Сравнительная эффективность тройной антихеликобактерной терапии I линии при использовании препаратов пантопразола и омепразола

Извенная болезнь (ЯБ) — это мультифакториальное заболевание. С современных позиций ЯБ рассматривается как полиэтиологическая и полипатогенетическая патология. Это заболевание характеризуется рецидивирующим клиническим течением с чередованием периодов обострения и ремиссии, морфологически проявляется формированием локального язвенного дефекта слизистой оболочки желудка и/или двенадцатиперстной кишки [1].

Этиологические факторы ЯБ много раз пересматривались и уточнялись. Выражение Карла Шварца «Нет кислоты — нет язвы», сделанное им в 1910 году, было актуальным до 1989 года, когда D. Y. Graham изменил его на «Нет Helicobacter pylori — нет язвы» [2]. Хотя более правильным на сегодняшний день следует считать высказывание G. N. Tytgat, сделанное им в 1995 году: «Нет H. рylori — нет H. pylori-ассоциированной язвенной болезни». Оно является наиболее удачным и отвечающим современным требованиям [3].

Распространенность ЯБ среди взрослого населения составляет в разных странах от 5% до 15% (в среднем 7–10%) [4]. По имеющимся данным на 2006 г., распространенность и заболеваемость ЯБ среди всего населения Российской Федерации составили 1 711 509 и 160 512 соответственно (на 100 000 населения — 1198,9 и 112,4) [5]. Язвы двенадцатиперстной кишки обнаруживаются в 4–13 раз чаще, чем язвы желудка [6].

По данным разных авторов H. pylori обнаруживается в 80–95% случаев ЯБ двенадцатиперстной кишки и в 50–70% случаев ЯБ желудка [4, 7, 8], что оставляет H. pylori ведущим этиологическим фактором ЯБ. При этом инфицированность взрослого населения России пилорическим хеликобактером чрезвычайно высока и колеблется в зависимости от региона в пределах 70–92% [4].

По данным многочисленных исследований, выполненных с позиций доказательной медицины, проведение эрадикационной терапии способствовало значительному снижению заболеваемости и частоты осложнений ЯБ в большинстве экономически развитых стран. По данным J. Mones и соавт. (2001) противорецидивный эффект эрадикационной терапии в 10 раз эффективнее обычной «традиционной» антисекреторной терапии ЯБ двенадцатиперстной кишки [9]. Кроме того, эрадикация инфекции H. pylori уменьшает риск развития рака желудка некардиального типа [10, 11, 12].

Главным критерием при выборе антихеликобактерной терапии на сегодняшний день продолжает оставаться ее эффективность [11]. Согласно рекомендациям Американского колледжа гастроэнтерологов (American College of Gastroenterology), разумным целевым уровнем эрадикации H. pylori следует считать 80–90%. Действующие рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению инфекции H. pylori, основанные на III Маастрихтском соглашении, определяют, что эрадикация инфекции должна быть достигнута как минимум в 80% случаев.

Антихеликобактерную терапию принято разделять на терапию первой линии и терапию второй линии. В соответствии с действующими рекомендациями терапия первой линии может быть реализована в течение одной недели путем назначения ингибитора протонной помпы (ИПП) в двойной дозе в сочетании с амоксициллином 1000 мг 2 раза в день и кларитромицином 500 мг 2 раза в день. При неэффективности схемы из первой линии, назначается терапия второй линии.

В многочисленных работах показано, что использование макролидов в комбинации с ИПП наиболее эффективно. Это объясняется, в первую очередь, существующим синергизмом между этими препаратами [12, 13] за счет фармакокинетического взаимодействия кларитромицина и ИПП, реализующегося на уровне изоферментов цитохрома Р450. Что не менее важно, при сочетанном применении кларитромицина с ИПП значительно увеличивается стабильность антибиотика при более высоких значениях рН в желудке.

Уровень эффективности эрадикационной терапии первой линии продолжает уменьшаться, хотя изначально сообщалось об эффективности приблизительно 85–91%, и происходит это, как правило, из-за увеличивающейся резистентности к кларитромицину. Глобальная резистентность к кларитромицину и метронидазолу в развивающихся странах составляет 5–25% и 50–80% соответственно [14, 15]. В России распространенность штаммов H. pylori, резистентных к кларитромицину, составляет 13% [16].

Известно, что при рН более 5 создаются лучшие условия для эрадикации H. pylori, в частности, как было указано выше, за счет усиления эффективности антибиотиков путем минимизации их разрушения в кислой среде желудка [17]. Хотя в схемах, используемых для эрадикации H. pylori, используются антибиотики, устойчивые к гидролизу в кислой среде, — амоксициллин и кларитромицин, их период полураспада значительно возрастает при повышении рН желудочного сока. Именно поэтому ИПП и являются базовыми препаратами антихеликобактерных схем.

Скорость активации и эффективность ИПП зависят от рН среды и значения константы диссоциации (рК), которая определяет проницаемость клеточных мембран и активацию ИПП. Значение рК для азота пиридинового кольца пантопразола минимально относительно всех имеющихся на фармакологическом рынке России ИПП и равняется 3,0. Кроме того, установлено, что все ИПП необратимо ингибируют молекулу K+/H+АТФ-азы (протонную помпу) за счет ковалентной связи с цистеином протонной помпы в 813 позиции. Пантопразол также связывается и с глубоким цистеином в 822 позиции. Возможно, именно поэтому, в результате более прочной связи с K+/H+АТФ-азой, продолжительность ингибирования желудочной секреции при использовании пантопразола достигает 46 часов [19]. Вероятно, именно эти свойства пантопразола в ряде проведенных сравнительных исследований и определили большую клиническую эффективность препарата по сравнению с другими ИПП, оцененную по проценту пациентов с купированной изжогой и общему проценту успешного лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) [20, 21].

Кроме того, широко известным фактом является высокий профиль безопасности пантопразола. В отличие от других ИПП, пантопразол практически не оказывает влияния на фармакокинетику других препаратов, метаболизирующихся в печени системой цитохрома P450 [23, 24]. Это позволяет отдавать преимущество пантопразолу в случаях, когда необходимо назначать несколько препаратов со сходным путем метаболизма в печени, так как только в этом случае врач может быть уверен в отсутствии риска развития симптомов передозировки или уменьшении эффекта этих препаратов. В многочисленных работах показано, что пантопразол не оказывает влияния на метаболизм клопидогреля, глибенкламида, нифедипина, диазепама, диклофенака, карбамазепина, варфарина, теофиллина и других широко используемых препаратов. Это позволяет считать пантопразол наиболее безопасным ИПП [25–28].

Учитывая факты определенных преимуществ пантопразола над другими ИПП, а также явную зависимость эффективности эрадикационной терапии инфекции H. pylori от выраженности и длительности кислотоподавления в желудке, весьма актуальным представляется определение возможных преимуществ применения пантопразола при проведении антихеликобактерной терапии.

Целью исследования явилась сравнительная оценка эффективности эрадикационной терапии инфекции H. pylori у больных ЯБ двенадцатиперстной кишки при применении пантопразола (Зипантолы®) или дженериков омепразола в схеме тройной эрадикационной терапии I линии.

Материал и методы исследования

На базе гастроэнтерологического отделения ЦКБ № 2 им. Н. А. Семашко ОАО «РЖД» проведено открытое сравнительное проспективное исследование.

В исследование включено 105 пациентов с ЯБ двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с H. pylori, в возрасте от 18 до 60 лет (средний возраст составил 42,4 ± 1,3 года), в том числе 46 (43,8%) женщин и 59 (56,2%) мужчин. В зависимости от назначаемой терапии пациентов с ЯБ методом конвертов рандомизировали на две группы:

• 1 группа (ПАК): 35 пациентов, которым были назначены пантопразол (Зипантола®), амоксициллин, кларитромицин (Кларексид®) в стандартных дозировках в течение 7 дней (табл. 1).
• 2 группа (ОАК): 70 пациентов, которым были назначены омепразол, амоксициллин, кларитромицин (Кларексид®) в стандартных дозировках в течение 7 дней (табл. 1).

После окончания однонедельного курса терапии разрешалось принимать антацидные средства, если сохранялись болевой и/или диспепсический синдромы.

Дизайн исследования предусматривал три исследовательские точки, представленные в табл. 1, — первичный скрининг и включение в исследование, курс эрадикационной терапии в течение 7 дней, последующий период наблюдения в течение 6–8 недель с обязательным контролем эрадикации. Кроме того, большинство больных также были обследованы на 3–4 неделе от начала лечения с целью контроля рубцевания язв в объеме контрольной эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС).

Критерии включения в исследование:

• наличие одной или более дуоденальных язв (вне зависимости от размера) по данным ЭГДС;
• подтвержденное наличие H. pylori;
• подписанное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения из исследования:

• осложнения ЯБ (кровотечения, перфорации), развившиеся во время текущего обострения, а также стеноз выходного отдела желудка;
• сопутствующая ГЭРБ;
• ранее проведенная эрадикационная терапия первой линии (включающая ИПП и два антибиотика);
• прием любых антибиотиков в течение предыдущего месяца до начала текущего исследования; прием макролидов в течение 1 года до начала исследования;
• наличие в анамнезе указаний на оперативные вмешательства на пищеводе, желудке или двенадцатиперстной кишке;
• наличие тяжелых сопутствующих заболеваний различных органов и систем (сердечная, почечная, печеночная, дыхательная недостаточность);
• известная гиперчувствительность к ИПП, антибиотикам группы пенициллина, макролидам;
• одновременный прием аспирина или нестероидных противовоспалительных средств;
• беременность или лактация;
• психические расстройства, злоупотребление алкоголем.

Для обследования были использованы следующие методы:

• клинические (сбор жалоб и анамнеза, осмотр, пальпация, перкуссия и аускультация); всем пациентам выдавался дневник, в котором ежедневно в течение 28 дней пациенты фиксировали выраженность таких симптомов, как боль в животе, отрыжка, тошнота, рвота, диарея, запор, а также побочные явления препаратов, если таковые возникали;
• лабораторные (общий анализ крови, биохимический анализ крови, общий анализ мочи);
• инструментальные методы исследования (ЭГДС, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, ЭКГ);
• для первичной диагностики инфекции H. pylori контроля эрадикации инфекции использовали два диагностических метода: гистобактериоскопический с окраской по Гимзе и быстрый уреазный тест (в соответствии с рекомендациями Российской группы по изучению H. pylori).

Этика. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава. Каждый пациент получал подробную информацию о проводимом исследовании и подписывал информированное согласие на участие в исследовании.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы приложения Microsoft — Statistica 6.0. Для установления достоверности различий при сравнении результатов для переменных с нормальным распределением использовался t-критерий Стьюдента. Данные представлены как среднее ± стандартное отклонение для переменных с нормальным распределением. Критерием достоверности считалось р < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Распределение пациентов по возрасту, полу, длительности заболевания представлено в табл. 2.

Длительность заболевания варьировала от 1 года до 25 лет и составила в среднем 8,5 ± 1,7 года и была больше в группе больных ОАК, чем в группе ПАК, однако статистически достоверных различий по продолжительности анамнеза между группами выявлено не было.

Комплаентность среди пациентов составила 95,2% (100 человек из 105). Из исследования выбыло 4 пациента из группы ОАК и 1 пациент из группы ПАК. У этих пациентов в процессе лечения были отмечены побочные действия препаратов (диарея), требующие отмены препарата. Таким образом, всего из исследования выбыло 5 пациентов.

В первой исследовательской точке анализ полученных клинических данных показал, что безболевое течение отмечал 21 (20%) пациент в двух группах. Изучение интенсивности болевого синдрома показало, что в обеих группах преобладали пациенты с умеренным болевым синдром (p < 0,05). Помимо болевого синдрома отмечался также диспепсический синдром: 23,4% пациентов предъявляли жалобы на тошноту, 47% — отрыжку, 13,1% — чувство горечи во рту, нарушение функции кишечника (запор) были выявлены у 18,7%.

Во второй исследовательской точке, после проведенного 7-дневного курса эрадикационной терапии, болевой абдоминальный синдром был купирован у 68,6% в группе больных ПАК, в остальных случаях боль сохранялась, но уменьшилась по продолжительности и выраженности и характеризовалась больными как слабая или умеренная. В группе ОАК этот показатель составил 57,8% (р > 0,05).

К следующей контрольной точке болевой синдром был купирован полностью у всех пациентов обеих групп.

Анализ эффективности эрадикации инфекции H. pylori был оценен в третьей исследовательской точке при помощи двух диагностических методов: гистобактериоскопического с окраской по Гимзе и быстрого уреазного теста. Эрадикация считалась достигнутой при отрицательных результатах обоих примененных методов. Полученные данные представлены на рис.

Как видно из рисунка, в группе больных, принимающих в качестве базисного препарата пантопразол, у 29 пациентов из 35 (82,9%) в контрольные сроки была достигнута эрадикация инфекции H. pylori. Тем самым превзойден уровень эффективности антихеликобактерной терапии в 80%, рекомендованный III Маастрихтским соглашением и Американским колледжем гастроэнтерологов как минимальный уровень. В группе больных, принимающих другой ИПП — омепразол, частота эрадикации была значительно и достоверно ниже, чем при использовании пантопразола (эрадикация достигнута у 47 пациентов из 70, что составило 67,1%; p < 0,05).

Частота эрадикации, полученная нами у больных в группе ОАК, считается достаточно низкой, что можно объяснить возможной резистентностью H. pylori к кларитромицину, 7-дневной терапией, использованием дженерических препаратов омепразола в схеме терапии, полиморфизмом гена цитохрома Р-450 2C19, который в данном исследовании не изучался. Напротив, в группе ПАК, несмотря на известную резистентность H. pylori к кларитромицину, целевой уровень эрадикации в 80% был преодолен (82,9%). Возможно, это обусловлено более прочной молекулярной связью с K+/H+АТФ-азой и, как следствие, более мощным и длительным антисекреторным действием.

Пантопразол имеет более низкую аффинность к системе цитохрома Р-450 и в меньшей степени взаимодействует с ней, таким образом, отсутствует клинически значимое лекарственное взаимодействие. Кроме того, пантопразол имеет максимальную рН-селективность среди ИПП [22], что дает лучшую переносимость. Действительно, из нашего исследования выбыл только один больной из группы, получавшей пантопразол. Относительно небольшое количество больных в подгруппах при редкой встречаемости нежелательных явлений не позволило провести достоверный статистический анализ сравнительной безопасности применяемых режимов терапии.

Выводы

1. Эффективность эрадикационной терапии инфекции H. pylori у больных ЯБ двенадцатиперстной кишки при применении пантопразола (Зипантолы®) достоверно выше (82,9% против 67,1%), чем при использовании дженериков омепразола в схеме тройной эрадикационной терапии I линии, и полностью соответствует современным требованиям.
2. При проведении эрадикационной терапии инфекции H. pylori у больных ЯБ в качестве базового ИПП можно рекомендовать использование пантопразола (Зипантолы ®) за счет большей эффективности и безопасности по сравнению с дженериками омепразола.

1. Маев И. В., Вьючнова Е. С. Диагностика и лечение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки: Уч. пособие. М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2003. 96 с.
2. Graham D. Y. Campylobacter pylori and peptic ulcer disease // Gastroenterology. 1989. Vol. 96. Р. 615–625.
3. Tytgat G. N. Endoscopic transmission of H. pylori//Aliment. Pharmacol. Ther. 1995. Vol. 9 (2). P. 105–110.
4. Ивашкин В. Т. Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии // Мед. кафедра. 2005. № 1. С. 4–17.
5. http://www.minzdravsoc.ru/docs/mzsr/letters/60
6. Маев И. В, Самсонов А. А. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки: различные подходы к современной консервативной терапии // Consilium Medicum. 2004. № 1. С. 6–11.
7. Kusters J. G. Pathogenesis of Helicobacter pylori infection // Сlin. Мicrobiol. Rev. 2006. Vol. 19 (3). Р. 449–490.
8. Ивашкин В. Т., Лапина Т. Л. и др. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения: Руководство для практикующих врачей. Под общ. ред. акад. В. Т. Ивашкина. М.: Литтера, 2003. 1046 с.
9. Mones J., Rodrigo L., Sancho F. et al. Erradicacion de Helicobacter pylori versus tratamiento de mantenimiento durante un ano: eficacia sobre la recidiva y la gastritis // Rev. Esp. Enferm. Dig. 2001. Vol. 93 (6). Р. 372–380.
10. De Vries A., Kuipers E. J. Review article: Helicobacter pylori eradication for the prevention of gastric cancer // Aliment. Pharmacol. Ther. 2007. Vol. 26 (2). Р. 25–35.
11. Исаков В. А., Домарадский И. В. Хеликобактериоз. М.: Медпрактика-М, 2003. 412 с.
12. Vergara M., Vallve M., Gisbert J. P. et al. Meta-analysis: Comparative efficacy of different proton-pump inhibitors in triple therapy for Helicobacter pylori eradication // Aliment. Pharmacol. Ther. 2003. Vol. 18. Р. 647–654.
13. Исаков В. А. Ингибиторы протонного насоса — основа схем антихеликобактерной терапии // Эксп. клин. гастроэнтерол. 2004. № 3. С. 40–43.
14. Miehlke S., Kirsch C., Schneider-Brachert W. et al. A prospective, randomized study of quadruple therapy and high-dose dual therapy for treatment of Helicobacter pylori resistant to both metronidazole and clarithromycin // Helicobacter 2003. Vol. 8. Р. 310–319.
15. De Francesco V., Margiotta M., Zullo A. et al. Clarithromycin-resistant genotypes and eradication of Helicobacter pylori // Ann. Intern. Med. 2006. Vol. 144. Р. 94–100.
16. Кудрявцева Л. В., Исаков В. А.. Иванников И. О. и др. Резистентность Helicobacter pylori к метронидазолу, кларитромицину и амоксициллину в Москве, Санкт-Петербурге и Абакане в 2001 г. // Педиатрия. 2002. № 2 (Приложение). С. 61–63.
17. Sachs G., Shin J. M., Munson K. et al. Review article: the control of gastric acid and Helicobacter pylori eradication // Aliment. Pharmacol. Ther. 2000. Vol. 14. Р. 1383–1401.
18. 18. Sjostedt S., Sagar M., Lindberg G. et al. Prolonged and profound acid inhibition is crucial in Helicobacter pylori treatment with a proton pump inhibitor combined with amoxicillin // Scand. J. Gastroenterol. 1998. Vol. 33. Р. 39–43.
19. Sachs G. Synthesis or rupture: duration of acid inhibition by proton pump inhibitors // Drugs Today. 2003. Vol. 39 (Suppl. A). Р. 11–14.
20. Pilotto A., Franceschi M., Leandro G. Comparison of four proton pump inhibitors for the short-term treatment of esophagitis in elderly patients // World J. Gastroenterol. 2007. Vol. 13 (33). Р. 4467–4472.
21. Naumburger A., Schoffel L., Gillessen A. Comparison of two treatment regimens in symptomatically homogenous GERD patient populations: pantoprazole relieves gastrointestinal symptoms significantly better than omeprazole // Gut. 2004. Vol. 53 (Suppl VI). A108.
22. Лапина О. Д. Механизм действия ингибиторов протонного насоса // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2002. № 2. С. 38–44.
23. Pan W. J. et al. Lack of a pharmacokinetic interaction between lansoprazole or pantoprazole and theophylline // Aliment. Pharmacol. Ther. 2000. Vol. 14 (3). P. 345–52.
24. Blume H., Donath F., Warnke A., Schug B. S. Pharmacokinetic Drug Interaction Profiles of Proton Pump Inhibitors // Drug Safety. 2006. Vol. 29 (9). P. 769–784.
25. Juurlink D. N., Gomes T., Ko D. T. et al. A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel // CMAJ. 2009. Vol.180. P. 713–718.
26. Bliesath H. et al. Pantoprazole does not interact with nifedipine in man under steady-state conditions // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 1996. Vol. 34 (1 Suppl.). S81–85.
27. Duursema L. et al. Lack of effect of pantoprazole on the pharmacodynamics and pharmacokinetics of warfarin // Br. J. Clin. Pharmacol. 1995. Vol. 39 (6). P. 700–703.
28. Huber R. et al. Pantoprazole does not interact with the pharmacokinetics of carbamazepine // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 1998. Vol. 36 (10). P. 521–524.

ГОУ ВПО МГМСУ, Москва

Контактная информация об аторвх для переписки: proped@mail.ru

Дизайн исследования

Распределение больных, включенных в исследование, по полу, возрасту и длительности заболевания

Рис. Эффективность эрадикационной терапии у больных ЯБ в подгруппах ПАК (пантопразол, амоксициллин, кларитромицин) и ОАК (омепразол, амоксициллин, кларитромицин)