Ингибитор дипептидилпептидазы-4-вилдаглиптин — новый препарат в терапии сахарного диабета 2-го типа

25-03-2010

#03/10 Ключевые слова / keywords: Вилдаглиптин, Инкретиномиметики, Контроль гликемии, Сахарный диабет 2-го типа, Эндокринология, Glycemia control, Diabetes mellitus type 2, Endocrinology

У многих больных сахарным диабетом 2-го типа (СД 2-го типа) применение пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) не позволяет добиться необходимого контроля гликемии. По данным исследования UKPDS компенсация заболевания через 3 года после постановки диагноза при монотерапии ПССП достигалась только у 45% больных, а через 6 лет — лишь у 30%. Это обстоятельство диктует необходимость разработки и внедрения новых препаратов, позволяющих не только устранять метаболические нарушения, но и сохранять функциональную активность клеток поджелудочной железы, стимулируя и активируя физиологические механизмы секреции инсулина и контроля уровня глюкозы крови.

Регуляция гомеостаза глюкозы в организме осуществляется сложной полигормональной системой, включающей гормоны поджелудочной железы и гормоны инкретины, вырабатываемые в кишечнике в ответ на прием пищи. До 70% постпрандиальной секреции инсулина у здоровых людей обусловлено именно эффектом инкретинов (рис. 1) [1]. У больных СД 2-го типа этот эффект значительно снижен (рис. 2).

Инкретинами, играющими основную роль в инсулиновом ответе на прием пищи, являются глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП) и глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1).

Поступление пищи в пищеварительный тракт быстро стимулирует выброс ГИП и ГПП-1, которые за счет совместного действия:

стимулируют высвобождение инсулина бета-клетками и угнетают продукцию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы в ответ на повышение глюкозы крови;
повышают концентрацию инсулина, способствуя утилизации глюкозы периферическими тканями;
уменьшают высвобождение глюкозы печенью.

Инкретины могут снижать уровень гликемии также за счет «неинсулиновых» механизмов путем замедления опорожнения желудка и снижения потребления пищи.

При СД 2-го типа содержание инкретинов и их эффект снижен. Тем не менее, действие инкретинов у таких пациентов можно восстановить путем введения экзогенных препаратов [3]. Поэтому результатом выяснения роли желудочно-кишечных гормонов (инкретинов) в регуляции углеводного обмена явилось создание принципиально нового класса сахароснижающих препаратов — инкретиномиметиков (рис. 3).

В новых рекомендациях по выбору режимов терапии и алгоритмах по поддержанию гликемического контроля, представленных на конгрессе Международной федерации диабета (Монреаль, 18–23 октября 2009), была акцентирована значимость ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) и агонистов ГПП-1. Препараты этих групп рекомендуются практически на всех этапах терапии СД 2-го типа.

Одним из представителей класса ингибиторов ДПП-4 является препарат вилдаглиптин (Галвус®), зарегистрированный в России в ноябре 2008 г. Вилдаглиптин применяется у больных СД 2-го типа в виде монотерапии в дозе 50 мг или 100 мг в сутки либо в комбинации с метформином, препаратами сульфонилмочевины (ПСМ) или инсулином.

Селективное и обратимое ингибирование фермента ДПП-4 повышает концентрацию эндогенных ГИП и ГПП-1, а также продлевает период их присутствия в плазме. Вилдаглиптин, таким образом, усиливает физиологические эффекты обоих инкретиновых гормонов, улучшая глюкозозависимую секрецию инсулина и снижая повышенную секрецию глюкагона. Снижение избыточного уровня глюкагона во время еды, в свою очередь, вызывает уменьшение инсулинорезистентности.

Ингибирование ДПП-4 было показано после однократного приема вилдаглиптина у здоровых добровольцев и многократного приема у больных СД 2-го типа. При этом длительность ингибирования была дозозависимой. Дозы в 50 мг и 100 мг 1 раз в сутки были в равной степени эффективны в ингибировании ДПП-4 во время дневного приема пищи, однако доза в 100 мг была более эффективна в ночной период.

Повышение уровней ГПП-1 и ГИП было продемонстрировано у больных СД 2-го типа, получавших вилдаглиптин в течение 4 недель; отмечалось повышение уровней инкретинов после приема пищи и натощак. Повышенные уровни наблюдались как в течение дня, так и в ночные часы.

Основным клиническим эффектом препарата является улучшение контроля гликемии, снижение уровня гликированного гемоглобина HbA1c (интегрального показателя контроля углеводного обмена за 2–3 мес). Это позволяет большему количеству пациентов достичь терапевтических целей лечения. Эффекты снижения уровня гликемии и HbA1с изучались различными методами (уровень глюкозы в плазме натощак и после приема пищи, суточный гликемический профиль, продукция эндогенной глюкозы). Вилдаглиптин снижал уровень глюкозы в плазме после приема пищи у больных СД 2-го типа как в монотерапии, так и в комбинации с препаратами сулфонилмочевины или метформином, наиболее часто применяемыми ПССП [1]. Кроме того, на фоне приема вилдаглиптина (4 недели) у больных СД 2-го типа отмечалось снижение уровня триглицеридов сыворотки.

Таким образом, можно говорить о многокомпонентном действии вилдаглиптина, которое включает:

ингибирование ДПП-4 (основное действие);
повышение уровней ГПП-1 и ГИП (требуемый эффект);
влияние на функции островков поджелудочной железы (усиление инсулинового ответа бета-клеток и уменьшение глюкагонового ответа альфа-клеток на глюкозу) и резистентность к инсулину;
влияние на гликемический профиль (снижение уровня глюкозы натощак и после приема пищи) и эндогенную продукцию глюкозы;
снижение уровня липидов после приема пищи;
влияние на опорожнение желудка.

Более 20 тыс. пациентов принимали участие в клинических испытаниях вилдаглиптина, при этом 14 тыс. пациентов непосредственно получали препарат. Все исследования были контролируемыми, многоцентровыми, двойными слепыми в параллельных группах.

Вилдаглиптин в сравнении с росиглитазоном в качестве монотерапии

Проводилось сравнение эффективности и переносимости терапии вилдаглиптином и росиглитазоном в течение 24 недель терапии [8]. Пациенты, включенные в исследование, ранее не получавшие медикаментозной терапии, с исходным HbA1c 7,5–11,0% были рандомизированы на терапию вилдаглиптином (50 мг ´ 2 раза/сутки) или росиглитазоном (8 мг ´ 1 раз в сутки). В исследование включено 697 пациентов с СД 2-го типа (вилдаглиптин n = 459; росиглитазон n = 238). Основным параметром исследования была динамика HbA1c: исходно и через 24 недели. Вторичные параметры исследования: динамика глюкозы плазмы натощак, уровень липидов в плазме натощак, динамика массы тела, частота возникновения отеков на фоне проводимой терапии.

Результаты исследования показали достоверное снижение уровня HbA1c по сравнению с исходными значениями на -1,1% и -1,3% для вилдаглиптина и росиглитазона соответственно (р < 0,001 для обоих препаратов) (рис. 4).

У пациентов с исходно высоким HbA1c (> 9%) была показана достоверно большая динамика снижения в обеих группах терапии: -1,8% в группе терапии вилдаглиптином (исходно 10,0%) и -1,9% в группе терапии росиглитазоном (исходно 9,9%). При этом отмечались статистически значимые (р < 0,001) различия по изменению массы тела между группами лечения: вилдаглиптин не влиял на массу тела, прием росиглитазона приводил к ее увеличению в среднем на 4,7 кг. Более высокая частота возникновения периферических отеков была выявлена в группе терапии росиглитазоном (11,1%) по сравнению с группой на терапии вилдаглиптином (4,6%). Результаты показали, что при равной сахароснижающей эффективности вилдаглиптин обеспечивает лучшую переносимость.

Добавление вилдаглиптина к терапии метформином в сравнении с терапией ПСМ или «ПСМ + метформин»

Эффективность и безопасность вилдаглиптина (50 мг ´ 2 раза/сутки) и глимепирида (препарата из группы сульфонилмочевины, использовался в дозе до 6 мг/сутки) изучалась при длительном применении (52 недели) у пациентов с недостаточно хорошим контролем гликемии (HbA1c 6,5–8,5%) при приеме метформина (постоянная доза ~1,9 г/сутки). Через год отмечалось снижение HbA1c в обеих группах (вилдаглиптин -0,4%; глимепирид -0,5%) (рис. 5) [9]. Таким образом, при добавлении к метформину вилдаглиптин показал эффективность, сходную с глимепиридом.

Кроме того, в течение исследования масса тела пациентов, принимавших вилдаглиптин, оставалась стабильной, тогда как у больных, принимавших глимепирид, отмечалась прибавка веса. Различия между группами через 52 недели составили 1,8 кг. Через 52 недели терапии у пациентов, получавших вилдаглиптин + метформин, прибавки веса отмечено не было.

Особое внимание уделялось сравнению числа гипогликемий в обеих группах: 1,7% пациентов из группы вилдаглиптина (n = 1389) и 16,2% пациентов из группы глимепирида (n = 1383) перенесли ≥ 1 гипогликемического эпизода (рис. 6).

Было зарегистрировано 39 гипогликемических эпизодов в группе вилдаглиптина и 554 — в группе глимепирида. В группе вилдаглиптина не было отмечено тяжелых (2-й или близких ко 2-й степени) гипогликемических эпизодов, тогда как в группе глимепирида зарегистрировано 10 тяжелых гипогликемических эпизодов. К концу 52 недели в группе вилдаглиптина было отмечено меньше гипогликемических эпизодов [10].

Вилдаглиптин + инсулин НПХ

В исследовании длительностью 24 недели сравнивались эффекты терапии вилдаглиптином (50 мг ´ 2 раза/сутки, n = 144) или плацебо (n = 152) у пациентов с СД 2-го типа, получавших инсулинотерапию (как минимум в течение 3 мес в дозе > 30 Ед/сутки) и не достигших адекватного контроля гликемии (исходный HbA1c 7,5–11%). Основным параметром данного исследования являлась оценка эффективности добавления вилдаглиптина к инсулину в плане влияния на снижение HbA1c в сравнении с монотерапией инсулином (рис. 7).

В целом, добавление вилдаглиптина к инсулину достоверно снизило уровень HbA1c в сравнении с исходными значениями и с группой монотерапии. Межгрупповая разница составила -0,3% (P = 0,01). У пациентов в подгруппе старше ≥ 65 лет также было отмечено достоверное и более выраженное снижение гликемии, чем в группе «вилдаглиптин + инсулин»: -0,7% HbA1c в сравнении с исходными значениями (р < 0,001).

Кроме того, было доказано, что достоверно меньшее число пациентов в группе терапии «вилдаглиптин + инсулин» имело эпизоды гипогликемии (23% пациентов сообщили о 113 эпизодах; P < 0,01) в сравнении с терапией «плацебо + инсулин» (30% пациентов сообщили о 185 эпизодах). В группе терапии «вилдаглиптин + инсулин» не было ни одного эпизода тяжелой гипогликемии в сравнении с терапией «инсулин + плацебо», где было отмечено 6 эпизодов (

рис. 8). Таким образом, несмотря на выраженный сахароснижающий эффект, вилдаглиптин обеспечивает снижение частоты гипогликемических реакций, особенно тяжелых.

Вилдаглиптин + метформин

Комбинация «вилдаглиптин + метформин» позволила достичь снижения уровня HbA1c на 1,1% по сравнению с группой, принимавшей метформин + плацебо [2, 3]. Пациенты, недостаточно контролирующие уровень гликемии на монотерапии метформином, при комбинированном применении метформина и вилдаглиптина в 4 раза чаще достигают компенсации заболевания по сравнению с комбинацией «метформин + плацебо» [4]. Помимо этого, добавление вилдаглиптина к терапии метформином продемонстрировало такую же эффективность, как и применение метформина с тиазолидиндионами (ТЗД). При этом не наблюдалось набора веса [5] (рис. 9).

Эффективность длительного применения вилдаглиптина подтверждена исследованием моно- и комбинированной терапии, продолжительностью 52 недели (рис. 10).

Результаты, полученные при совместном использовании вилдаглиптина и метформина, обосновали идею создания комбинированного препарата ГалвусМет® (вилдаглиптин + метформин), который зарегистрирован в России в марте 2009 года. ГалвусМет® назначается в тех случаях, когда монотерапия метформином не дает существенного результата. Вилдаглиптин в комбинации с метформином обеспечивает надежный контроль уровня глюкозы в крови. ГалвусМет® выпускается в трех дозировках: 50 мг вилдаглиптина + метформин в дозе 500 мг, 850 мг или 1000 мг. Принимается 2 раза в день.

Частота развития нежелательных побочных эффектов на фоне терапии вилдаглиптином

Общая частота нежелательных явлений была сравнимой в группах «вилдаглиптин + метформин» и «плацебо + метформин». Снижение частоты нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) отмечалось при комбинации «вилдаглиптин + метформин» в 15% случаев по сравнению с комбинацией «плацебо + метформин» — 18%. Частота нежелательных явлений не увеличивалась с продолжительностью терапии. Частота серьезных нежелательных явлений была низкой и сравнимой для обеих групп. Из клинически значимых нежелательных явлений головная боль встречалась более часто при приеме вилдаглиптина, чем при приеме «плацебо + метформин». Не отмечено ухудшения побочных эффектов метформина при добавлении к терапии вилдаглиптина.

В исследованиях комбинированной терапии применение вилдаглиптина не было связано с повышением частоты гипогликемий при комбинации с метформином. Процент пациентов с гипогликемическими явлениями в группе «вилдаглиптин + глимепирид» был слегка выше, чем в соответствующей группе плацебо (2,4% по сравнению с 0,6%). Отмечавшиеся явления гипогликемии были легкой степени тяжести и не приводили к прекращению приема препарата. Как и ожидалось, значительно большая частота гипогликемии наблюдалась в исследовании с инсулином, но ее частота была ниже в группе «вилдаглиптин + инсулин» (23%), чем в группе «плацебо + инсулин» (30%). В группе «плацебо + инсулин» большее количество гипогликемических реакций имело среднюю степень тяжести. В этой же группе было отмечено несколько тяжелых эпизодов.

По сравнению с метформином, пациенты с уже существующими факторами сердечно-сосудистого риска (сердечно-сосудистые заболевания, гипертензия и/или дислипидемия) не показали более высокой частоты смертей, инфаркта миокарда (ИМ) или инсульта при приеме вилдаглиптина. Отдельные сердечно-сосудистые нарушения (гипертензия, значимые отклонения ЭКГ) не увеличивались при моно- или комбинированной терапии.

Таким образом, основными свойствами вилдаглиптина в отношении нежелательных побочных эффектов являются:

переносимость и безопасность, схожие с плацебо, без увеличения общей частоты нежелательных явлений в отношении основных систем и органов как при моно-, так и комбинированной терапии;
лучшая переносимость со стороны ЖКТ по сравнению с метформином;
отсутствие увеличения риска гипогликемий: препарат не повышал частоту гипогликемии при монотерапии и в комбинации с инсулином, демонстрировал меньшее количество и более легкую степень тяжести эпизодов гипогликемии, чем инсулин + плацебо, не показал увеличения частоты эпизодов гипогликемии в комбинации с метформином.

Кроме того, вилдаглиптин не повышает сердечно-сосудистый риск, не вызывает увеличения массы тела, повышения частоты возникновения отеков или сердечной недостаточности, обладает нейтральным эффектом в отношении уровня липидов натощак и оказывает положительное влияние на липидный профиль после приема пиши.

Заключение

Современная эпидемиологическая ситуация характеризуется, с одной стороны, значительным ростом заболеваемости СД 2-го типа, а с другой стороны, недостаточной эффективностью существующих методов терапии. В этой ситуации все актуальнее становятся разработка и внедрение новых препаратов для лечения СД 2-го типа. Роль инновационных препаратов с оригинальными механизмами действия будет все более значимой, так как они открывают новые возможности коррекции дисфункции островков поджелудочной железы при СД 2-го типа и влияния на прогрессирование заболевания. Вилдаглиптин, являясь представителем нового класса препаратов для лечения СД 2-го типа, обладает рядом достоинств по сравнению с традиционной терапией. За счет подавления активности ДПП-4 препарат повышает уровень инкретиновых гормонов (ГПП-1 и ГИП). В свою очередь, их повышенные уровни, увеличивая уровень инсулина и снижая уровень глюкагона, позволяют добиться более эффективного контроля глюкозы крови и снижения продукции глюкозы печенью. Это приводит к наиболее важному клиническому эффекту — достижению компенсации заболевания (снижение HbA1с).

Литература

Garber A. et al. Effects of Vildagliptin on Glucose Control in Patients with Type 2 Diabetes Inadequately Controlled with a Sulphonylurea // Diabetes, Obesity and Metabolism. 2008; 10: 1326–1463.
Bosi E. et al. Effects of Vildagliptin on Glucose Control Over 24 Weeks in Patients with Type 2 Diabetes Inadequately Controlled with Metformin // Diabetes Care. 2007; 30: 890–895.
Stratton I. et al. Association of Glycaemia with Macrovascular and Microvascular Complications of Type 2 Diabetes (UKPDS 35): Prospective Observational Study // BMJ. 2000; 321: 405–412.
Dejager S. et al. Achievement of Glycemic Targets with Vildagliptin // Presented at EASD, 17–21 September 2007 (Abstract A-07–899).
Bolli G. et al. Efficacy and Tolerability of Vildagliptin vs. Pioglitazone when Added to Metformin: A 24-Week, Randomized, Double-Blind Study // Diabetes, Obesity and Metabolism. 2008; 10: 82–90.
Garber A. et al. Efficacy and Tolerability of Vildagliptin Added to a Sulfonylurea (SU) in Patients with Type 2 Diabetes (T2 DM) // Presented at ADA, 22–26 June 2007 (Abstract 501-P).
Rosenstock J. et al. Efficacy and Tolerability of Initial Combination Therapy with Vildagliptin and Pioglitazone Compared with Component Monotherapy in Patients with Type 2 Diabetes // Diabetes, Obesity and Metabolism. 2007; 9 (2): 175–185.
Rosenstock J., Baron M. A., Dejager S. et al. Comparison of vildagliptin and rosiglitazone Monotherapy in patients with Type 2 Diabetes: a 24-week, double-blinde, randomized trial // Diabetes Care. 2007, 30: 217–223.
Ferrannini E. et al. 52-week efficacy and safety of vildagliptin versus glimepiride in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin monotherapy. Diabetes Obes Metab. 2009 (in press).
Fonseca V. et al. Addition of vildagliptin to insulin improves glycaemic control in type 2 diabetes // Diabetologia. 2007; 50: 1148–1155.