al.A randomized controlled trial comparing amoxicillin and azithromycin for the treatment of Chlamydia trachomatis in pregnancy//Am J Obstet Gyn. 2001;184:1352–1354.
27. Wehbeh H. A., Ruggeirio R. M., Shahem S. et al. Single-dose azithromycin for Chlamydia in pregnant women // J Reprod Med. 1998; 43: 509–14.
28. Adair C. D., Gunter M., Stovall T. G. et al. Chlamydia in pregnancy: a randomized trial of azithromycin and erythromycin // Obstet Gyn. 1998; 91: 165–168.
29. Edwards M. S., Newman R. B., Carter S. G. et al. Randomized clinical trial of azithromycin vs erythromycin for the treatment of Chlamydia cervicitis in pregnancy // Infect Dis Obstet Gyn. 1997; 4: 333–337.
30. Rosenn M. F., Macones G. A., Silverman N. S. Randomized trial of erythromycin and azithromycin for treatment of chlamydial infection in pregnancy // Infect Dis Obstet Gyn. 1996; 3: 241–244.
31. Gunter M. E., Adair C. D., Ernest J. M., McElroy G. Azithromycin powder versus erythromycin in the treatment of chlamydial cervicitis in pregnancy // Infect Dis Obstet Gynecol. 1996; 4: 53.
32. Brocklehurst P., Rooney G. Interventions for treating genital chlamydia trachomatis infection in pregnancy (Cochrane Review). In:The Cochrane Library, Issue 3, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.
33. Асцатурова О. Р., Остроумов О. А., Гурская Т. Ю., Никонов А. П. Сравнительная эффективность азитромицина и эритромицина в терапии урогенитального хламидиоза в III триместре беременности // Cons Med. Гинекология. 2001; 3 (1).
34. Miller Jr. J. M. Efficacy and tolerance of single-dose azithromycin for treatment of chlamydial cervicitis during pregnancy // Infect Dis Obstet Gynecol. 1995; 3: 189–192.
35. Жаркова Л. П., Ушкалова Е. А., Карпов О. И. Применение антиинфекционных препаратов при беременности и кормлении грудью. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Под ред. Страчунского Л. С., Белоусова Ю. Б., Козлова С. Н. Смоленск: МАКМАХ, 2007; с. 423–434.
36. Клинические рекомендации «Дерматовенерология 2007» (под ред. А. А. Кубановой). М.: ДЭКС-Пресс, 2007.
37. Dylewski J., Clecner B., Dubois J. et al. Comparison of spiramycin and doxycycline for treatment of Chlamydia trachomatis genital infections // Antimicrob Agents Chemother. 1993; 37 (6): 1373–1374.
38. Глазкова Л.К.,Герасимова Н.М.,Терешина Л.П.Опыт клинического применения ровамицина в терапии беременных с урогенитальной хламидийной инфекцией//Вестн.дерматол.и венерол. 1997;5:75–76
39. Качалина Т. С., Каткова Н. Ю. Выбор препарата для антибактериальной терапии хламидийной, микоплазменной и уреаплазменной инфекций у беременных // Вестн. Рос. ассоц. дерматовенерол. 2001; 2: 76–80.
40. Юцковский А. Д., Юцковская Я. А., Ивашков Е. А. К проблеме урогенитальных инфекций у беременных: опыт лечения вильпрафеном // Рос. журн. кож.-вен. бол. 2002; 6: 67–70.
41. Берлев И. В., Тестова Г. В. Лечение урогенитального хламидиоза у беременных // Инфекции в хир. 2003; 1: 4.
42. Fedele L., Acaia B., Marchini M. et al. Treatment of Chlamydia trachomatis endometritis with josamycin // J Chemother. 1989; 1 (4 Suppl.): 911–912.
43. Khrianin A. A., Reshetnikov O. V. Is it safe to use josamycin in the obstetrics practice in Russia? // Antibiot Khimioter. 2007; 52 (7–8): 32–36.
44. Никонов А. П., Асцатурова О. Р., Чилова Р. А. и др. Инфекции в акушерстве и гинекологии: диагностика и антимикробная химиотерапия. Пособие для врачей. М.: 2006.
45. Национальный стандарт «Хламидийная инфекция. Неосложненная форма» (проект) // Врач. 2008; Спец. выпуск: 5–26.
46. Российское общество дерматовенерологов. Инфекции, передаваемые половым путем. Хламидийная инфекция. Клинические рекомендации. Дерматовенерология. Под ред. А. А. Кубановой. М.: ДЭКС-Пресс, 2008; с. 349–366.
47. Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология. Под ред. Г. М. Савельевой, В. Н. Серова, Г. Т. Сухих. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009; с. 703–710.

А. П. Никонов*, доктор медицинских наук, профессор
Р. А. Чилова*
М. В. Остроумова*
О. У. Стецюк**
И. В. Андреева**

*ГОУ ВПО ММА им. И. М. Сеченова, Москва
**НИИ антимикробной химиотерапии ГОУ ВПО СГМА Росздрава, Смоленск

Контактная информация об авторах для переписки: nikonov2AO@yandex.ru