Анемия является частым осложнением хронической болезни почек (ХБП), главным образом из-за утраты почками способности секретировать достаточное для стимуляции кроветворения количество эритропоэтина. Анемия может развиваться при ХБП еще задолго до терминальной стадии ХБП (5 стадия, диализ) и затем углубляться по мере ее прогрессирования, так как сморщивание почек ведет к падению синтеза гормона роста эритроцитов — эритропоэтина в перитубулярных клетках проксимальной части нефрона [1, 2]. Снижение продукции эритропоэтина — наиболее важная причина анемии у больных ХБП с нарушением функции почек. Другие факторы (укорочение жизни эритроцитов, тромбоцитарная дисфункция, обусловливающая кровоточивость, действие уремических токсинов на эритроциты, снижение уровня железа из-за неадекватного всасывания в кишечнике и гемодиализных кровопотерь, удаление при программном гемодиализе (ГД) фолиевой кислоты, индуцированный паратгормоном остеофиброз) имеют дополнительное значение [1, 3]. При развитии почечной недостаточности нарушается свойственная здоровым людям обратная линейная зависимость между уровнем плазменного эритропоэтина и концентрацией гемоглобина. В результате синтез эритропоэтина не увеличивается пропорционально тяжести анемии. Развивается неэффективный эритропоэз, сопровождающийся внутрикостномозговым гемолизом, сокращением средней продолжительности жизни эритроцитов [1].
Выраженность и длительность почечной анемии при ХБП во многом определяют тяжесть астенического синдрома у больных, степень переносимости ими физической нагрузки, снижение эффективности умственной деятельности, чувствительность к инфекциям и увеличивают опасность постгемотрансфузионного гемохроматоза [1, 3, 4].
Особенно велик «вклад» анемии в прогрессирование эксцентрической формы гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), обнаруживаемой у 45–55% больных, поступающих на лечение программным ГД и постоянным амбулаторным перитонеальным диализом (ПАПД). Выраженность ГЛЖ, определяющая степень риска летального исхода на ГД и на ПАПД, обратно пропорциональна уровню гемоглобина крови. При далеко зашедшей ГЛЖ летальность увеличена в 4 раза, риск острого инфаркта миокарда в 3–6 раз, риск развития острой левожелудочковой недостаточности и тяжелых нарушений ритма в 4 раза [1, 5, 6].
Ранняя — на додиализных стадиях ХБП — коррекция анемии препаратами эпоэтина и железа улучшает качество жизни и снижает риск смерти от сердечно-сосудистых осложнений у больных с ХБП при последующем лечении программным ГД [1, 7].
Обнаружен разносторонний стимулирующий эффект препаратов эпоэтина на пролиферацию эритроидных клеток, их созревание, скорость синтеза глобина, порфиринов, а также на утилизацию железа, скорость выхода ретикулоцитов из костного мозга в кровь и превращение их в зрелые эритроциты [1, 8, 9]. В России препараты эпоэтина используются с 1989 г. Наибольшим опытом их применения у больных ХБП на преддиализных стадиях располагает клиника им. Е. М. Тареева [7, 10, 11].
Распространенность анемии у больных на преддиализных стадиях ХБП
Последние данные указывают на то, что анемия развивается уже на самых ранних стадиях ХБП. Несмотря на варьирование, чаще всего уровень гемоглобина снижается менее 11,0 г/дл на той стадии почечной недостаточности, когда скорость клубочковой фильтрации (СКФ) уменьшается до 30 мл/мин [1, 8].
В соответствии с результатами исследования NHANES III (the Third National Health and Nutrition Examination Survey) только у 1% испытуемых с СКФ > 60 мл/мин была зарегистрирована анемия (критерии диагностики — концентрация гемоглобина < 12,0 г/дл у мужчин и < 11,0 г/дл у женщин). В то же время в группе пациентов с ХБП снижение уровня гемоглобина менее 12,0 г/дл было отмечено у 25% участников исследования со СКФ > 50 мл/мин [2].
У больных системными заболеваниями анемия развивается при более высоких значениях СКФ: у мужчин при клиренсе креатинина 90 мл/мин и у женщин — 70 мл/мин [11]. 20% больных диабетической нефропатией при переходе в III стадию ХБП имеют выраженную анемию [2]. К тому же для пациентов, принимающих (или принимавших раннее) цитостатические препараты по поводу активности системного васкулита, гломерулонефрита, характерно снижение чувствительности костного мозга к средствам, стимулирующим гемопоэз [11].
Влияние анемии на сердечно-сосудистую систему. Целевой уровень гемоглобина при лечении анемии
Результаты исследований, проводившихся среди пациентов с ХБП, свидетельствуют об улучшении показателей сердечной деятельности с признаками регрессии ГЛЖ при повышении уровня гемоглобина c < 10,0 до > 10,0 г/дл [12]. Повышение либо поддержание концентрации гемоглобина на более высоком уровне способствовало обратному развитию и других симптомов анемии. Выявлено выраженное снижение увеличенного сердечного выброса при поддержании концентрации гемоглобина в физиологических пределах по сравнению с пациентами с уровнем гемоглобина 10,0–11,0 г/дл. Отмечено положительное влияние оптимизации уровня гемоглобина на показатели сердечного выброса, среди них в 55% случаев обратное развитие ГЛЖ эксцентрического типа. Среди больных с ХБП в преддиализном периоде выявлено улучшение фракции выброса после повышения уровня гемоглобина с 10,5 до 13,0 г/дл как у страдающих сахарным диабетом, так и у пациентов без данной патологии [13].
Выявлено, что увеличение уровня гемоглобина с > 11,0 г/дл (гематокрит > 33%) до его полной «нормализации» приводит к значительному увеличению показателей качества жизни пациентов с ХБП, при этом некоторые составляющие показателя качества жизни (самочувствие, утомляемость, склонность к депрессии, толерантность к физической нагрузке) улучшались у тех пациентов, чей уровень гемоглобина был максимально приближен к норме, по сравнению с группой больных, имевших концентрацию гемоглобина около 11,0 г/дл [14].
В исследовании, проведенном в нашей клинике [7], было продемонстрировано, что достижение целевого уровня гемоглобина (12–12,5 г/л) позволило улучшить общее самочувствие больных с ХБП III стадией, в то время как у аналогичных больных без лечения анемии самочувствие было значительно хуже и продолжало ухудшаться по мере нарастания почечной недостаточности.
Таким образом, поддержание гемоглобина на уровне, превышающем 10,0–11,0 г/дл, в среднем около 14,0 г/дл, приводит к улучшению качества жизни.
Согласно пересмотренным Европейским рекомендациям по оптимальной практике лечения анемии у больных с ХБП концентрация гемоглобина должна составлять > 11,0 г/дл (гематокрит > 33%), при этом данный уровень следует достигнуть в течение четырех месяцев от начала противоанемического лечения независимо от возраста, пола и этнической принадлежности. Пациенты с исходно крайне низкой концентрацией гемоглобина должны достичь указанного уровня как можно быстрее при ежемесячном повышении гемоглобина [1].
На сегодняшний день имеются данные, указывающие на отсутствие связи между повышением уровня гемоглобина и выраженным изменением реологии крови. На практике величина артериального давления (АД) при повышении уровня гемоглобина обычно не изменяется [8].
Влияние уровня гемоглобина на темпы прогрессирования почечной недостаточности
Некоторым авторам удалось продемонстрировать благоприятные эффекты раннего применения препаратов эпоэтина на функцию почек. Например, C. Gouva et al. [15] изучили эффект эпоэтина в рандомизированном исследовании двух групп больных — всего 88 с сывороточным уровнем креатинина 2–6 мг/дл и концентрацией гемоглобина 9–11,6 г/дл. Пациентам основной группы лечение эпоэтином начинали сразу и старались добиться целевого уровня гемоглобина ≥ 13 г/дл, в то время как больным контрольной группы терапию проводили только при снижении уровня гемоглобина < 9 г/дл. В течение в среднем 22,5 месяца выявили достоверное замедление прогрессирования нефропатии у больных, получивших раннюю терапию эпоэтином.
В клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е. М. Тареева среди больных ХБП и анемией, у которых удалось длительно (более 6 месяцев, чаще 12–18 месяцев) поддерживать целевой уровень гемоглобина, при постоянном контроле АД нами отмечено статистически значимое торможение скорости прогрессирования почечной недостаточности по сравнению с больными, которым лечение анемии не проводили [7]. Среди наблюдаемых нами больных, получавших Рекормон на преддиализном этапе не менее 6–12 месяцев, в течение первого года лечения программным гемодиализом достоверно реже, чем среди больных, которым лечение Рекормоном было начато одновременно с гемодиализом, отмечались сердечно-сосудистые осложнения — улучшение функционального класса стенокардии (соответственно 7,1% и 20%), эксцентрическая ГЛЖ (0% и 13,3%), нарушение ритма сердца (0% и 6,7%), хроническая сердечная недостаточность (0% и 13,3%) [7].
Классификация препаратов рекомбинатного эпоэтина
Используемые в Российской Федерации препараты эпоэтина — это высокоочищенные гликопротеиды с молекулярной массой около 30 000 дальтон, синтезируемые в клетках млекопитающихся, содержащих встроенный ген эпоэтина человека. Состоят из полипептидных цепей (альфа- или бета-цепь) и карбогидратной части, на концах которой расположены сиаловые группы, предотвращающие инактивацию гормона. Применяют 2 группы эпоэтинов:
- эпоэтины альфа: Эпрекс, Эпокрин, Эритростим, Эральфон;
- эпоэтины бета: Рекормон.
В июле 2007 г. зарегистрирован и теперь применяется в клинике дарбэпоэтин альфа (Аранесп) — стимулятор эритропоэза, который благодаря углеводному наполнителю с повышенным содержанием сиаловой кислоты имеет конечный период полураспада в три раза длиннее, чем эпоэтин альфа. Производится с использованием генной технологии в клетках яичников китайского хомяка (СНО-К-1). Результаты рандомизированных исследований продемонстрировали, что дарбэпоэтин альфа способен эффективно купировать анемический синдром у пациентов с ХБП как при внутривенном, так и при подкожном однократном еженедельном введении в дозе 0,45 мкг/кг массы тела.
В 10 клинических исследованиях II и III фазы, проводившихся в различных странах мира более чем у 2700 пациентов с ХБП, доказана эффективность и безопасность активатора рецепторов эритропоэтина длительного действия (continuous erythroietin receptor activator — CERA; Мирцера). Это новый стимулятор эритропоэза, который обладает уникальным механизмом взаимодействия с рецептором, характеризуется самым длительным периодом действия из всех существующих эритропоэз-стимулирующих агентов [13]. Результаты исследований показали, что оптимальным режимом введения Мирцеры (Mircera) с целью коррекции уровня гемоглобина является введение препарата подкожно или внутривенно в начальной дозе 0,6 мкг/кг массы тела 1 раз в 2 недели. Дальнейшее увеличение дозы на 25–50% можно проводить с интервалом 1 раз в месяц до достижения индивидуального целевого уровня гемоглобина. Для поддержания достигнутого уровня гемоглобина коррекцию дозы проводят не чаще 1 раза в месяц. Регистрация препарата в Российской Федерации ожидается в ближайшее время.
Продолжение читайте в следующем номере.
Ю. С. Милованов, кандидат медицинских наук, доцент
Л. Ю. Милованова, кандидат медицинских наук
И. А. Добросмыслов
ММА им. И. М. Сеченова, Москва
Ключевые слова: хроническая болезнь почек, почечная недостаточность, анемия, уровень гемоглобина, рекомбинантный эпоэтин, препараты железа.
Купить номер с этой статьей в pdf