Современные подходы к лечению сахарного диабета 2-го типа у мужчин

Согласно определению Всемирной организации здравоохранения, сахарный диабет (СД) представляет собой группу метаболических (обменных) заболеваний, характеризующихся гипергликемией, которая является результатом дефектов секреции инсулина, действия инсулина или обоих этих факторов [1]. При СД 1-го типа нарушения углеводного обмена связаны с деструкцией бета-клеток поджелудочной железы, приводящей к абсолютной недостаточности инсулина. При СД 2-го типа нарушения углеводного обмена вызваны преимущественно резистентностью к инсулину и относительной инсулиновой недостаточностью или преимущественным дефектом секреции инсулина с инсулинорезистентностью.

Не вызывает сомнений тот факт, что СД представляет собой серьезную медико-социальную и экономическую проблему, что обусловлено его высокой распространенностью, сохраняющейся тенденцией к росту числа больных, хроническим течением, высокой инвалидизацией и частотой осложнений.

По данным экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 1989 году во всем мире насчитывалось 98,9 млн больных, страдающих СД 2-го типа, в 2000 году — 157,3 млн пациентов. В 2006 году на нашей планете насчитывалось около 180 млн больных СД, в 2007 — 246 млн (около 6% населения в возрасте 20–79 лет). В 2010 году согласно прогнозам на нашей планете будут жить около 215 млн человек с СД, а к 2025 году их количество увеличится до 380 млн. 90–95% всех больных СД составляют больные СД 2-го типа [2]. В настоящее время очевидно, что частота возникновения СД ежегодно превышает ожидаемые параметры, в связи с чем заболеваемость СД, по данным Международной федерации диабета, носит эпидемический характер.

В связи с этим актуальными становятся понимание механизмов развития СД и поиск оптимальных путей его лечения.

Известно, СД 2-го типа является гетерогенным заболеванием, развивающимся в результате сочетания врожденных и приобретенных факторов и характеризующимся одновременным наличием двух фундаментальных дефектов: инсулинорезистентности и нарушением функции бета-клеток поджелудочной железы.

Большинство случаев СД 2-го типа в настоящее время сочетается с ожирением и метаболическим синдромом (МС). Несмотря на то, что диагностика инсулинорезистентности не является обязательной для постановки современного диагноза МС, известно, что инсулинорезистентность в большинстве случаев имеет основное значение в патогенезе не только МС, но и СД. Именно поэтому у большинства больных СД 2-го типа основной причиной гипергликемии является нарушение чувствительности тканей к инсулину.

Традиционная тактика лечения СД 2-го типа предполагает назначение диетотерапии и рекомендаций по изменению образа жизни — то есть мероприятий, направленных на снижение веса. К сожалению, врачу не всегда удается мотивировать пациента на соблюдение строгой диеты и усиление физической активности. Наличие гипогонадизма, отмечающегося у 70% мужчин с СД 2-го типа, препятствует эффективному снижению веса, поддерживает инсулинорезистентность и также не способствует мотивации к активному соблюдению рекомендаций врача.

Консенсус рекомендаций Американской диабетологической ассоциации 2009 года призывает начинать мероприятия по снижению веса (потеря 5–10%) и усилению физической активности (минимум — ежедневная ходьба) даже при наличии нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ) и пограничной гипергликемии натощак (ПГН). Кроме того, уже на этой стадии заболевания, а также при неэффективности мероприятий по снижению веса и наличии других факторов риска, таких как повышение HbA1c более 6%, а также гипертония, снижение липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), повышение триглицеридов, отягощенная наследственность по СД 2-го типа и ожирение (по сути, при наличии МС), рекомендуется присоединение медикаментозной терапии [3]. При этом на этапе присоединения медикаментозной терапии препаратом выбора назван метформин [4].

Метформин (Сиофор, Глюкофаж и др.) оказывает свое влияние на углеводный обмен путем воздействия на гепатоциты (торможение глюконеогенеза), повышения чувствительности периферических тканей к инсулину (преимущественно поперечно-полосатой мускулатуры, в меньшей степени — жировой ткани) и замедления всасывания глюкозы в кишечнике. Монотерапия метформином приводит к снижению HbA1c примерно на 1,5–1,8%. Терапия метформином сопровождается умеренным снижением массы тела за счет уменьшения жировой ткани. Кроме того, метформин несколько уменьшает аппетит (незначительное аноректическое действие). Метформин (в отличие от производных сульфонилмочевины) не снижает уровень глюкозы в крови у здоровых людей и у больных СД 2-го типа после ночного голодания (нет опасности развития гипогликемии). При длительном применении метформин положительно влияет на липидный обмен: тормозит липогенез, активируют липолиз. В ряде случаев метформин вызывает уменьшение содержания триглицеридов, холестерина и липопротеидов низкой плотности.

Известно, что достижение оптимальной компенсации СД невозможно без одновременной коррекции сопутствующих гормональных нарушений. В этом отношении особый интерес представляет развитие и лечение СД 2-го типа у мужчин.

СД 2-го типа развивается, как правило, после 40 лет, то есть в более пожилом возрасте. Кроме того, практически всегда развитие СД 2-го типа является компонентом МС или следствием абдоминального ожирения. Известно, что у мужчин как МС, так и ожирение носят более злокачественный, чем у женщин, характер, являясь одной из основных причин сердечно-сосудистой смертности. Одновременность возникновения СД 2-го типа и гипогонадизма, сопровождающегося снижением секреции как общего, так и свободного тестостерона, отмечена в многочисленных исследованиях [5, 6, 7, 8, 9]. При этом многими исследователями обнаружена связь между низким уровнем общего тестостерона в плазме и развитием проявлений МС, сердечно-сосудистых заболеваний и СД 2-го типа [10, 11, 12]. Исследования, направленные на поиск возможных механизмов взаимосвязи развития нарушений углеводного обмена и дефицита андрогенов, проводились и ранее, более 10 лет назад. Так, уже в 90-х годах ХХ века появились работы, указывающие на возможное участие инсулина в многофакторной системе регуляции секреции андрогенов, с одной стороны, и на влияние андрогенов на действие инсулина — с другой [13, 14].

На модели экспериментального диабета у крыс обнаружено, что развитие диабета сопровождается снижением концентрации тестостерона в периферической крови, уменьшением количества рецепторов к лютеинизирующему гормону (ЛГ) в клетках Лейдига, а также снижением функциональной активности клеток Лейдига. При введении данным животным экзогенного инсулина наблюдалась активация в клетках Лейдига 3 b-гидроксистероиддегидрогеназы и как следствие — увеличение секреции тестостерона. При этом количество рецепторов к ЛГ также достигало нормального уровня.

В ряде исследований было выявлено, что при гипогонадизме у мужчин имеет место инсулинорезистентность и гиперинсулинемия. В исследовании TELECOM при обследовании 1292 пациентов была выявлена четкая отрицательная связь между уровнями тестостерона и инсулина, не утратившая своей значимости после поправки с учетом веса, возраста, наличия ожирения, уровня гликемии, потребления алкоголя и курения [15]. В ходе проведенного в 1994 г. многолетнего Массачусетского исследования по изучению вопросов старения мужчин (Massachusetts Male Aging Study, MMAS) было установлено, что низкий уровень свободного тестостерона увеличивает риск развития инсулинорезистентности и СД 2-го типа, а введение препаратов тестостерона ведет к уменьшению инсулинорезистентности [16]. У мужчин, больных раком предстательной железы, которым проводилась фармакологическая кастрация агонистами гонадотропин-рилизинг гормона, также отмечалось повышение уровня инсулина и снижение чувствительности к инсулину [17]. В исследовании CALDIA было обнаружено, что у мужчин СД 2-го типа ассоциирован с более низким уровнем тестостерона, уровень последнего также был связан отрицательно с индексом массы тела (ИМТ) и концентрацией инсулина натощак.

При изучении когорты 985 мужчин в возрасте от 40 до 79 лет, 110 из них с СД 2-го типа имели существенно более низкий уровень общего тестостерона и глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПС), нежели пациенты без этого заболевания [18]. При этом в плацебо-контролируемых исследованиях было показано, что коррекция гипогонадизма у мужчин с ожирением путем назначения андрогенов ведет к снижению ИМТ за счет уменьшения количества висцеральной жировой ткани, инсулинорезистентности, снижения диастолического давления и способствует улучшению липидного профиля [19, 20]. В данном аспекте весьма интересным представляется исследование DIMALITE (Diabetes Management by Lifestyle and Testosterone), в котором мужчины с гипогонадизмом и впервые выявленным СД 2-го типа были разделены на две группы, одна из которых получала традиционную немедикаментозную терапию (физическая активность и диета), а другая группа, помимо этого, получала заместительную терапию гипогонадизма гелем с тестостероном. В обеих группах спустя 52 недели терапии произошло статистически значимое (р < 0,05) снижение окружности талии, уровня гликированного гемоглобина, ЛПВП, триглицеридов, а также повышение уровня общего тестостерона. Однако в группе, получавшей заместительную терапию тестостероном, изменения были гораздо более выраженными (табл.) [21, 22].

Таким образом, хотелось бы заключить, что чаще всего лечение СД 2-го типа представляет собой постепенный переход от диетотерапии и изменения образа жизни к медикаментозной терапии. Очень важно понимать, что лечение СД 2-го типа, явившегося следствием или компонентом МС, должно начинаться как можно раньше, быть комплексным, поэтапным, патогенетически обоснованным, с учетом возраста пациента и сопутствующих заболеваний. Учитывая то, что у мужчин гипогонадизм часто сочетается с СД 2-го типа, коррекция гипогонадизма должна являться обязательной комплексной опцией терапии СД 2-го типа.

Лечение

Однако в ряде случаев, как правило, при длительном течении диабета, при СД 2-го типа на первое место в развитии гипергликемии выходит дисфункция бета-клеток («истощение» поджелудочной железы), приводя в конечном итоге к ситуации, когда процессы недостаточности инсулина в значительной мере преобладают над состоянием инсулинорезистентности. В таких случаях ситуация оказывается аналогичной таковой при СД 1-го типа, а также других состояниях (травма, рак, удаление поджелудочной железы), требующей заместительной терапии инсулином.

В том случае, когда возникает необходимость в применении инсулинотерапии, целью, также как и при СД 2-го типа, является оптимизация контроля гликемии. Учитывая факт абсолютного отсутствия в организме собственного инсулина, необходимо назначать терапию инсулином таким образом, чтобы они максимально имитировали физиологическую секрецию гормона у здорового человека. В связи с этим основные требования к инсулинотерапии сводятся к максимальной имитации эндогенной секреции инсулина у здорового человека. Для достижения этого используются человеческие генно-инженерные препараты инсулина, а точнее — комбинация пролонгированных препаратов и инсулинов короткого типа действия.

В настоящее время не вызывает сомнений тот факт, что интенсифицированная терапия инсулином обеспечивает однозначно лучший контроль гликемии по сравнению с так называемой «традиционной терапией», применявшейся достаточно длительное время и заключавшейся в применении одних и тех же постоянных доз инсулина [23, 24]. С другой стороны, крупные исследования говорят о том, что даже при интенсивном контроле невозможно добиться существенного снижения уровня гликированного гемоглобина [25, 26]. Главным образом, это связано с так называемыми недостатками интенсифицированной инсулинотерапии: она предусматривает комбинацию инсулина различной продолжительности действия, частый самоконтроль гликемии, подсчет хлебных единиц (ХЕ), самостоятельную коррекцию вводимой дозы инсулина. Проблемами такого вида терапии являются частые гипогликемии, феномен «утренней зари», частичная «непредсказуемость» действия продленного инсулина, его нефизиологическая фармакодинамика, возможная неточность подсчета и введения доз инсулина на еду и коррекцию сахара крови, возможные гипергликемии.

Таким образом, можно заключить, что интенсифицированная терапия инсулином также имеет свои недостатки, в связи с чем поиск оптимальных путей контроля гликемии продолжается и сегодня.

Результатом совместного научно-медицинского поиска врачей и ученых других специальностей явилась разработка инсулиновой помпы — «нового слова» в лечении инсулинозависимого сахарного диабета. Инсулиновая помпа (дозатор) — это электронное устройство для постоянного подкожного введения инсулина малыми дозами (рис. 1).

Введение инсулина с помощью помпы — наиболее эффективный способ контроля за уровнем глюкозы в крови для тех пациентов, которым требуются инъекции инсулина. Инсулиновая помпа максимально точно воспроизводит деятельность поджелудочной железы, непрерывно поставляя инсулин, точно дозированный в соответствии с потребностями организма. Помпы представляют собой небольшие по размеру, компактные устройства, размещающиеся вне тела человека, например на поясе (рис. 2). Инсулиновая помпа соединяется с телом с помощью инфузионного набора, представляющего собой тонкую трубочку с иглой, последняя находится под кожей.

В основе работы инсулиновой помпы лежит базисно-болюсный принцип подачи инсулина. При этом, в отличие от обычной интенсифицированной терапии, используется только короткий (ультракороткий) инсулин. Инсулин через инфузионный набор поступает в организм. При этом получаемые дозы строго соответствуют заранее запрограммированным значениям. Иными словами, инсулиновая помпа подает столько инсулина, сколько необходимо в данный конкретный момент времени с учетом индивидуальных особенностей человека. Аналогичная схема позволяет создавать необходимый базальный (базисный) уровень инсулина в организме и ежедневно поддерживать нормальный уровень сахара в крови в течение суток. Инсулиновые помпы имеют множество дополнительных функций — программирование нескольких базальных уровней, возможность установки временного базального уровня, память, работа с дополнительным программным обеспечением, таким как «болюсный калькулятор» и многое другое. Это позволяет настраивать помпу в соответствии с индивидуальными потребностями.

Таким образом, инсулиновая помпа круглосуточно, в соответствии с ритмом работы здоровой поджелудочной железы, обеспечивает людей с диабетом инсулином, учитывая при этом индивидуальные особенности каждого. Однозначными преимуществами инсулиновой помпы для пациента являются: работа в физиологическом ритме, использование только ультракороткого инсулина, отсутствие многократных ежедневных инъекций. Используя помпу, мы можем задавать физиологичный базальный уровень инсулина, учитывая индивидуальные особенности организма, что позволяет избежать ночных гипогликемий, феномена «утренней зари», а значит, добиться более стабильных показателей обмена веществ с лучшим уровнем сахара в крови и HbA1c. Все это значительно снижает риск развития осложнений СД. Использование только ультракороткого инсулина в малых дозах позволяет преодолеть инсулинорезистентность и избежать образования «депо», благодаря отсутствию продленного инсулина, а значит, хорошо контролировать всасывание и действие инсулина.

В целом помпа обеспечивает не только оптимальный контроль диабета, но и гораздо лучшее качество жизни пациента, дает свободу в повседневной жизни (занятия спортом, сексом, посещение банкетов и т. д. нет необходимости планировать заранее).

К сожалению, использование инсулиновых помп в нашей стране не находит пока широкого применения. Это связано как с резким увеличением стоимости лечения больного, так и с неоднозначной оценкой этого способа введения инсулина. Однако накопленный к настоящему времени опыт других стран позволил сделать ряд выводов на основании опубликованного в 2003 году метаанализа. На основании изучения результатов 52 исследований с участием в общей сложности 1 547 пациентов было показано, что инсулинотерапия с помощью помп ассоциирована с лучшим контролем гликемии по сравнению с традиционной и интенсифицированной инсулинотерапией, что проявлялось в более низких показателях гликированного гемоглобина и среднего уровня глюкозы крови (

рис. 3). Кроме того, при использовании помп отмечалось более низкое число эпизодов гипогликемии. Данные по такому осложнению, как развитие кетоацидоза, неоднозначны. Ряд исследований свидетельствует о возрастании риска развития кетоацидоза при таком способе введения инсулина, возможны и местные воспалительные изменения. Тем не менее, принимая во внимание тот факт, что применение инсулиновых помп обеспечивает наилучший контроль гликемии, инсулиновые помпы по праву должны являться методом выбора терапии инсулинозависимого диабета во всем мире, у всех пациентов, вне зависимости от пола и возраста.

Таким образом, в заключение хотелось бы обобщить вышеизложенную информацию в виде следующих выводов:

1. Основная цель в лечении СД — оптимизация контроля гликемии.
2. Оптимальный контроль гликемии при СД невозможен без одновременной коррекции сопутствующих заболеваний.
3. Поскольку чаще всего в основе развития СД 2-го типа лежит инсулинорезистентность, препаратом выбора при лечении СД 2-го типа, наряду с диетой и физической активностью, является метформин.
4. СД 2-го типа у мужчин часто сочетается с МС и гипогонадизмом, поэтому, при наличии данных нарушений, наряду с традиционными методами терапии СД 2-го типа (диета, физическая активность, метформин) необходима одновременная коррекция гипогонадизма, позволяющая улучшить контроль СД.
5. При наличии инсулинозависимых состояний самым лучшим способом достижения оптимальной компенсации диабета является использование дозаторов инсулина — инсулиновых помп.

Литература

1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под ред. И. И. Дедова, М. В. Шестаковой. М.: Медиа Сфера, 2006.
2. Майоров А. Ю., Урбанова К. А., Галстян Г. Р. Методы количественной оценки инсулинорезистентности // Ожирение и метаболизм, № 2, 2009, с. 19.
3. American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes-2009 // Diabetes Care. January 2009, 32: S13-S61; doi:10.2337/dc09-S013.
4. Nathan D. M., Buse J. B., Davidson M. B., Ferrannini E., Holman R. R., Sherwin R., Zinman B. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes // Diabetes Care. 2009, 32: 193–203 ю
5. Whitehead E. D., Klyde B. J. Diabetes-related impotence in the elderly // Clin Geriatr Med. 1990, Nov; 6 (4): 771–795.
6. Andersson B., Marin P., Lissner L., Vermeulen A., Bjorntorp P. Testosterone concentrations in women and men with NIDDM // Diabetes Care. 1994, May; 17 (5): 405–511.
7. Morley J. E. The elderly Type 2 diabetic patient: special considerations // Diabet Med. 1998; 15, Suppl. 4: S41–46.
8. Dhindsa S., Prabhakar S., Sethi M., Bandyopadhyay A., Chaudhuri A., Dandona P. Frequent occurrence of hypogonadotropic hypogonadism in type 2 diabetes // J Clin Endocrinol Metab. 2004, Nov; 89 (11): 5462–5468.
9. Dandona P., Dhindsa S., Chandel A., Chaudhuri A. Hypogonadotropic hypogonadism in men with type 2 diabetes. Postgrad Med. 2009, May; 121 (3): 45–51. Review.
10. Marin P., Arver S. Androgens and abdominal obesity // Baillieres Clin Endocrinol Metab. 1998, Oct; 12 (3): 441–451.
11. Hu et al. Prevalence of the metabolic syndrome and its relation to all-cause and cardiovascular mortality in nondiabetic European men and women // Arch Intern Med. 2004, May 24; 164 (10): 1066–1076.
12. Laaksonen et al. Sex hormones, inflammation and the metabolic syndrome: a population-based study // Eur J Endocrinol. 2003, Dec; 149 (6): 601–608.
13. Ebeling P., Stenman U. H., Seppala M., Koivisto V. A. Acute hyperinsulinemia, androgen homeostasis and insulin sensitivity in healthy man //J Endocrinol. 1995, Jul; 146 (1): 63–69.
14. Nestler J. E., Kahwash Z. Sex-specific action of insulin to acutely increase the metabolic clearance rate of dehydroepiandrosterone in humans // J Clin Invest. 1994, Oct; 94 (4): 1484–1489.
15. Simon et al. Association between plasma total testosterone and cardiovascular risk factors in healthy adult men: The Telecom Study // J Clin Endocrinol Metab. 1997, Feb; 82 (2): 682–685.
16. Stellato R. K., Feldman H. A., Hamdy O., Horton E. S., McKinlay J. B. Testosterone, sex hormone-binding globulin, and the development of type 2 diabetes in middle-aged men: prospective results from the Massachusetts male aging study // Diabetes Care. 2000, Apr; 23 (4): 490–494.
17. Smith J. C., Bennett S., Evans L. M., Kynaston H. G., Parmar M., Mason M. D., Cockcroft J. R., Scanlon M. F., Davies J. S. The effects of induced hypogonadism on arterial stiffness, body composition, and metabolic parameters in males with prostate cancer // J Clin Endocrinol Metab. 2001, Sep; 86 (9): 4261–4267.
18. Defay R., Papoz L., Barny S., Bonnot-Lours S., Caces E., Simon D. Hormonal status and NIDDM in the European and Melanesian populations of New Caledonia: a case-control study. The CALedonia DIAbetes Mellitus (CALDIA) Study Group // Int J Obes Relat Metab Disord. 1998, Sep; 22 (9): 927–934.
19. Marin P., Oden B., Bjorntorp P. Assimilation and mobilization of triglycerides in subcutaneous abdominal and femoral adipose tissue in vivo in men: effect of androgen // J Clin Endocrinol Metab. 1995; 80: 239–243.
20. Rebuffe-Scrive M., Marin P., Bjorntorp P. Effect of testosterone on abdominal adipose tissue in men // Int J Obes Relat Metab Disord. 1998; 83: 3277–3284.
21. Heufelder A., Gooren L., Bunck M., Saad F. Testosterone Treatment Enhances the Favorable Effects of Exercise and Diet on Inflammation, Metabolism and Coagulation Markers in HypAogonadal Men with the Metabolic Syndrome. Presented at The Endocrine Society Annual Meeting, Toronto, Canada, June 2–5, 2007. ENDO Abstracts 2007, OR35–2.
22. Heufelder A., Gooren L., Bunck M., Saad F. Treatment with Diet and Exercise Plus Transdermal Testosterone Reverses the Metabolic Syndrome and Improves Glycemic Control in Hypogonadal Men with Newly Diagnosed Type 2 Diabetes. Presented at The Endocrine Society Annual Meeting, Toronto, Canada, June 2–5, 2007. ENDO Abstracts 2007, P2–272.

---

Ю. А. Тишова
С. Ю. Калинченко, доктор медицинских наук, профессор

РУДН, Москва

Контактная информация об авторах для переписки: yulya_tishova@mail.ru

---

Результаты исследования DIMALITE. Группа 1 (диета + физическая активность). Группа 2 (диета + физическая активность + тестостерон) (группы статистически не?отличались между собой до лечения). Представлены медианы

Рис. 2. Варианты крепления и ношения инсулиновых помп

Рис. 3. Результаты сравнительного метаанализа