Клиническая эффективность коэнзима Q10 в терапии метаболической кардиомиопатии у пациентов с пролапсом митрального клапана на фоне дисплазии соединит

Первичный (идиопатический) пролапс митрального клапана (ПМК), впервые описанный J.?Barlow и W.?Pocock в 1963 году, является наиболее распространенным и изученным проявлением дисплазии соединительной ткани (ДСТ) [7]. Средняя частота ПМК в популяции составляет около 4–5%, варьируя в зависимости от пола, возраста и расы [1]. По данным наблюдений, характерными особенностями пациентов с ПМК является наличие прочих признаков ДСТ: деформации позвоночника (57–70%) и грудной клетки (42–46%), астенический тип конституции (74–100%) и пр. [6].

У большинства пациентов с ПМК, особенно при незначительных функциональных нарушениях клапанного аппарата, изменения внутрисердечной и общей гемодинамики определяются не только патофизиологическими последствиями митральной регургитации, но и наличием того или иного варианта торакодиафрагмального сердца с уменьшением камерных объемов, сопутствующего синдрома нарушения диастолической аспирации сердца, гипокинетического типа центральной гемодинамики, являющихся проявлением системного дисморфогенеза соединительной ткани [5]. Развивающееся компенсаторное преобладание симпатических влияний, предотвращающее развитие гипотонии при малом сердечном выбросе, ответственно за множество вегетативных жалоб, предъявляемых пациентами с ПМК, формирование метаболических нарушений миокарда.

Метаболическая кардиомиопатия при ДСТ, не имея специфических субъективных симптомов и клинических проявлений, определяет потенциально повышенный риск формирования аритмического синдрома и внезапной смерти в молодом возрасте при ДСТ. В связи с этим представляется патогенетически обоснованным применение препаратов, потенциально способных корректировать изменения метаболизма миокарда, характерные для пациентов с ПМК при ДСТ. Именно поэтому представляет интерес применение коэнзима Q10, естественного митохондриального кофактора [8, 13], продемонстрировавшего свой терапевтический потенциал в условиях тяжелых повреждений миокарда, благодаря известным эффектам: участию в синтезе АТФ в клетках, защите клетки от действия свободных радикалов, восстановлению активности других антиоксидантов [2, 9, 11, 12, 14, 15].

Цель исследования: изучение эффективности и переносимости коэнзима Q10 (Кудесан) при пролапсе митрального клапана на фоне дисплазии соединительной ткани.

Материалы и методы. Были обследованы 90 пациентов с ПМК на фоне недифференцированной ДСТ. Критерии включения: письменное информированное согласие больного, для детей — письменное информированное согласие родителей; наличие пролапса митрального клапана 1–2 степени, наличие признаков и симптомов недифференцированной дисплазии соединительной ткани; наличие нарушений ритма сердца по данным ЭКГ и холтеровского мониторирования ЭКГ (ХМ ЭКГ) (метаболическая кардиомиопатия); возраст больных от 14 до 20 лет.

Критерии исключения: прием препаратов с заведомо известной антиоксидантной активностью; указания на индивидуальную непереносимость исследуемого препарата; невозможность по каким-либо причинам участвовать в проспективном исследовании. В исследование были включены 60 пациентов (группа исследования) в возрасте 17–20 лет (средний возраст 18 лет; 29 юношей, 31 девушка) с ПМК 1–2 степени без регургитации. У 27 пациентов ПМК сочетался с признаками миксоматозной дегенерации клапана, у 38 человек регистрировалось пролабирование передней створки МК, у 17 — задней створки, у 5 — обеих створок МК. В качестве группы контроля обследовались 30 практически здоровых добровольцев.

Группы были сравнимы по полу и возрасту. Для проведения рандомизированного проспективного когортного, одноцентрового, параллельного, простого слепого, плацебо-контролируемого исследования после анализа исходных характеристик в группе пациентов с ПМК была проведена рандомизация: группа I (n = 30), группа II (n = 30). Рандомизация проводилась в соотношении 1:1 с помощью непрозрачных заклеенных пронумерованных конвертов: в конверты произвольным образом вкладывались коды рандомизации (30 билетов с кодом «1» — группа лечения (группа I) и 30 билетов с кодом «2» — группа плацебо (группа II)). Пациентам группы I (возраст старше 10 лет) Кудесан назначался по 30–33 капли (1,5 мл, 45 мг Q10) 1 раз в сутки (предварительно растворенный в кипяченой воде или напитке) в течение 2 месяцев, затем следовала фаза наблюдения. Пациентам группы II (возраст старше 10 лет) назначалось плацебо Кудесана в той же дозе и тем же курсом, что и в группе I.

Всем пациентам проводилось ХМ ЭКГ, ЭхоКГ-исследование в М- и В-режимах, допплеровское исследование в непрерывноволновом и импульсном режимах, цветное допплеровское картирование. Для выявления и оценки астенических проявлений использовалась шкала астении опросника, разработанного Д.?М.?Менделевичем и К.?К.?Яхиным [4]. Для оценки качества жизни применяется русифицированная версия опросника SF-36, апробированная в Институте клинико-фармакологических исследований (Санкт-Петербург). Субъективную оценку переносимости препарата оценивали с помощью визуальных аналогов шкалы. Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета программ SPSS for Windows v.10.0.5. Использовался критерий Манна–Уитни, двухвыборочный и одновыборочный критерий Уилкоксона, c2. Достаточным считался уровень значимости р ≤ 0,05.

Результаты и обсуждения. В литературе особое внимание уделяется осложнениям ПМК (внезапная смерть, сложные нарушения ритма, тромбоэмболии, инфекционный эндокардит), способным влиять на прогноз жизни пациентов. Однако следует отметить, что указанные осложнения редки, и их риск зависит от многих факторов, в частности, от степени пролапса, его локализации (наибольший риск отмечен при пролабировании задней створки), выраженности изменений соединительнотканной структуры клапанно-хордального аппарата (миксоматозной дегенерации) и пр. В то же время негативное влияние ПМК на клинический статус, работоспособность и качество жизни — наиболее общая проблема, с которой приходится сталкиваться врачу, курирующему пациентов указанной группы. Следует иметь в виду, что более чем у трети пациентов с ПМК проблемы, связанные со здоровьем, обусловлены не только изменениями собственно клапанного аппарата, но и наличием других синдромов ДСТ (торакодиафрагмального, сосудистого, синдрома нарушений диастолической аспирации сердца, вегето-сосудистой дистонии и др.) [5].

В нашем наблюдении все пациенты группы исследования имели астенический тип конституции, у 38 пациентов имелась астеническая форма грудной клетки, у 17 — воронкообразная деформация грудной клетки (1–2 степени), у 5 — килевидная деформация грудной клетки I степени, у 29 человек — кифосколиоз грудного отдела позвоночника I степени, у 15 — кифосколиоз II степени. У 35 пациентов выявлялись аномально расположенные хорды левого желудочка, у 10 человек — пролапс трикуспидального клапана I степени без регургитации.

Исходно пациенты группы исследования в отличие от представителей группы контроля предъявляли множество жалоб астенического характера (54/60 и 12/30 соответственно, p < 0,001), кардиальных жалоб (60/60 и 15/30 соответственно, p < 0,001) на сердцебиения (48/60), перебои в работе сердца (22/60), кардиалгии различного характера (56/60); а также достоверно чаще пациентов беспокоили ощущения нехватки воздуха при умеренной физической нагрузке (46/60 и 8/30 соответственно, p < 0,01), эпизоды головокружения (28/60 и 2/30 соответственно, p < 0,01), ортостатические реакции (32/60 и 9/30 соответственно, p < 0,05).

При проведении ЭКГ и ХМ ЭКГ были выявлены случаи манифестных и латентных нарушений ритма и проводимости сердца. Проведение ХМ ЭКГ в большинстве случаев было более информативно в диагностике нарушений ритма у пациентов с ПМК, что диктует необходимость включения этого метода диагностики в программу обследования пациентов с ДСТ. По данным суточного мониторирования ЭКГ у пациентов с ПМК фиксировались суточные колебания сердечного ритма от 50 до 154 уд/мин. Наиболее частыми нарушениями ритма были синусовая тахикардия (45/60), синусовая аритмия (12/60), суправентрикулярная экстрасистолия (34/60), редкая желудочковая экстрасистолия (29/60), синусовая брадикардия (10/60). В группе исследования достоверно чаще выявлялись синдром ранней реполяризации желудочков (42/60 и 5/30, p < 0,01), нарушения процессов реполяризации различной степени выраженности (56/60 и 10/30, p < 0,01).

Маркером нарушений процессов метаболизма в миокарде пациентов с ДСТ являются изменения на ЭКГ в виде деформаций конечной части желудочкового комплекса — смещения сегмента ST (не более 2 мм) и изменения зубца Т [Нечаева]. По данным ЭКГ у большинства пациентов группы исследования выявлялись изменения конечной части желудочкового комплекса, которые мы трактовали в аспекте метаболической кардиомиопатии. I степень нарушения реполяризации (увеличение амплитуды зубца T V2–4, синдром TV2 > TV6 и укорочение сегмента ST) выявлялась у 31 пациента (55,4%); II степень (инверсия зубца Т, смещение сегмента ST V2-V3 вниз от 0,5 до 1,0 мм) — у 19 пациентов (33,9%), III степень нарушений реполяризации определялась реже — в 10,7% случаев (у 6 из 56 человек).

Анализ вариабельности сердечного ритма (ВСР) у пациентов с ПМК по сравнению с группой контроля продемонстрировал достоверно более высокие значения среднесуточных показателей — SDNN, SDNNi, RMSSD. Показатель, отражающий активность симпатического отдела,?— SDANN достоверно не различался в рассматриваемых группах (табл. 1).

Анализ показателей клинического опросника для выявления и оценки невротических состояний выявил присутствие в психологическом профиле пациентов такого феномена, как невротическая тревога (табл. 2). Кроме того, средние значения по шкалам астении и вегетативных нарушений находились за пределами нормального диапазона.

Анализ полученных данных показал, что у молодых людей с ПМК качество жизни в целом по группе по большинству шкал находилось на достаточно высоком уровне. Однако при сравнении со здоровыми сверстниками было выявлено, что среди шкал качества жизни (КЖ), характеризующих физический компонент здоровья (ФКЗ), лишь показатель физического функционирования (ФФ) практически не отличался от такового в группе контроля (+0,7%; р > 0,05) (табл. 3).

Ухудшение качества жизни вследствие боли (–11,8%; р < 0,001), быстрой утомляемости и снижения работоспособности (ролевое физическое функционирование (РФФ): –20,1%; р < 0,01) определило более негативное отношение к состоянию своего здоровья представителей группы исследования (общее здоровье (ОЗ): –8,3%; р < 0,05). Но, несмотря на это, в физическом отношении молодые люди с ПМК в целом оценили себя ничуть не хуже, чем здоровые студенты (ФКЗ: –0,9%; р > 0,05). Превышение рубежа в 50 баллов по биполярным шкалам жизненной активности (Ж) и психического здоровья (ПЗ) характеризует молодых лиц с ПМК как вполне активных, жизнерадостных, полных сил и энергии. Тем не менее уровень качества жизни по указанным шкалам у представителей группы исследования был значительно ниже, чем в группе контроля (–11,6%, р < 0,001 по шкале «Ж» и –8,4%, р < 0,05 по шкале «ПЗ»).

Кофермент Q10 — это витаминоподобное вещество, являющееся структурно-функциональным компонентом митохондрий, участвующим в электронном транспорте и синтезе АТФ. Биоэнергетическая функция кофермента Q10 считается важнейшей в его клиническом применении, особенно в отношении клеток с высоким уровнем метаболизма, таких как кардиомиоциты. Раньше и больше других органов дефицит Q10 наблюдается в миокарде, в котором интенсивность энергозатрат наиболее высока. Учитывая несомненную вовлеченность миокарда в патологический процесс при наличии соединительнотканной дисплазии митрального клапана, для лечения пациентов с ПМК был выбран препарат кофермента Q10 Кудесан. После проведения рандомизации пациенты группы исследования в течение двух месяцев получали терапию: группа I — коэнзим Q10, группа II — плацебо. Повторное обследование проводилось после завершения курса лечения.

В группе I отмечена достоверная динамика по ряду субъективных проявлений: уменьшилась частота регистрации жалоб со стороны сердечно-сосудистой системы (табл. 4, рис. 1–2).

Положительной динамике при оценке жалоб на общую слабость, снижение работоспособности, утомляемость в группе I соответствовала достоверная положительная динамика по показателю шкалы астении клинического опросника (–1,43 и 1,29 соответственно до и после лечения; p < 0,05). Кроме того, показатель шкалы тревоги достиг значения, характеризующего уровень здоровья (–1,67 и 1,32 соответственно до и после лечения; p < 0,05). В обеих группах не было отмечено существенной динамики по показателям ВСР и шкалы вегетативных нарушений клинического опросника (рис. 3). В группе II не было отмечено динамики улучшения по показателям шкал клинического опросника.

В группе I наблюдалась достоверная положительная динамика по характеристикам аритмического синдрома и проявлениям метаболической кардиомиопатии (табл. 5). Позитивная динамика ЭКГ-изменений проявилась в снижении частоты встречаемости нарушений процессов реполяризации I степени (р < 0,05) и II степени (р < 0,05).

Анализ эктопической активности по данным ХМ ЭКГ выявил положительную динамику в группе I — уменьшение частоты регистрации синусовой тахикардии, желудочковой и суправентрикулярной экстрасистолии (табл. 4, рис. 5).

Исследования разных авторов подтверждают тот факт, что ПМК как признак дисплазии соединительной ткани сердца может существенно влиять на сердечный ритмогенез. Так, возникновение наджелудочковой аритмии связывают с увеличением и изменением электрической активности клеток левого предсердия, подвергающегося раздражению в период систолы, пролабирующей миксоматозно измененной створкой митрального клапана и/или струей митральной регургитации, а возникновение желудочковых экстрасистол — с механическим раздражением стенки левого желудочка миксоматозно измененными хордами [5, 6]. По нашим данным, в обеих группах на фоне проводимой терапии отсутствовала значимая динамика ЭхоКГ-параметров сердца. Кроме того, не было получено статистически достоверных изменений параметров, характеризующих вегетативный тонус.

Это может косвенно свидетельствовать о связи положительной динамики как субъективных проявлений (кардиальные жалобы, астенический синдром), так и объективных данных (аритмический синдром, процессы реполяризации) с эффектом влияния коэнзима Q10 на метаболические процессы в миокарде. На фоне приема коэнзима Q10 (Кудесан) не было зарегистрировано аллергических реакций. Большинство пациентов характеризовали переносимость препарата как хорошую и очень хорошую (25/30; средний балл 8,76), 5 пациентов в начале курса терапии (первые две недели приема) на фоне отчетливого улучшения работоспособности, переносимости физических и интеллектуальных нагрузок отмечали умеренно выраженные нарушения сна (трудность засыпания).

Учитывая указанную положительную динамику на фоне приема коэнзима Q10 в течение двух месяцев, мы провели анализ эффективности двух курсов терапии (интервал между курсами составил два месяца) в группе пациентов с ПМК. По результатам анализа жалоб пациентов отмечено: отсутствие жалоб на кардиалгии и сердцебиения (исходно на момент включения в исследование, соответственно 90,0 и 96,7%), уменьшение жалоб на перебои в работе сердца (50,0% — исходно, 33,3% — после первого курса терапии, 10,0% — после второго курса терапии). Наиболее существенная динамика отмечена при оценке проявлений астенического синдрома: снижение частоты регистрации жалоб на общую слабость, утомляемость, снижение работоспособности (100% — исходно, 6,7% — к окончанию второго курса терапии).

Кроме того, после завершения второго курса терапии, помимо сохранения удовлетворительных показателей по шкалам астении и тревоги клинического опросника для выявления невротических расстройств, наблюдалась достоверная положительная динамика по шкале вегетативных нарушений (–1,67 исходно, 1,01 — после окончания терапии), при этом у 66,7% пациентов указанный показатель соответствовал уровню здоровья (> 1,28). Можно предполагать, что улучшение общего самочувствия, уменьшение кардиальных жалоб, которые зачастую плохо переносятся пациентами и интерпретируются как проявления тяжелого заболевания, улучшило эмоциональный фон и уменьшило вегетативную напряженность. Анализ электрофизиологических показателей деятельности сердца продемонстрировал снижение частоты регистрации эпизодов синусовой тахикардии (80,0% исходно, 6,7% — после окончания второго курса терапии), желудочковой и суправентрикулярной тахикардии (80,0% исходно, 3,3% — после окончания второго курса), нарушений процессов реполяризации (100,0% исходно, 10,0% — после окончания второго курса терапии).

При оценке динамики качества жизни в группе I после окончания курсов терапии было выявлено улучшение качества жизни, при этом наиболее значимая динамика определялась по окончании второго курса терапии (табл. 6).

Так, отмечалось улучшение по шкалам боли, ролевого физического функционирования, что привело к увеличению суммарного физического компонента здоровья, жизнеспособности. Общий фон настроения при этом существенно не изменился и не препятствовал выполнению повседневной работы.

Переносимость препарата большинством пациентов характеризовалась как хорошая и очень хорошая (средний балл 8,67), в 26% случаев пациенты отмечали трудность засыпания в начале курса приема препарата, которая к 4-й неделе приема исчезала и не требовала отмены препарата. Возникновение указанного эффекта пациенты связывали с общим повышением физической активности и сохранением работоспособности в вечернее время.

Заключение. Применение препарата коэнзима Q10 (Кудесан) у пациентов с ПМК на фоне дисплазии соединительной ткани патогенетически обоснованно и эффективно в терапии метаболической кардиомиопатии и астенического синдрома. Курсовое назначение коэнзима Q10 (Кудесан) приводит к улучшению субъективного самочувствия у большинства пациентов, купированию проявлений астении (повышает работоспособность, снижает утомляемость), улучшает электрофизиологические показатели сердечной деятельности (устраняет нарушения процессов реполяризации миокарда, уменьшает выраженность и частоту регистрации аритмического синдрома). Применение коэнзима Q10 (Кудесан) в дозе 45 мг/сут. обычно хорошо переносится пациентами. В первые недели приема возможно появление жалоб на нарушение засыпания, которое не требует отмены препарата и проходит самостоятельно. У пациентов с ПМК на фоне дисплазии соединительной ткани оправдано проведение повторных двухмесячных курсов терапии коэнзимом Q10 (Кудесан) в связи с более выраженным влиянием на качество жизни пациентов и показатели сердечной деятельности.

Литература

1. Клеменов А.?В. Первичный пролапс митрального клапана. М.: Интерика, 2006. 72 с.
2. Лакомкин В.?Л., Коркина О.?В. и др. Защитное действие убихинона (коэнзима Q10) при ишемии и реперфузии сердца // Кардиология, 2002, 12, 51–55.
3. Ланкин В.?З., Тихазе А.?К., Беленков Ю.?Н. Антиоксиданты в комплексной терапии атеросклероза: pro et contra // Кардиология, 2004, 2, 72–81.
4. Менделевич В.?Д. Клиническая медицинская психология: Практическое руководство. М.: Медпресс, 1998. 542 с.
5. Нечаева Г.?И. Кардиогемодинамические синдромы при дисплазии соединительной ткани (клиника, диагностика, прогноз): автореф. дис. … д-ра мед. наук. Томск, 1994. 37 с.
6. Швецова Е.?В. Дифференцированная клинико-эхокардиографическая оценка структуры и функции митрального клапана при дисплазии соединительной ткани сердца: автореф. дис. … канд. мед. наук. Омск, 2002. 19 с.
7. Barlow J.?B. Mitral valve billowing and prolapse — an overview // Aust. NZJ Med. 1992; 22 (Suppl 5): P. 541–549.
8. Beal M.?F., Henshaw D.?R., Jenkins B.?G. et al. Coenzyme Q10 and nicotinamide block striatal lesions produced by the mitochondrial toxin malonate // Ann Neurol. 1994; 36: 882–888.
9. Crestanello J.?A., Doliba N.?M. et al. Effect of coenzyme Q10 supplementation on mitochondrial function after myocardial ischemia reperfusion // J.?Surg. Res. 2002; 102 (2): 221–228.
10. Khatta M., Alexander B.?S., Krichten C.?M. et al. The effect of co-enzyme Q10 in patients with congestive heart failure // Ann Intern Med. 2000; 132: 636–640.
11. Kishimoto C., Tomioka N., Nakayama Y., Miyamoto M. Anti-oxidant effects of coenzyme Q10 on experimental viral myocarditis in mice // J.?Cardiovasc. Pharmacol. 2003; 42 (5): 588–592.
12. Kwong L.?K., Kamzalov S., Rebrin I., Bayne A.?S. et al. Effects of coenzyme Q10 administration on its tissue concentrations, mitochondrial oxidant generation, and oxidative stress in the rat // Free Radic. Biol. Med., 2002, 33 (5): 627–638.
13. Marriage B., Clandinin M.?T., Glerum D.?M. Nutritional cofactor treatment in mitochondrial disorders // J Am Diet Assoc. 2003; 103 (8): 1029–1038.
14. Mortinsen S.?A. Overview of coenzyme Q10 as adjunctive therapy in chronic heart failure. Rationale, design and end-points of «Q-symbio» — a multinational trial // Biofactors 2003; 18: 79–89.
15. Singh R.?B., Shinde S.?N., Chopra R.?K. et al. Effect of coenzyme Q10 on experimental atherosclerosis and chemical composition and quality of atheroma in rabbits // Atherosclerosis 2000; 148 (2): 275–282.
16. Watson P.?S., Scalia G.?M., Galbraith A. et al. Lack of effect of coenzyme Q10 on left ventricular function in patients with congestive cardiac failure // J. Am Coll Cardiol. 1999; 33: 1549–1552.

Г. И. Нечаева, доктор медицинских наук, профессор
И. В. Друк, кандидат медицинских наук, доцент
Е. А. Лялюкова, кандидат медицинских наук, доцент
В. В. Кузнецова
Ю. В. Москвина
Ю. В. Терещенко, кандидат медицинских наук

ГОУ ВПО ОмГМА Росздрава, Омск

Контактная информация об авторах для переписки: profnechaeva@yandex.ru