Ингибиторы протонной помпы в профилактике и терапии стрессовых язв

Желудок является одним из органов, который чрезвычайно часто повреждается у больных, пребывающих в отделениях или палатах интенсивной терапии. Структурные изменения слизистой оболочки и функциональные нарушения, возникающие у данных пациентов, обозначаются термином «синдром острого повреждения желудка», включающим: 1) поверхностные множественные эрозии с низким риском развития кровотечения; 2) глубокие единичные или множественные язвы с высоким риском геморрагических осложнений [1, 2]. Эрозивно-язвенные поражения возникают у 40–100%, а клинически значимые кровотечения из них наблюдаются у 25–30% больных, находящихся в критическом состоянии в течение первых часов пребывания в стационаре [2, 3]. По данным C. Wilcox с соавт. при эндоскопическом исследовании, проведенном в пределах 18 часов от поступления и через определенные интервалы в течение наблюдения, у 74% больных, находящихся в палатах интенсивной терапии, имелось повреждение слизистой оболочки желудка или двенадцатиперстной кишки и только у половины из них не было признаков кровотечения [1].

Смертность и летальность, ассоциированные с развитием осложнений стрессовых язв, остаются высокими, что является обоснованием необходимости их предупреждения. В ретроспективном исследовании J. Skillman и других авторов было показано, что более чем у 80% пациентов хирургических и у 100% терапевтических палат интенсивной терапии причиной смертности явилось кровотечение из стрессовых язв [4]. Однако в настоящее время в связи с усовершенствованием тактики ведения больных в реанимационных отделениях и с внедрением терапии, направленной на профилактику развития стрессовых язв, смертность от желудочных кровотечений существенно снизилась.

Этиологическими факторами развития стрессовых язв являются тяжелые травмы, в первую очередь, церебральные, ожоги (более 25% поверхности тела), большие хирургические операции, сепсис, артериальная гипотензия, дыхательная недостаточность, требующая механической вентиляции, коагулопатии, тромбоцитопения, печеночная недостаточность, острая почечная недостаточность, а также их сочетания. При этом частота развития стрессовых язв и кровотечений повышается с увеличением количества этиологических факторов у пациента [5]. Желудочные кровотечения при стрессовых язвах являются прогностически неблагоприятными и по степени тяжести подразделяются на три группы: скрытые (оккультные), явные и клинически значимые с нарушением гемодинамики, требующие гемотрансфузий или хирургических вмешательств [2].

В патогенезе стрессовых язв, как и других желудочных изъязвлений, основная роль принадлежит несоответствию факторов агрессии и защиты слизистой оболочки желудка (СОЖ). К внутрипросветным эндогенным повреждающим субстанциям относятся соляная кислота, пепсин и забрасываемые в желудок желчь и панкреатические ферменты, объем которых возрастает в связи с развитием у тяжелых пациентов гастро- и дуоденостаза. Важная роль в повреждении СОЖ принадлежит также гематогенным эндогенным повреждающим факторам, к которым относятся провоспалительные и вазоактивные медиаторы, продукты нарушенных метаболических процессов в организме (мочевина, мочевая кислота и др.) и ряд экзогенных повреждающих субстанций (вирусы, бактерии и их токсины, лекарства и др.), поступающих в организм, минуя желудочно-кишечный тракт. Под влиянием экзогенных и эндогенных ксенобиотиков в СОЖ нарушаются метаболические процессы, что приводит к появлению новых биологических субстратов, оказывающих тканевой деструктивный эффект [6]. Основными механизмами действия повреждающих СОЖ агентов являются:

1. падение трансмембранного потенциала поверхностного эпителия, способствующего обратной диффузии водородных ионов в СОЖ;
2. деградация пристеночной слизи и повреждение поверхностного эпителия СОЖ;
3. индукция синтеза провоспалительных субстанций в СОЖ;
4. блокада продукции противовоспалительных тканевых простагландинов и АТФ;
5. активация тканевых фосфолипаз;
6. активация перекисного окисления липидов в эпителии СОЖ;
7. нарушение кровотока и сосудистой проницаемости в СОЖ.

В норме желудочная цитопротекция включает большой спектр внутрипросветных и тканевых механизмов, взаимодействие которых обеспечивает целостность СОЖ и ее устойчивость к факторам агрессии. Протективные механизмы СОЖ находятся в тесном взаимодействии и регулируются нервными и гуморальными механизмами с участием нейропептидов и вазоактивных медиаторов.

Слизистый протективный барьер желудка имеет три линии защиты [7]. Первая линия включает слизь, желудочную и дуоденальную секрецию бикарбонатов, гидрофобную поверхность СОЖ и двенадцатиперстной кишки. Слизь представляет собой водонерастворимый гель, состоящий из гликопротеиновых полимеров, тесно прилегающих к поверхности эпителиальных клеток. В состав ее входят IgA, лизоцим, лактоферрин и другие компоненты. Слой слизи защищает СОЖ от физических и химических воздействий, от действия соляной кислоты и пепсина, бактерий вирусов и их токсинов. Секреция бикарбонатов уменьшает агрессивные свойства соляной кислоты и повышает уровень рН защитного слоя слизи.

Вторую линию защиты СОЖ составляет эпителиальный барьер. Апикальные поверхности покровного желудочного эпителия и межклеточные соединения чрезвычайно устойчивы к обратной диффузии Н+ благодаря наличию на их базолатеральных поверхностях двух транспортных систем, удаляющих водородные ионы из СОЖ. Целостность данного барьера регулируется эндогенными факторами роста, одним из которых является трансформирующий фактор роста альфа. В состав данного барьера входят тканевые субстанции, содержащие сульфгидрильные группы (глутатион- и тиолсодержащие протеины), которые являются мощными естественными антиоксидантами, а также ловушками для свободных радикалов водорода и кислорода, включая и экзогенные, поступающие со слюной и пищей. Определенная роль в поддержании второй линии защиты принадлежит компонентам врожденного и адаптационного иммунитета (Toll-подобные рецепторы, антибактериальные пептиды, альфа- и бета-дефенсины, IgA и др.), которые обеспечивают устойчивость СОЖ к внедрению патогенных бактерий, вирусов и их токсинов.

Третья линия защиты включает нормальный кровоток, который способствует удалению Н+, обеспечивает энергией метаболические процессы, поддерживает первую и вторую линии защиты, а также репаративные процессы в СОЖ.

В тяжелых стрессовых ситуациях нарушается взаимодействие между факторами агрессии и защиты СОЖ и в результате возникают эрозивно-язвенные процессы.

Пусковым звеном в патогенезе развития стрессовых язв является артериальная гипотензия, приводящая к нарушению непосредственно третьей линии и опосредованно первой и второй линии защиты СОЖ, в условиях которого нормальный и даже сниженный уровень желудочной секреции существенно повышает свой агрессивный потенциал. В многочисленных экспериментах на животных было показано, что даже кратковременный геморрагический шок постоянно вызывал развитие язв в СОЖ. После индукции шока в желудке появляются очаговые зоны, в которых слизистая желудка становится бледной, с последующими геморрагическими высыпаниями и поверхностными изъязвлениями [8]. Эти изменения связаны со спазмом и последующим повреждением сосудов в результате повышенного влияния симпатической нервной системы [9].

Роль соляной кислоты и пепсина в патогенезе стрессовых язв не вызывает сомнений и подтверждена многочисленными клиническими и экспериментальными исследованиями на животных. Так, в моделях на собаках было показано, что во время шока промывание СОЖ щелочными растворами предупреждает развитие стрессовых язв [10], а инстилляция кислых растворов приводит к их возникновению [11]. Наличие в просвете желудка солей желчных кислот в присутствии ишемии и соляной кислоты, а также снижение концентрации простагландинов в желудочной слизи вызывает формирование стрессовых язв [12].

Лечение и профилактика стрессовых язв

Основными направлениями в профилактике и терапии стрессовых язв, а также связанных с ними желудочно-кишечных кровотечений являются коррекция гемодинамических расстройств, снижение факторов агрессии (продукция соляной кислоты, пепсина) и повышение защитных свойств СОЖ. Чрезвычайно важным является ранний перевод тяжелых больных на энтеральное питание, что существенно уменьшает частоту развития язв и кровотечений [2]. Ведущая роль в профилактике и терапии стрессовых язв принадлежит препаратам, существенно снижающим продукцию соляной кислоты, а следовательно, и активность пепсина. С появлением в арсенале кислотодепрессивных средств ингибиторов протонной помпы (ИПП), используемые ранее с этой целью антациды и блокаторы Н2-рецепторов гистамина в настоящее время признаны недостаточно эффективными.

Результатами многочисленных сравнительных рандомизированных исследований было установлено преимущество ИПП в способности блокировать продукцию соляной кислоты, увеличивать скорость рубцевания язв и эрозий, снижать частоту рецидива кровотечений и количество хирургических вмешательств при пептических язвах, а также повышать эффективность эрадикационной терапии при инфекции Helicobacter pylori [13, 14]. В группу ИПП входят омепразол, пантопразол, лансопразол и рабепразол, которые различаются между собой радикалами в пиридиновом и бензимидазольном кольцах, а также некоторыми фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами. Различия данных препаратов обусловлены их особенностями взаимодействия с системой цитохрома Р450 и, в частности, в скорости метаболизма ингибиторов протонной помпы у пациентов с различным генотипом данного фермента.

Известно, что цитохром Р450 представляет собой обширное семейство энзимов, осуществляющих в печени метаболизм ИПП, а также других эндогенных и экзогенных субстратов в неактивные субстанции, которые удаляются из организма с мочой и калом. Мутации генов ферментов, ответственных за метаболизм лекарственных препаратов, приводят к появлению фенотипических вариантов энзимов с высокой или низкой активностью, что определяет как особенности фармакокинетических и фармакодинамических эффектов различных ИПП, так и их клиническую эффективность. Так, при сравнительном исследовании кислотодепрессивного действия 20 мг омепразола (Лосека или Омеза), 40 мг пантопразола (Контролока), 40 мг эзомепразола (Нексиума) и 30 мг лансопразола (Ланзапа) у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки наиболее продолжительный и выраженный антисекреторный эффект отмечался у эзомепразола и пантопразола [15].

В клиническом плане, помимо кислотодепрессивного эффекта, чрезвычайно важными свойствами, которые учитываются при выборе ИПП, являются низкий уровень взаимодействия с другими лекарственными средствами, отсутствие кумулятивного эффекта при длительном применении, а также наличие лекарственной формы для парентерального введения, которая необходима для профилактики и терапии стрессовых язв и желудочно-кишечных кровотечений. По данным параметрам выгодно отличается пантопразол (Контролок), у которого спектр взаимодействия с лекарственными препаратами значительно уже в сравнении с другими представителями группы ИПП. Так, в ряде фармакологических и клинических исследований было показано, что Контролок не взаимодействует с антацидными препаратами, антипирином, кофеином, оральными контрацептивами, этанолом, глибенкламидом, левотироксином, метопрололом, пироксикамом, теофиллином, амоксициллином, кларитромицином, диклофенаком, напроксеном, диазепамом, карбамазепином, дигоксином, нифедепином, варфарином, циклоспорином, такролимусом и др., что позволяет использовать его в лечении пептических изъязвлений у пациентов, получающих одновременно несколько препаратов [16].

Контролок в отличие от омепразола и эзомепразола не аккумулируется в организме после приема повторных доз. Так, после внутривенного введения Контролока в дозе 30 мг/сут в течение 5 дней показатели фармакокинетики оказались сравнимыми с таковыми, полученными после его однократного внутривенного введения. При этом было установлено, что площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) составила 5,35 мг · ч/л, максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) — 5,26 мг/л, период полувыведения (t1/2) — 1,11 часа. При фармакокинетических исследованиях пантопразола при пероральном приеме в дозах от 10 до 80 мг и при внутривенном введении в дозе 240 мг его содержание в сыворотке/плазме крови имело линейный характер. Эти свойства существенно отличают Контролок от таковых, выявленных при внутривенном введении омепразола, при повышении дозы которого в том же диапазоне площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) изменяется непропорционально, а t1/2 увеличивается уже после однократного внутривенного введения. Важным свойством Контролока, делающим его препаратом выбора в терапии стрессовых язв, является отсутствие необходимости коррекции дозы у пациентов пожилого возраста, а также наличие почечной и печеночной недостаточности [16, 17, 18].

Для профилактики развития стрессовых язв пантопразол (Контролок) назначается внутривенно по 40 мг каждые 12 часов до стабилизации состояния больного и перевода на энтеральное питание. В связи с тем, что кислотоассоциированные поражения СОЖ возникают в течение 24 часов от начала стрессовой ситуации, парентеральное введение Контролока должно начинаться сразу после поступления больного в палату интенсивной терапии, а при проведении плановых операций — во время анестезии, в том числе и для профилактики кислотно-аспирационного синдрома [2, 19]. По мере стабилизации состояния больного и после перевода его на энтеральное питание парентеральное введение Контролока отменяется и продолжается прием последнего per os. В связи с разными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами ИПП (например, максимальный кислотодепрессивный эффект достигается при использовании Контролока с приема первой дозы, а омепразола — на 7 сутки) необходимо пролонгировать пероральную терапию тем же препаратом, который вводился парентерально, или переводить на Контролок. Продолжительность лечения и суточная доза ИПП определяются индивидуально в зависимости от клинической картины заболевания и состояния СОЖ. В среднем для рубцевания стрессовых эрозивно-язвенных поражений требуется четырехнедельный курс терапии ИПП.

Определенная роль в лечении, но не в профилактике стрессовых язв принадлежит цитопротекторам — Де-Нолу и Сукральфату. При этом следует отметить, что в виде монотерапии они малоэффективны, а в сочетании с ИПП Де-Нол увеличивает скорость и улучшает качество рубцевания язв, в то время как Сукральфат в слабокислой и щелочной среде не оказывает лечебного эффекта, то есть он не сочетается с ИПП. Примерная схема ведения больного со стрессовыми язвами: Контролок 40 мг каждые 12 часов в/в в течение 3–7 дней, затем per os в течение 7 дней по 40 мг 2 раза в день, затем по 40 мг 1 раз в день, принимать в 17–18 часов до 4 недель. Данная схема назначения препарата существенно депрессирует ацидопептическую агрессию в желудке у больного, находящегося в наиболее опасном периоде, блокирует ночную секрецию соляной кислоты и снижает риск развития нозокомиальных пневмоний. После перевода больного на энтеральный прием Контролока назначается Де-Нол 120 мг 4 раза или 240 мг 2 раза в день за 30 минут до еды, в среднем на две недели.

Таким образом, стрессовые язвы являются проблемой тяжелых больных, находящихся в отделениях интенсивной терапии и реанимации. Профилактическая терапия с использованием парентерального введения с последующим переходом на пероральный прием препарата Контролок предупреждает развитие стрессовых язв и кровотечений из них, способствует их рубцеванию, улучшая выживаемость пациентов, находящихся в тяжелом состоянии.

Литература

1. Wilcox C. M., Spenney J. G. Stress ulcer prophylaxis in medical patients: who, what, and how much // Am. J. Gastroenterology. 1988;83 (11): 1199–1211.
2. Гельфанд Б. Р., Гурьянов А. В., Мартынов А. Н., Попов Т. В., Шипилова О. С. Профилактика стресс — повреждений желудочно-кишечного тракта у больных в критических состояниях // Consilium medicum. 2005. Том 7, № 6. С. 464–67.
3. Fennerty M. B. Pathophysiology of the upper gastrointestinal tract in the critically ill patient: rationale for the therapeutic benefits of acid suppression // Crit. Care. Med. 2002; 30: S351–355.
4. Skillman J. J., Bushnell L. S., Goldman H. et al. Respiratory failure, hypotension, sepsis and jaundice: A clinical syndrome associated with lethal hemorrhage from acute stress ulceration of the stomach // Am. J. Surg. 1969;117: 523–530.
5. Никода В. В, Хартукова Н. Е. Применение ингибиторов протонной помпы в интенсивной терапии и реанимации // Фарматека. 2008.
   № 6. С. 9–15.
6. Яковенко А. В., Григорьев П. Я., Яковенко Э. П. и др. Цитопротекторы в терапии заболеваний желудка. Оптимальный подход к выбору препарата // Клинич. и эксперемент. гастроэнтерология. 2006. № 2. С. 56–60.
7. Powell D. W. Physiological concepts of epithelial barriers/Allen A. (Ed.). Mechanisms of mucosal protection in the upper gastrointestinal tract. New York: Raven Press, 1984. 1–6.
8. Harjola P., Sivula A. Gastric ulceration following experimentally induced hypoxia and hemorrhagic shock: In vivo study of pathogenesis in rabbits // Ann Surg. 1966; 163: 21–28.
9. Arabehety J. T., Dolcini H., Grey S. J. Sympathetic influences on the circulation of the gastric mucosa of the rat // Am. J. Physiol. 1959; 197: 915–922.
10. Moody F. G., Aldrete J. S. Hydrogen permeability of canine gastric secretory epithelium during formation of acute superficial erosions // Surgery. 1971; 70: 154–160.
11. Zinner M. J., Turtinen L, Gurll N. J. The role of acid and ischemia in production of stress ulcers during canine hemorrhagic shock. Surgery. 1975;77: 807–816.
12. Ritchie W. P. Jr. Acute gastric mucosal damage induced by bile salts, acid, and ischemia // Gastroenterology. 1975; 68: 699–707.
13. Leontiadis G. I., Sharma V. K., Howden C. W. Proton pump inhibitor treatment for acute peptic ulcer bleeding // Cochrane Database Syst. Rev. 2006;25 (1): CD 002094.
14. Morris J., Karlstadt R., Blatcher D., Field D. Intermittent intravenous pantoprazole rapidly achieves and maintains gastric pH > 4.0 compared with continuous infusion H2-receptor antagonist in intensive care unit patients [abstract] // Crit. Care Med. 2001; 29: A147.
15. Никонов Е. Л. Клинико-патогенетические особенности различных видов антисекреторной терапии у больных кислотозависимыми заболеваниями. Автореф. дис. докт. мед. наук. М., 2004. 22 с.
16. Huber R., Hartmann M., Bliesath H. et al. Pharmacokinetics of pantoprazole in man //Int J. Clin. Pharmacol. Ther. 1996; 34 (5): 185–194.
17. Andersson T., Cederberg C., Heggelund A. The pharmacokinetics of single and repeated once daily dose of 10, 20 and 40 mg omeprazole as enteric coated granules // Drug Invest. 1991; 3; 45–52.
18. Bliesath H., Huber R., Hartmann M. et al. Dose linearity of the pharmacokinetics of the new H+/K(+)-ATPase inhibitor pantoprazole after single intravenous administration // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 1994; 32, 1: 44–50.
19. Tryba M., Cook D. Current guidelines on stress ulcer prophylaxis // Drugs. 1997; 54: 581–596.

Э. П. Яковенко, доктор медицинских наук, профессор
А. В. Яковенко, доктор медицинских наук, профессор
Ю. В. Илларионова
А. Н. Иванов, кандидат медицинских наук, доцент
Н. А. Агафонова, кандидат медицинских наук, доцент
А. С. Прянишникова, кандидат медицинских наук, доцент
И. П. Солуянова, кандидат медицинских наук

РГМУ, Москва

Контактная информация об авторах для переписки: kafgastro@mail.ru