Бета-адреноблокаторы III поколения в лечении сердечно-сосудистых заболеваний

Современную кардиологию невозможно представить без препаратов группы бета-адреноблокаторов, которых в настоящее время известно более 30 наименований. Необходимость включения бета-адреноблокаторов в программу лечения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) очевидна: за последние 50 лет кардиологической клинической практики бета-адреноблокаторы заняли прочные позиции в профилактике осложнений и в фармакотерапии артериальной гипертонии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности (ХСН), метаболическом синдроме (МС), а также при некоторых формах тахиаритмий. Традиционно в неосложненных случаях медикаментозное лечение АГ начинают с бета-адреноблокаторов и диуретиков, снижающих риск развития инфаркта миокарда (ИМ), нарушения мозгового кровообращения и внезапной кардиогенной смерти.

Концепция опосредованного действия лекарственных средств через рецепторы тканей различных органов была предложена N.?Langly в 1905 г., а в 1906 г. H.?Dale подтвердил ее в практике.

В 90-е годы было установлено, что бета-адренорецепторы подразделяются на три подтипа:

• бета1-адренорецепторы, которые расположены в сердце и через которые опосредуются стимулирующие влияния катехоламинов на деятельность сердца — насоса: учащение синусового ритма, улучшение внутрисердечной проводимости, повышение возбудимости миокарда, усиление сократимости миокарда (положительные хроно-, дромо-, батмо-, инотропный эффекты);
• бета2-адренорецепторы, которые расположены преимущественно в бронхах, гладкомышечных клетках сосудистой стенки, скелетных мышцах, в поджелудочной железе; при их стимуляции реализуются бронхо- и вазодилятационные эффекты, релаксация гладких мышц и секреция инсулина;
• бета3-адренорецепторы, локализованные преимущественно на мембранах адипоцитов, принимают участие в термогенезе и липолизе.
  Идея использования бета-адреноблокаторов в качестве кардиопротекторов принадлежит англичанину J.?W.?Black, которому в 1988 году вместе с сотрудниками, cоздателями бета-адреноблокаторов, была присуждена Нобелевская премия. Нобелевский комитет счел клиническую значимость этих препаратов «величайшим прорывом в борьбе с болезнями сердца после открытия дигиталиса 200 лет назад».

Способность блокировать влияние медиаторов на бета1-адренорецепторы миокарда и ослабление влияния катехоламинов на мембранную аденилатциклазу кардиомиоцитов с уменьшением образования циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) определяют основные кардиотерапевтические эффекты бета-адреноблокаторов.

Антиишемический эффект бета-адреноблокаторов объясняется снижением потребности миокарда в кислороде, вследствие уменьшения частоты сердечных сокращений (ЧСС) и силы сердечных сокращений, возникающих при блокировании бета-адренорецепторов миокарда.

Бета-блокаторы одновременно обеспечивают улучшение перфузии миокарда за счет уменьшения конечного диастолического давления в левом желудочке (ЛЖ) и увеличения градиента давления, определяющего коронарную перфузию во время диастолы, длительность которой увеличивается в результате урежения ритма сердечной деятельности.

Антиаритмическое действие бета-адреноблокаторов, основанное на их способности уменьшать адренергическое влияние на сердце, приводит к:

• уменьшению ЧСС (отрицательный хронотропный эффект);
• снижению автоматизма синусового узла, АВ-соединения и системы Гиса–Пуркинье (отрицательный батмотропный эффект);
• сокращению длительности потенциала действия и рефрактерного периода в системе Гиса–Пуркинье (укорачивается интервал QT);
• замедлению проводимости в АВ-соединении и увеличению продолжительности эффективного рефрактерного пер��ода АВ-соединения, удлинению интервала РQ (отрицательный дромотропный эффект).

Бета-адреноблокаторы повышают порог возникновения фибрилляции желудочков у больных острым ИМ и могут рассматриваться как средства профилактики фатальных аритмий в остром периоде ИМ.

Гипотензивное действие бета-адреноблокаторов обусловлено:

• уменьшением частоты и силы сердечных сокращений (отрицательное хроно- и инотропное действие), что суммарно приводит к снижению минутного сердечного выброса (МОС);
• снижением секреции и уменьшением концентрации ренина в плазме;
• перестройкой барорецепторных механизмов дуги аорты и синокаротидного синуса;
• центральным угнетением симпатического тонуса;
• блокадой постсинаптических периферических бета-адренорецепторов в венозном сосудистом русле, с уменьшением притока крови к правым отделам сердца и снижением МОС;
• конкурентным антагонизмом с катехоламинами за рецепторное связывание;
• повышением уровня простагландинов в крови.

Препараты из группы бета-адреноблокаторов отличаются по наличию или отсутствию кардиоселективности, внутренней симпатической активности, мембраностабилизирующим, вазодилятирующим свойствам, растворимости в липидах и воде, влиянию на агрегацию тромбоцитов, а также по продолжительности действия.

Влияние на бета2-адренорецепторы определяет значительную часть побочных эффектов и противопоказаний к их применению (бронхоспазм, сужение периферических сосудов). Особенностью кардиоселективных бета-адреноблокаторов по сравнению с неселективными является большое сродство к бета1-рецепторам сердца, чем к бета2-адренорецепторам. Поэтому при использовании в небольших и средних дозах эти препараты оказывают менее выраженное влияние на гладкую мускулатуру бронхов и периферических артерий. Следует учитывать, что степень кардиоселективности неодинакова у различных препаратов. Индекс ci/бета1 к ci/бета2, характеризующий степень кардиоселективности, составляет 1,8:1 для неселективного пропранолола, 1:35 — для атенолола и бетаксолола, 1:20 — для метопролола, 1:75 — для бисопролола (Бисогамма). Однако следует помнить, что селективность дозозависима, она снижается с повышением дозы препарата (рис. 1).

В настоящее время клиницисты выделяют три поколения препаратов с бета-блокирующим эффектом.

I поколение — неселективные бета1- и бета2-адреноблокаторы (пропранолол, надолол), которые наряду с отрицательными ино-, хроно- и дромотропными эффектами обладают способностью повышать тонус гладкой мускулатуры бронхов, сосудистой стенки, миометрия, что существенно ограничивает их использование в клинической практике.

II поколение — кардиоселективные бета1-адреноблокаторы (метопролол, бисопролол), благодаря высокой селективности в отношении бета1-адренорецепторов миокарда обладают более благоприятной переносимостью при длительном применении и убедительной доказательной базой долгосрочного прогноза жизни при лечении АГ, ИБС и ХСН.

В середине 1980-х годов на мировом фармацевтическом рынке появились бета-адреноблокаторы III поколения с низкой селективностью к бета1, 2-адренорецепторам, но с сочетанной блокадой альфа-адренорецепторов.

Препараты III поколения — целипролол, буциндолол, карведилол (его дженерический аналог с брендовым названием Карведигамма®) обладают дополнительными вазодилятирующими свойствами за счет блокады альфа-адренорецепторов, без внутренней симпатомиметической активности.

В 1982–1983 годах в научной медицинской литературе появились первые сообщения о клиническом опыте применения карведилола при лечении ССЗ.

Ряд авторов выявили протективное действие бета-адреноблокаторов III поколения на клеточные мембраны. Это объясняется, во-первых, ингибированием процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) мембран и антиоксидантным действием бета-блокаторов и, во-вторых, снижением влияния катехоламинов на бета-рецепторы. Некоторые авторы связывают мембранстабилизирующее действие бета-блокаторов с изменением проводимости натрия через них и ингибированием ПОЛ.

Указанные дополнительные свойства расширяют перспективы применения данных лекарственных средств, поскольку нивелируют характерное для первых двух поколений отрицательное влияние на сократительную функцию миокарда, углеводный и липидный обмен и в то же время обеспечивают улучшение перфузии тканей, позитивное влияние на показатели гемостаза и уровень оксидативных процессов в организме.

Карведилол метаболизируется в печени (глюкуронирование и сульфатация) с помощью ферментной системы цитохрома Р450, с использованием семейства ферментов — CYP2D6 и CYP2C9. Антиоксидантное действие карведилола и его метаболитов обусловлено наличием в молекулах карбазольной группы (рис. 2).

Метаболиты карведилола — SB 211475, SB 209995 угнетают ПОЛ в 40–100 раз активнее, чем сам препарат, а витамин Е — примерно в 1000 раз.

Применение карведилола (Карведигаммы®) при лечении ИБС

Согласно результатам целого ряда завершенных многоцентровых исследований, бета-адреноблокаторы оказывают выраженный антиишемический эффект. Необходимо отметить, что антиишемическая активность бета-адреноблокаторов соизмерима с активностью антагонистов кальция и нитратов, но, в отличие от этих групп, бета-адреноблокаторы не только улучшают качество, но и увеличивают продолжительность жизни пациентов с ИБС. Согласно результатам метаанализа 27 многоцентровых исследований, в которых приняло участие более 27 тыс. человек, селективные бета-адреноблокаторы без внутренней симпатомиметической активности у больных с острым коронарным синдромом в анамнезе снижают риск развития повторного ИМ и смертность от инфаркта на 20% [1].

Однако не только селективные бета-адреноблокаторы положительно влияют на характер течения и прогноз у пациентов с ИБС. Неселективный бета-адреноблокатор карведилол также продемонстрировал очень хорошую эффективность у больных со стабильной стенокардией. Высокая антиишемическая эффективность данного препарата объясняется наличием дополнительной альфа1-блокирующей активности, способствующей дилятации коронарных сосудов и коллатералей постстенотической области, а значит — улучшению перфузии миокарда. Кроме того, карведилол обладает доказанным антиоксидантным эффектом, связанным с захватом свободных радикалов, высвобождающихся в период ишемии, что обусловливает его дополнительное кардиопротекторное действие. Одновременно карведилол блокирует апоптоз (программируемая смерть) кардиомиоцитов в зоне ишемии, сохраняя объем функционирующего миокарда. Как было показано, метаболит карведилола (ВМ 910228) обладает меньшим бета-блокирующим эффектом, но является активным антиоксидантом, блокируя перекисное окисление липидов, «отлавливая» активные свободные радикалы OH–. Этот дериват сохраняет инотропный ответ кардиомиоцитов на Ca++, внутриклеточная концентрация которого в кардиомиоците регулируется Ca++-насосом саркоплазматического ретикулума. Поэтому карведилол оказывается более эффективным в лечении ишемии миокарда через ингибирование повреждающего действия свободных радикалов на липиды мембран субклеточных структур кардиомиоцитов [2].

Благодаря этим уникальным фармакологическим свойствам, карведилол может превосходить традиционные бета1-селективные адреноблокаторы в плане улучшения перфузии миокарда и способствовать сохранению систолической функции у больных ИБС. Как показано Das Gupta et al., у больных с дисфункцией ЛЖ и сердечной недостаточностью, развившейся вследствие ИБС, монотерапия карведилолом снижала давление наполнения, а также увеличивала фракцию выброса (ФВ) ЛЖ и улучшала показатели гемодинамики, при этом не сопровождаясь развитием брадикардии [3].

Согласно результатам клинических исследований у больных хронической стабильной стенокардией, карведилол снижает ЧСС в покое и при физической нагрузке, а также увеличивает ФВ в покое. Сравнительное исследование карведилола и верапамила, в котором принимало участие 313 пациентов, показало, что, по сравнению с верапамилом, карведилол в большей степени уменьшает ЧСС, систолическое АД и произведение ЧСС ´ АД при максимально переносимой физической нагрузке. Более того, карведилол обладает более благоприятным профилем переносимости [4].
Важно, что карведилол, по-видимому, более эффективен при лечении стенокардии, чем обычные бета1-адреноблокаторы. Так, в ходе 3-месячного рандомизированного многоцентрового двойного слепого исследования карведилол напрямую сравнивали с метопрололом у 364 пациентов со стабильной хронической стенокардией. Они принимали карведилол по 25–50 мг два раза в сутки или метопролол по 50–100 мг два раза в сутки [5]. В то время как оба препарата продемонстрировали хорошее антиангинальное и противоишемическое действие, карведилол более значительно увеличивал время до депрессии сегмента ST на 1 мм при физической нагрузке, чем метопролол. Переносимость карведилола была очень хорошей, и, что важно, при увеличении дозы карведилола не произошло заметных изменений типов нежелательных явлений.

Примечательно, что карведилол, не обладающий, в отличие от других бета-адреноблокаторов, кардиодепрессивным действием, улучшает качество и продолжительность жизни пациентов с острым ИМ (CHAPS) [6] и постинфарктной ишемической дисфункцией ЛЖ (CAPRICORN) [7]. Многообещающие данные были получены в ходе исследования Carvedilol Heart Attack Pilot Study (CHAPS) — пилотного исследования влияния карведилола на развитие ИМ. Это было первое рандомизированное исследование, в котором сравнивали карведилол с плацебо у 151 больного после острого ИМ. Лечение начинали в течение 24 часов с момента появления болей в грудной клетке, а дозу препарата увеличивали до 25 мг два раза в сутки. Главными конечными точками исследования были функция ЛЖ и безопасность препарата. Больных наблюдали в течение 6 месяцев с момента начала заболевания. Согласно полученным данным, частота развития серьезных кардиальных событий уменьшилась на 49%.

Полученные в ходе исследования CHAPS эхографические данные 49 пациентов со сниженной ФВ ЛЖ (< 45%) показали, что карведилол значительно улучшает восстановление функции ЛЖ после острого ИМ, как через 7 дней, так и через 3 месяца. При лечении карведилолом масса ЛЖ достоверно уменьшалась, в то время как у пациентов, принимавших плацебо, она увеличивалась (р = 0,02). Толщина стенки ЛЖ также значительно уменьшилась (р = 0,01). Карведилол способствовал сохранению геометрии ЛЖ, предупреждая изменение индекса сферичности, эхографического индекса глобального ремоделирования и размера ЛЖ. Следует подчеркнуть, что эти результаты были получены при монотерапии карведилолом. Кроме того, исследования с таллием-201 в этой же группе пациентов показали, что только карведилол значимо снижает частоту событий при наличии признаков обратимой ишемии. Собранные в ходе вышеописанных исследований данные убедительно доказывают наличие явных преимуществ карведилола перед традиционными бета-адреноблокаторами, что обусловлено его фармакологическими свойствами.

Хорошая переносимость и антиремоделирующий эффект карведилола указывают на то, что данный препарат способен снизить риск смерти у пациентов, перенесших ИМ. Крупномасштабное исследование CAPRICORN (CArvedilol Post InfaRct Survival COntRol in Left Ventricular DysfunctioN) было посвящено изучению влияния карведилола на выживаемость при дисфункции ЛЖ после ИМ. Исследование CAPRICORN впервые продемонстрировало, что карведилол в комбинации с ингибиторами АПФ способен снизить общую и сердечно-сосудистую смертность, а также частоту повторных не смертельных инфарктов в этой группе пациентов. Новые доказательства того, что карведилол является, по меньшей мере, столь же, если не более эффективным в отношении обратного развития ремоделирования у пациентов с ХСН и ИБС, подтверждают необходимость более раннего назначения карведилола при ишемии миокарда. Кроме того, особого внимания заслуживает действие препарата на «спящий» (гибернирующий) миокард [8].

Таким образом, все эти данные позволяют рекомендовать применение карведилола для лечения больных с ИБС.

Карведилол в лечении АГ

Ведущая роль нарушения нейрогуморальной регуляции в патогенезе АГ сегодня не вызывает сомнений. Оба основных патогенетических механизма гипертонии — увеличение сердечного выброса и повышение периферического сосудистого сопротивления — контролируются симпатической нервной системой. Поэтому бета-адреноблокаторы и диуретики долгие годы были стандартом гипотензивной терапии.

В рекомендациях JNC-VI бета-адреноблокаторы рассматривались в качестве препаратов первого ряда при неосложненных формах гипертонической болезни, так как в контролируемых клинических исследованиях была доказана только способность бета-адреноблокаторов и диуретиков снижать сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность [9, 10]. Согласно результатам метаанализа проведенных ранее многоцентровых исследований бета-адреноблокаторы не оправдали ожиданий в отношении эффективности снижения риска развития инсультов. Отрицательные метаболические эффекты и особенности влияния на гемодинамику не позволили им также занять ведущее место в процессе уменьшения ремоделирования миокарда и сосудов [11]. Однако следует отметить, что включенные в метаанализ исследования касались только представителей второго поколения бета-адреноблокаторов — атенолола, метопролола и не включали данных о новых препаратах класса. С появлением новых представителей этой группы была в значительной степени нивелирована опасность их применения у больных с нарушением сердечной проводимости, сахарным диабетом, нарушениями липидного обмена, почечной патологией. Применение именно этих препаратов позволяет расширить область применения бета-адреноблокаторов при АГ.

Наиболее перспективными при лечении пациентов с АГ из всех представителей класса бета-адреноблокаторов являются препараты с вазодилятирующими свойствами, одним из которых является карведилол.

Карведилол обладает длительным гипотензивным действием. Согласно результатам метаанализа гипотензивного действия карведилола более чем у 2,5 тыс. больных АГ, АД снижается уже после однократного приема препарата, однако максимальный гипотензивный эффект развивается через 1–2 недели [12]. В этом же исследовании приводятся данные об эффективности препарата в разных возрастных группах: достоверных различий в уровне АД на фоне 4-недельного приема карведилола в дозе 25 или 50 мг у лиц в возрасте моложе или старше 60 лет не установлено.

Важным является тот факт, что в отличие от неселективных и некоторых бета1-селективных адреноблокаторов, бета-блокаторы с вазодилятирующей активностью не только не снижают чувствительность тканей к инсулину, но даже немного усиливают ее [13]. Возможность карведилола уменьшать инсулинорезистентность — эффект, который в большой степени обусловлен бета1-адреноблокирующей активностью, которая повышает активность липопротеинлипазы в мышцах, что в свою очередь усиливает клиренс липидов и улучшает периферическую перфузию, которая способствует более активному поглощению глюкозы тканями. Сравнение эффектов различных бета-блокаторов подтверждает эту концепцию. Так, в рандомизированном исследовании назначали карведилол и атенолол больным сахарным диабетом 2-го типа и АГ [14]. Было показано, что после 24-недельной терапии уровни гликемии натощак и инсулина при лечении карведилолом снизились, а при лечении атенололом повысились. Кроме того, карведилол оказывал более выраженное положительное влияние на чувствительность к инсулину (р = 0,02), уровни липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) (р = 0,04), триглицеридов (р = 0,01) и перекисное окисление липидов (р = 0,04).

Как известно, дислипидемия является одним из четырех основных факторов риска развития ССЗ. Особенно неблагоприятно сочетание ее с АГ. Однако прием некоторых бета-адреноблокаторов также может приводить к нежелательным изменениям уровня липидов крови [15]. Как уже упоминалось, карведилол не оказывает негативного влияния на сывороточный уровень липидов [14]. В многоцентровом слепом рандомизированном исследовании изучено влияние карведилола на профиль липидов у больных мягкой и умеренной АГ и дислипопротеинемией [16]. В исследование были включены 250 пациентов, которые методом рандомизации были распределены в группы лечения карведилолом в дозе 25–50 мг/сут или ингибитором АПФ каптоприлом в дозе 25–50 мг/сут. Выбор каптоприла для сравнения определялся тем, что он либо не оказывает эффекта, либо положительно влияет на обмен липидов. Длительность лечения составила 6 месяцев. В обеих сравниваемых группах отмечена положительная динамика: оба препарата сопоставимо улучшали липидный профиль. Благоприятный эффект карведилола на обмен липидов, скорее всего, связан с его альфа-адреноблокирующей активностью, поскольку было показано, что блокада бета1-адренорецепторов вызывает вазодилятацию, вследствие чего улучшается гемодинамика, а также уменьшается выраженность дислипидемии [17].

Помимо блокады бета1-, бета2- и альфа1-рецепторов, карведилол обладает также дополнительными антиоксидантными и антипролиферативными свойствами [18, 19], что важно учитывать в плане воздействия на факторы риска ССЗ и обеспечения защиты органов-мишеней у больных АГ.

Таким образом, метаболическая нейтральность препарата допускает его широкое применение у пациентов с АГ и сахарным диабетом, а также у пациентов с МС, что особенно важно при лечении лиц пожилого возраста [20].

Альфа-блокирующее и антиоксидантное действия карведилола, обеспечивающие периферическую и коронарную вазодилятацию, способствуют влиянию препарата на параметры центральной и периферической гемодинамики, доказано положительное влияние препарата на фракцию выброса и ударный объем ЛЖ, что особенно важно при лечении больных АГ с ишемической и неишемической сердечной недостаточностью [21].

Как известно, АГ часто сочетается с поражением почек и при выборе гипотензивной терапии необходимо учитывать возможные неблагоприятные воздействия медикаментозного препарата на функциональное состояние почек. Применение бета-адреноблокаторов в большинстве случаев может быть сопряжено с уменьшением почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации. Наличие у карведилола бета-адреноблокирующего эффекта и обеспечение вазодилятации, как было показано, положительно влияет на функцию почек [22, 23].

Таким образом, карведилол сочетает в себе бета-блокирующие и сосудорасширяющие свойства, что обеспечивает его эффективность в лечении АГ.

Бета-адреноблокаторы в лечении ХСН

ХСН — одно из наиболее неблагоприятных патологических состояний, существенно ухудшающих качество и продолжительность жизни больных. Распространенность сердечной недостаточности очень велика, это самый частый диагноз у пациентов старше 65 лет. В настоящее время сохраняется устойчивая тенденция роста количества больных с ХСН, что связывают с повышением выживаемости при других ССЗ, в первую очередь, при острых формах ИБС. По данным ВОЗ, 5-летняя выживаемость больных с ХСН не превышает 30–50%. В группе пациентов, перенесших ИМ, до 50% умирает в течение первого года после развития недостаточности кровообращения, связанной с коронарным событием. Поэтому наиболее важной задачей оптимизации терапии по поводу ХСН является поиск препаратов, увеличивающих продолжительность жизни больных с ХСН.

Одним из наиболее перспективных классов препаратов, эффективных как для профилактики развития, так и для лечения ХСН, признаны бета-адреноблокаторы [6, 24], поскольку активация симпатоадреналовой системы является одним из ведущих патогенетических механизмов развития ХСН. Компенсаторная, на начальных этапах заболевания, гиперсимпатикотония в последующем становится основной причиной ремоделирования миокарда, возрастания триггерной активности кардиомиоцитов, повышения периферического сосудистого сопротивления и нарушения перфузии органов-мишеней.

История применения бета-адреноблокаторов при терапии больных с ХСН насчитывает 25 лет [25]. Крупномасштабные международные исследования CIBIS-II, MERIT-HF, US Carvedilol Heart Failure Trials Program, COPERNICUS утвердили в качестве препаратов первого ряда бета-адреноблокаторы для лечения пациентов с ХСН [26, 27, 28], подтвердив их безопасность и эффективность при лечении таких больных (табл.). Метаанализ результатов основных исследований по изучению эффективности бета-адреноблокаторов у больных с ХСН показал, что дополнительное назначение к ингибиторам АПФ бета-адреноблокаторов, наряду с улучшением гемодинамических показателей и самочувствия пациентов, способствует улучшению течения ХСН, показателей качества жизни, снижает частоту госпитализации — на 41% и риск смерти больных ХСН на 37% [29].

Согласно Европейским рекомендациям 2005 года применение бета-адреноблокаторов рекомендовано у всех пациентов с ХСН в дополнение к терапии ингибиторами АПФ и симптоматическому лечению [30]. Причем согласно результатам мультицентрового исследования COMET, которое явилось первым прямым сравнительным испытанием влияния карведилола и селективного бета-адреноблокатора II поколения метопролола в дозах, обеспечивающих эквивалентный антиадренергический эффект, на выживаемость при среднем сроке наблюдения 58 месяцев, карведилол на 17% эффективнее метопролола снижал риск смерти [20].

Это обеспечило средний «выигрыш» в расчетной продолжительности жизни на 1,4 года в группе карведилола при максимальной продолжительности наблюдения пациентов до 7 лет. Указанное преимущество карведилола обусловлено отсутствием кардиоселективности и наличием альфа-блокирующего эффекта, что способствует уменьшению гипертрофического ответа миокарда на норадреналин, снижению периферического сосудистого сопротивления, подавлению выработки ренина почками. Кроме того, в клинических испытаниях у больных с ХСН доказано антиоксидантное, противовоспалительное (снижение уровней ФНО-альфа (фактора некроза опухоли), интерлейкинов 6–8, С-пептида), антипролиферативное и антиапоптотическое действие препарата, что также обусловливает его значительные преимущества при лечении данного контингента больных не только среди препаратов своей, но и других групп [27].

На рис. 3 представлена схема титрования доз карведилола при различных патологиях сердечно-сосудистой системы.

Таким образом, карведилол, обладая бета- и альфа-адреноблокирующим эффектом с антиоксидантной, противовоспалительной, антапоптической активностью, стоит в ряду самых эффективных препаратов из класса бета-адреноблокаторов, применяемых в настоящее время при лечении ССЗ и МС.

Литература

1. Devereaux P.?J., Scott Beattie W., Choi P.?T. L., Badner N.?H., Guyatt G.?H., Villar J.?C. et al. How strong is the evidence for the use of perioperative b-blockers in non-cardiac surgery? Systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials // BMJ. 2005; 331: 313–321.
2. Feuerstein R., Yue T.?L. A potent antioxidant, SB209995, inhibits oxy gen-radical-mediated lipid peroxidation and cytotoxicity // Pharmacology. 1994; 48: 385–91.
3. Das Gupta P., Broadhurst P., Raftery E.?B. et al. Value of carvedilol in congestive heart failure secondary to coronary artery disease // Am J Cardiol. 1990; 66: 1118–1123.
4. Hauf-Zachariou U., Blackwood R.?A., Gunawardena K.?A. et al. Carvedilol versus verapamil in chronic stable angina: a multicentre trial // Eur J Clin Pharmacol. 1997; 52: 95–100.
5. Van der Does R., Hauf-Zachariou U., Pfarr E. et al. Comparison of safety and efficacy of carvedilol and metoprolol in stable angina pec toris // Am J Cardiol 1999; 83: 643–649.
6. Maggioni A. Review of the new ESC quidelines for the pharmacological management of chronic heart failure // Eur. Heart J. 2005; 7: J15–J21.
7. Dargie H.?J. Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarc tion in patients with left-ventricular dysfunction: the CAPRICORN randomised trial // Lancet. 2001; 357: 1385–1390.
8. Khattar R.?S., Senior R., Soman P. et al. Regression of left ventricular remodeling in chronic heart failure: Comparative and combined effects of captopril and carvedilol // Am Heart J. 2001; 142: 704–713.
9. Dahlof B., Lindholm L., Hansson L. et al. Morbility and mortality in the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (STOP-hypertension) // The Lancet, 1991; 338: 1281–1285.
10. Rangno R.?E., Langlois S., Lutterodt A. Metoprolol withdrawal phenomena: mechanism and prevention // Clin. Pharmacol. Ther. 1982; 31: 8–15.
11. Lindholm L., Carlsberg B., Samuelsson O. Shoued b-blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis // Lancet. 2005; 366: 1545–1553.
12. Steinen U. The once-daily dose regimen of carvedilol: a meta-analysis approach //J Cardiovasc Pharmacol. 1992; 19 (Suppl. 1): S128–S133.
13. Jacob S. et al. Antihypertensive therapy and insulin sensitivity: do we have to redefine the role of beta-blocking agents? // Am J Hypertens. 1998.
14. Giugliano D. et al. Metabolic and cardiovascular effects of carvedilol and atenolol in non-insulin-dependent diabetes mellitus and hypertention. A randomized, controlled trial // Ann Intern Med. 1997; 126: 955–959.
15. Kannel W.?B. et al. Initial drug therapy for hypertensive patients with dyslipidaemia // Am Heart J. 188: 1012–1021.
16. Hauf-Zahariou U. et al. A double-blind comparison of the effects of carvedilol and captopril on serum lipid concentration in patients with mild to moderate essential hypertention and dislipidaemia // Eur J Clin Pharmacol. 1993; 45: 95–100.
17. Fajaro N. et al. Long-term alfa 1-adrenergic blockade attenuates diet-indused dyslipidaemia and hyperinsulinemia in the rat // J Cardiovasc Pharmacol. 1998; 32: 913–919.
18. Yue T.?L. et al. SB 211475, a metabolite of carvedilol, a novel antihypertensive agent, is a potent antioxidant // Eur J Pharmacol. 1994; 251: 237–243.
19. Ohlsten E.?H. et al. Carvedilol, a cardiovascular drug, prevents vascular smooth muscule cell proliferation, migration and neointimal formation following vascular injury // Proc Natl Acad Sci USA. 1993; 90: 6189–6193.
20. Poole-Wilson P.?A. et al. Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the carvedilol or metoprolol European trial (COMET): randomized controlled trial // Lancet. 2003; 362 (9377): 7–13.
21. ner G. Vasodilatory action of carvedilol //J Cardiovasc Pharmacol. 1992; 19 (Suppl. 1): S5–S11.
22. Agrawal B. et al. Effect of antihypertensive treatment on qualitative estimates of microalbuminuria // J Hum Hypertens. 1996; 10: 551–555.
23. Marchi F. et al. Efficacy of carvedilol in mild to moderate essential hypertention and effects on microalbuminuria: multicenter, randomized.
24. Tendera M. Epidemiology, treatment and quidelines for the treatment of heart failure in Europe // Eur. Heart J., 2005; 7: J5–J10.
25. Waagstein F., Caidahl K., Wallentin I. et al. Long-term beta-blockade in dilated cardiomyopathy: effects of short-term and long-term metoprolol followed by withdrawal and readministration of metoprolol // Circulation 1989; 80: 551–563.
26. The International Steering Commitee on behalf of the MERIT-HF Studi Group // Am. J.?Cardiol., 1997; 80 (suppl. 9 B): 54J–548J.
27. Packer M., Bristow M.?R., Cohn J.?N. et al. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. US Carvedilol Heart Failure Study Group // N Engl J Med. 1996; 334: 1349.
28. COPERNICUS investigators resource. F.?Hoffman-La Roche Ltd, Basel, Switzerland, 2000.
29. Does R., Hauf-Zachariou U., Praff E. et al. Comparison of safety and efficacy of carvedilol and metoprolol in stable angina pectoris // Am. J.?Cardiol. 1999; 83: 643–649.
30. Randomized, pacebo-controlled trial of carvedilol in patients with congestive heart failure due to ischemic heart disease. Australia/New Zealand Heart Failure Research CollaborativeGroup // Lancet, 1997; 349: 375–380.

А. М. Шилов*, доктор медицинских наук, профессор
М. В. Мельник*, доктор медицинских наук, профессор
А. Ш. Авшалумов**

*ММА им. И. М. Сеченова, Москва
**Клиника Московского института кибернетической медицины, Москва

Контактная информация об авторах для переписки: melnik1940@mail.ru

Основные международные исследования, доказывающие эффективность применения бета-блокаторов при лечении ХСН