Бенфотиамин в клинической практике

В 1929 году голландский врач Христиан Эйкман (Ch. Eijkman) получил Нобелевскую премию за открытие причины болезни бери-бери, при которой выявлялась тяжелая полиневропатия, — недостаток тиамина (витамина В1). Тиамин широко используется многие десятилетия для лечения различных неврологических заболеваний периферической нервной системы [32]. Основным недостатком применявшихся водорастворимых соединений тиамина являлась их низкая биодоступность при приеме внутрь, обусловленная разрушением водорастворимых тиаминов тиаминазами кишечника. Биодоступность тиамина ограничивает барьер всасывания. Различные исследования показали, что всасывание тиамина подвержено зависимому от дозы двойственному механизму.

До концентрации примерно 2 ммоль тиамин всасывается активно по механизму насыщения, на который при более высоких дозировках наслаивается пассивная диффузия, которая менее эффективна. Поступление водорастворимого тиамина в цитоплазму клеток недостаточно вследствие плохого проникновения через липидные слои мембран. Этих недостатков лишены жирорастворимые соединения с тиаминоподобной активностью, которые дозозависимо всасываются в кишечнике, не разрушаются тиаминазами и легко проникают в цитоплазму через клеточные мембраны [13, 20]. Учитывая, что эффективным является только лечение достаточно большими дозами тиамина, с достижением его высокой концентрации в крови и цитоплазме клеток, липофильные соединения имеют несомненные преимущества по сравнению с их водорастворимыми аналогами [44].

Бенфотиамин был синтезирован в 1954 году в Японии в лабораториях компании Sankyo, когда ученые искали эффективное средство для лечения болезни бери-бери. Было создано много различных липофильных соединений с тиаминоподобной активностью, и вся группа получила название «аллитиамины». Бенфотиамин после перорального приема обладает наибольшей биодоступностью и безопасностью по сравнению с другими аллитиаминами [19, 21] (рис. 1). Также бенфотиамин лучше других аллитиаминов проникает в периферические нервы. Сравнительные исследования биодоступности бенфотиамина и водорастворимых тиаминов показали, что бенфотиамин обеспечивает наибольшую концентрацию вещества в плазме, эритроцитах, спинномозговой жидкости, печени, периферических нервах и более длительно сохраняется в организме [13, 33].

Бенфотиамин реализует свой эффект за счет воздействия на различные механизмы формирования патологических состояний. При сахарном диабете (СД) оксидативный стресс вызывает нарушение углеводного обмена с накоплением промежуточных продуктов, инициирующих активность основных механизмов, приводящих к патологии клеток различных органов [15, 16, 36]. Бенфотиамин увеличивает активность транскетолазы, фермента, регулирующего углеводный обмен, что нормализует содержание промежуточных продуктов обмена глюкозы за счет активации пентозофосфатного шунта [37]. Активность транскетолазы определяется ее кофакторами тиамин-дифосфатом или тиаминпирофосфатом, которые образуются при фосфорилировании бенфотиамина. Активность транскетолазы может значительно увеличиваться при введении больших доз бенфотиамина (рис. 2). При введении бенфотиамина уменьшается активность протеинкиназы С, снижается транскрипция ядерного фактора «каппа-би» (NF-kB), уменьшается продукция эндотелиальной синтетазы оксида азота и эндотелина-1.

Важным при введении бенфотиамина является уменьшение содержания в цитоплазме клеток метилглиоксаля, который реагирует со свободными аминогруппами белков, приводя к образованию конечных продуктов избыточного гликирования (AGEs — advanced glycation endproducts) [38]. AGEs ответственны за формирование клеточной дисфункции, развитие воспалительных процессов и патологии сосудистой стенки. Также бенфотиамин уменьшает изменения, связанные с активацией полиолового пути утилизации глюкозы, в первую очередь обусловленные истощением содержания антиоксидантного фермента восстановленного глутатиона и накоплением сорбитола [12]. Бенфотиамин существенно улучшает состояние эндотелиальных клеток за счет нормализации их реплицирования и снижения в них активности процессов апоптоза [10, 31, 35]. За счет активации транскетолазы в эритроцитах и гломерулярном аппарате бенфотиамин защищает почки от поражения из-за высокой гликемии и предотвращает развитие диабетической нефропатии [7, 29]. При дефиците тиамина у больных алкоголизмом и хронической почечной патологией бенфотиамин нормализует его дефицит и может предотвращать развитие нефропатий [30].

Целью назначения бенфотиамина может быть необходимость восполнить дефицит, который может возникать при диетических ограничениях у бедных людей или вегетарианцев, при действии различных токсических веществ (этанол) или применении лекарственных препаратов (например, изониазида — противотуберкулезного лекарственного средства), после хирургических вмешательств на желудочно-кишечном тракте, при заболеваниях кишечника (синдром нарушения всасывания). Снижение уровня тиамина наблюдается у почти 30% алкоголиков из-за особенностей питания, нарушения механизмов абсорбции тиамина в кишечнике в результате действия этанола и его метаболитов (ацетальдегида), поражения печени с нарушением депонирования витамина В1. Особо следует отметить, что больные алкоголизмом с дефицитом тиамина и полиневропатией отмечают недостаточный эффект при лечении водорастворимыми формами тиамина. Дефицит тиамина отмечается у многих больных с диабетической полиневропатией (ДПН) [39]. Синдром нарушения всасывания приводит к снижению содержания тиамина в плазме и клетках после оперативных вмешательств на желудке и кишечнике, вследствие чего развивается полиневропатия [27]. Во всех ситуациях, когда в плазме и цитоплазме содержание тиамина снижено, назначение препаратов, содержащих бенфотиамин, приводит к уменьшению клинических проявлений полиневропатии, улучшению состояния больных.

В России заслуженной популярностью пользуются два препарата, содержащие бенфотиамин: 1) препарат Мильгамма композитум, в состав которого входят 100 мг бенфотиамина и 100 мг пиридоксина; 2) препарат Бенфогамма, содержащий 150 мг бенфотиамина. Важным для клиницистов, использующих в своей практике препараты, содержащие бенфотиамин, является отсутствие сообщений о каком-либо взаимодействии бенфотиамина с другими лекарственными веществами. Кроме того, в литературе нет указаний на возможность токсического действия используемых больших доз бенфотиамина (до 600 мг).

Бенфотиамин применяют для лечения поздних осложнений СД, что базируется на результатах экспериментальных исследований и данных контролируемых клинических испытаний. В 1996 году доказали, что большие дозы бенфотиамина способны ингибировать образование AGEs в клетках у экспериментальных животных и человека [14]. В 2001 году выявлено действие бенфотиамина на образование AGEs в периферических нервах у крыс со стрептозотоциновым диабетом и показано, что бенфотиамин снижает содержание метилглиоксаля [35]. Бенфотиамин уменьшает гипоперфузию и улучшает оксигенацию тканей, восстанавливает эндотелийзависимую вазодилятацию и ингибирует апоптоз [11]. При обследовании больных СД 2-го типа обнаружено, что прием бенфотиамина предотвращает развитие эндотелиальной дисфункции в кровеносных сосудах и оксидантного стресса после приема жареной пищи, содержащей большое количество AGEs. В 2003 году в эксперименте показана способность бенфотиамина активировать транскетолазу, уменьшать содержание промежуточных продуктов обмена глюкозы, переводя их в пентозно-эритрозный шунт [22]. Несмотря на то, что не отмечено достоверного снижения активности транскетолазы при СД по сравнению с нормой, назначение тиамина привело к активации данного фермента в 2,5 раза (

рис. 2). В настоящее время бенфотиамин является основным патогенетическим лекарственным средством для лечения поздних осложнений СД.

Эффективность препарата Мильгамма композитум исследована у больных ДПН, получавших его по одному драже 3 раза в день в течение 6 недель. После курса лечения достоверно снизилась выраженность всех тестируемых позитивных невропатических симптомов (боль, онемение, парестезии, зябкость), улучшилась вибрационная чувствительность и автономная иннервация (уменьшение тахикардии, увеличение вариабельности сердечного ритма, уменьшение латенции и увеличение амплитуды вызванного кожного симпатического ответа) [3]. Эффективность комбинации бенфотиамина (100 мг) и пиридоксина (100 мг) исследована у больных с ДПН, получавших препарат Мильгамма композитум по одному драже 3 раза в день в течение 6 недель. После лечения достоверно снизилась выраженность всех тестируемых позитивных невропатических симптомов (боль, онемение, парестезии, зябкость), улучшилась вибрационная чувствительность и автономная иннервация (уменьшение тахикардии, увеличение вариабельности сердечного ритма, уменьшение латенции и увеличение амплитуды вызванного кожного симпатического ответа). Достоверное улучшение функции соматических и автономных нервов отмечалось начиная с 3-й недели лечения [2, 5]. В исследовании BEDIP (BEnfotiamine in the treatment of DIabetic Polineuropathy) 20 больных СД с ДПН получали бенфотиамин в дозе 400 мг и 20 больных получали плацебо в течение 3 недель. На фоне приема бенфотиамина значительно уменьшались клинические проявления полиневропатии, в первую очередь боль (

рис. 3) [23]. Результаты исследования показывают, что даже непродолжительная терапия бенфотиамином способна улучшить состояние больных ДПН.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании BENDIP (BENfotiamine in DIabetic Polineuropathy) одна группа пациентов с ДПН получала 300 мг бенфотиамина в день (55 больных), другая — 600 мг бенфотиамина (57 больных) и третья группа получала плацебо (53 больных) [34]. Позитивная невропатическая симптоматика (жалобы больных на боль, жжение, онемение, ощущение покалывания иголками и ползание «мурашек») в почти одинаковой мере уменьшались при использовании доз 300 и 600 мг бенфотиамина. Значительное уменьшение неврологических симптомов полиневропатии (сила мышц, рефлексы, чувствительность) на 6 неделе по сравнению с фоновым уровнем наблюдалось в группе больных, получавших 300 и 600 мг бенфотиамина, достоверно отличаясь от группы плацебо, но доза 600 мг была более эффективной (рис. 4) (p < 0,033). Интересно с точки зрения выбора суточной дозы лекарственного препарата исследование, в котором большая группа больных СД 1-го и 2-го типов (1154 пациента) получала различные дозы бенфотиамина. Эффективность дозы бенфотиамина 300 мг/сутки оказалась достоверно выше, чем у дозы 150 мг/сутки по влиянию на неврологический дефицит.

Определенный ориентир в возможности применения бенфотиамина с профилактической целью для предупреждения развития поздних осложнений СД дает пилотное исследование 9 пациентов с СД 1-го типа, не имевших никаких поздних осложнений СД, которые в течение 28 дней получали одновременно бенфотиамин (300 мг 2 раза в день) и альфа-липоевую кислоту (600 мг 2 раза в день) [18]. На фоне лечения отмечено увеличение активности фермента транскетолазы в 2–3 раза, что привело к снижению содержания внутриклеточных AGEs и уменьшению гексозоаминового пути утилизации глюкозы. Кроме того, исследование подчеркнуло целесообразность одновременного применения препаратов у больных СД альфа-липоевой кислоты и бенфотиамина, каждый из которых действует на различные механизмы нарушенного метаболизма при ДПН.

При СД развитие патологии в системе микроциркуляции является определяющей причиной развития ретинопатии и снижения зрения, вплоть до полной слепоты. Диабетическая ретинопатия ассоциируется с увеличением содержания в сетчатке AGE и активацией протеинкиназы С, как показателей формирования оксидативного стресса. В результате у больных СД слепота наступает в 25 раз чаще, чем в общей популяции населения. В экспериментальных работах Е. Белтрамо с соавт. [8, 9] показано, что изменение клеток сетчатки возникает в результате гликирования белков экстрацеллюлярных отложений и может быть уменьшено при использовании бенфотиамина. Этой же группой исследователей выявлено, что использование бенфотиамина снижает выраженность апоптоза в клетках сетчатки и уменьшает в них содержание AGEs [10, 28]. В экспериментальном исследовании Х. П. Хеймса с соавт. показано, что бенфотиамин блокирует основные механизмы формирования клеточной патологии при гипергликемии и препятствует развитию ретинопатии [22]. В недавних исследованиях на культуре ретинальных перицитов человека показано, что бенфотиамин способен уменьшить в клетках сетчатки выраженность процессов апоптоза, который усилен при гипергликемии [9]. Результаты этих исследований показывают, что бенфотиамин (препараты «Мильгамма композитум» или «Бенфогамма») может применяться для предотвращения или задержки дебюта и прогрессирования микроциркуляторных нарушений сетчатки больных с СД.

Низкое содержание тиамина в плазме у больных СД приводит к снижению активности транскетолазы и активности пентознофосфатного пути утилизации промежуточных продуктов метаболизма глюкозы, что является основанием для развития клеточной патологии при СД. Снижение плазменного содержания тиамина обнаружено в экспериментальных работах на крысах со стрептозотоциновым СД и в клинических исследованиях (Essex UK Study) у больных СД 1-го и 2-го типов, что связывают с высоким почечным клиренсом тиамина [6, 7]. Считается, что в условиях гипергликемии активация гексозаминового пути гликолиза приводит к нарушению функции транспортеров, обеспечивающих повторное поглощение тиамина в проксимальных почечных трубочках [27]. Исследования, проведенные у больных СД 1-го типа, показали снижение уровня тиамина в плазме у 86% пациентов (p < 0,001 по сравнению со здоровыми людьми), причем выделение тиамина с мочой было достоверно выше (p < 0,004) у пациентов с микроальбуминурией по сравнению с пациентами, не имевшими микроальбуминурии [7]. Авторами сделан вывод о том, что нарушение поддержания уровня тиамина почками может быть фактором риска раннего развития патологии почек при СД. Возможность лечения нарушений выделения тиамина почками с помощью приема бенфотиамина в виде лекарственных препаратов (Мильгамма композитум и Бенфогамма) имеет отчетливые перспективы.

Измерением уровня концентрации транскетолазы в эритроцитах доказано, что дефицит возникает у больных с хронической почечной недостаточностью, что вызывает у этой группы больных развитие полиневропатии [24]. Показано, что назначение бенфотиамина больным даже с терминальной почечной недостаточностью приводит к повышению концентрации тиамина дифосфата и активности транскетолазы в эритроцитах [25]. Таким образом, бенфотиамин может быть эффективен у тиамин-дефицитных пациентов с хронической почечной недостаточностью.

Дефицит тиамина играет большую роль в развитии алкогольной полиневропатии (АЛП), которая в России является одной из самых распространенных форм генерализованного поражения периферических нервов. Алкогольное поражение периферических нервов встречается у 10% лиц, страдающих алкоголизмом, преимущественно в возрасте 40–70 лет, и может выявляться как у мужчин, так и у женщин. АЛП начинается с дистальных отделов нижних конечностей, затем по мере прогрессирования процесса могут вовлекаться проксимальные отделы ног и дистальные отделы рук [26, 45]. В большинстве случаев алкогольная полиневропатия развивается медленно, хотя известны случаи острого развития полиневропатии у больных алкоголизмом [4], что может наблюдаться и при неалкогольном дефиците тиамина [24].

Причиной формирования АЛП могут являться прямое токсическое действие этанола и его метаболитов (ацетальдегида) и недостаток поступления в организм тиамина, в том числе связанный не только с плохим питанием больных алкоголизмом, но и наличием синдрома нарушения всасывания. У больных алкоголизмом имеется повышенный риск недостаточного обеспечения всеми витаминами группы В. При обследовании 18 больных алкоголизмом и полиневропатией, не имевших дефицита тиамина, выявлено, что в этом случае развивается преимущественно поражение тонких волокон, отличающееся по клиническим, нейрофизиологическим и патоморфологическим характеристикам от невропатии при болезни бери-бери [25]. АЛП без дефицита тиамина характеризуется медленным развитием, преимущественно сенсорными симптомами, выраженными болями и симптомом «горящих ног», а в икроножном нерве обнаруживается аксональная дегенерация тонких волокон. При наличии дефицита тиамина заболевание часто начинается остро с мышечной слабости и нарушения глубокой чувствительности, а в икроножном нерве при биопсии в первую очередь обнаруживают изменения и гибель толстых нервных волокон. Во всех случаях АЛП выявляется аксональный характер поражения нервов.

В контролируемом исследовании BAP 1 STUDY (Benfotiamine in Treatment of Alcoholic Polineuropathy) для лечения в течение 8 недель АЛП в одной группе больных (30 пациентов) применяли бенфотиамин в дозе 320 мг/день, во второй группе (26 пациентов) — комбинацию бенфотиамина, пиридоксина и цианкобаламина, а в третьей группе (28 пациентов) — плацебо [42]. Бенфотиамин улучшал вибрационную чувствительность, мышечную силу и состояние больных по шкале невропатических нарушений в группах, получавших только бенфотиамин или его комбинацию с другими витаминами группы В.

Бенфотиамин достоверно уменьшал интенсивность болевого синдрома при АЛП. У 14 мужчин с АЛП использовали бенфотиамин перорально в дозе 450 мг/день в течение 2 недель и затем в дозе 300 мг/день еще в течение 4 недель [1], отметили уменьшение болей, сенсорного и моторного дефицита и улучшение показателей электромиографии. Возможно, что уменьшение интенсивности болевого синдрома при лечении АЛП обусловлено не только восполнением дефицита тиамина, но и прямым антиноцицептивным действием препарата.

С точки зрения перспектив применения препаратов Мильгамма композитум и Бенфотиамин интересны результаты экспериментального исследования, в котором мышам с СД вводили большие дозы бенфотиамина и показали уменьшение оксидативного стресса в коре головного мозга и миокарде левого желудочка, причем улучшалась сократительная способность миокарда [43,17]. Действие бенфотиамина на состояние структур центральной нервной системы особенно важно, так как известно, что в формировании церебральных нарушений при алкоголизме большую роль играет дефицит витамина В1 [40]. Вместе с тем имеются данные, что некоторые другие аллитиамины лучше проникают в цитоплазму нейронов головного мозга [41].

Применение Мильгаммы композитум и Бенфогаммы при АЛП, синдроме мальабсорбции, хронической почечной недостаточности оправдано в связи со снижением при этих состояниях уровня тиамина в плазме и клетках. Использование препаратов Мильгамма композитум и Бенфогамма, содержащих большие дозы бенфотиамина, при СД обосновано действием препарата на патогенетические механизмы формирования поздних осложнений. Многочисленные исследования в рамках доказательной медицины показали клиническую эффективность Мильгаммы композитум и Бенфогаммы при диабетической полиневропатии, ретинопатии и нефропатии. ЃЎ

Литература

1. Анисимова Е. И., Данилов А. Б. Эффективность бенфотиамина в лечении алкогольной полиневропатии // Журн неврол и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2001. ‡‚ 4, с. 216–221.
2. Верткин А. Л., Городецкий В. В. Преимущества бенфотиаминсодержащих препаратов в лечении диабетической полинейропатии // Фарматека, 2005, ‡‚ 10, с. 1–6.3.
3. Садеков Р. А., Данилов А. Б., Вейн А. М. Лечение диабетической полиневропатии препаратом Мильгамма 100 // Журнал неврологии и психиатрии, 1998, ‡‚ 9, с. 30–32.
4. Строков И. А., Алексеев В. В., Айзенберг И. В., Володина А. В. Острая алкогольная полиневропатия // Неврологический журнал. 2004, т. 9, ‡‚ 1, с. 45–50.5.
5. Маркина О. А. Значение лекарственной формы и пути введения витаминов группы В для обеспечения эффективного лечения диабетической полиневропатии // Клиническая фармакология и терапия, 2003, ‡‚ 2, с. 6–9.
6. Antonysunil A., Perkins B., Krolewski A. et al. Thiamine status and risk of early renal function decline in type 1 diabetic patients // Diabetologia. 2008. Vol. 51. S98.7.
7. Babaei-Jadid R., Karachalias N., Ahmedm N. et al. Prevention of incipient diabetic nephropathy by high-dose thiamine and benfotiamine // Diabetes, 2003. Vol. 52. P. 2110–2120.
8. Beltramo E., Pomero F., Allione A. et al. Pericyte adhesion is impaired on extracellular matrix produced by endothelial cells in high hexose concentrations // Diabetologia. 2002. Vol. 45. P. 416–419.
9. Beltramo E., Buttiglieri S., Pomero F. et al. A study of cappollary pericyte viability on extracellular matrix produced by endothelial cells in high glucose // Diabetologia. 2003. Vol. 46. P. 409–415.
10. Beltramo E.,Berrone E.,Buttiglieri S.et al.Thiamine and benfotiamine prevent increased apoptosis in endothelial cells and pericytes cultured in high glucose//Diabetes Metab Res Rev.2004.Vol.20.P.330–336.
11. Beltramo E., Berrone E., Tarallo S. et al. Thiamine and benfotiamine normalize apoptosis of human retinal pericytes on high glucose extracellular matrix // Diabetologia. 2008. Vol. 51, Suppl. 1. S97 (abstr).
12. Berrone E., Beltramo E., Solimine C. et al. Regulation of intracellular glucose and polyol pathway by thiamine and benfotiamine in vascular cells cultured in high glucose // J Biol Chem, 2006. Vol. 281. P. 9307–9313.
13. Bitsch R. Biovailability assessment of the lipophilic benfotiamine as compared to a water-soluble thiamin derivative // Ann Nutr Metab, 1991. Vol. 35. P. 292–296.
14. Booth A. A., Khalifah R. G., Hudson B. G. Thiamine pyrophosphate and pyridoxamine inhibit the formation of antigenic advanced glycation end-products: comparison witn aminoguanidine // Biochem Biophys Res Comm, 1996. Vol. 220. P. 113–119.
15. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complication // Nature, 2001. Vol. 414. P. 813–820.
16. Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications. A unifying mechanism // Diabetes. 2005. Vol. 54. P. 1615–1625.
17. Ceylan-Isik A. F., Wu S., Li Q. et al. High-dose benfotiamine rescues cardiomyocyte contractile dysfunction in streptozotocin-induced diabetes mellitus // J. Appl Phisiol. 2006. Vol. 100. P. 150–156.
18. Du X., Edelstein D., Brownlee M. Oral benfotiamine plus alfa-lipoic acid normalises complication-causing pathways in type 1 diabetes // Diabetilogia. 2008. Vol. 51. P. 1930–1932.
19. Fujiwara M. Allithiamine and its properties // J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo)? 1967. Vol. 22. P. 57–62.
20. Gadau S., Emanueli C., Van Linthous S. et al. Benfotiamine accelerates the healing of ischaemic diabetic limbs in mice through protein kinase B/Akt-mediated potentiation of angiogenesis and ingibition of apoptosis // Diabetologia, 2006. Vol. 49. P. 405–420.
21. 21. Greb A., Bitsch R. Comporative bioavailability of various thiamine derivatives after oral administration // Int J Clin Pharmacol Ther, 1998. Vol. 36. P. 216–221.
22. 22. Hammes H. P., Du X., Edelstein D. et al. Benfotiamine blocks three major pathways of hyperglycemic damage and prevents expirimental diabetic retinopathy // Nature Med, 2003. Vol. 9 P. 1–6.
23. Haupt E., Ledermann H., Kopcke W. Benfotiamine in the treatment of diabetic polyneuropathy. a three-week randomized, controlled pilot study(BEDIP study)//Int J Clin Pharmacol Ther, 2005. Vol. 43. P. 71–77.
24. Koike H., Ito S., Morozumi S. et al. Rapidly developing weakness mimicking Guillain-Barre syndrome in berybery neuropathy: two case reports // Nutrition. 2008. Vol. 24 (7–8). P. 776–780.
25. Koike H., Iijima M., Suqiura M. et al. Alcoholic neuropathy in clinicopathologically distinct from thiamine-deficiency neuropathy // Ann Neurol. 2003. Vol. 55. P. 19–29.
26. Koike H., Mori K., Misu K. et al. Painful alcoholic polyneuropathy with predominant small-fiber loss and normal thiamine status // Neurology. 2001. Vol. 56. P. 1727–1732.
27. Koike H., Misu K., Hattori N. et al. Postgastrectomy polyneuropathy with thiamine deficiency // J. Neurol. Neurosurg Psychiatry. 2001. Vol. 71. P. 357–362.
28. La Selva M., Beltramo E., Pagnozzi F. et al. Thiamine corrects delayed replication and decreased production of lactate and advanced glycation endproducts in bovine retinal and umbilical vein endothelial cells cultured under high-glucose conditions // Diabetologia. 1996. Vol. 39. P. 1263–1268.
29. Larkin J. R., Thornalley P. J. High glucose causes a decrease in expression of thiamine transporters in human proximal tubule epithelial cells in vitro // Diabetologia. 2008. Vol. 51. S97.
30. Mestyan I., Jobst K., Hazafi K. et al. Erythrocyte transketolase activity in patients with chronic renal disease // Acta Med Hung. 1986. Vol. 43. P. 315–319.
31. Pomero F., Molinar Min A., La Selva M. et al. Benfotiamine is similar to thiamine in correcting endothelial cell defects induced by high glucose // Acta Diabetol. 2001. Vol. 38. P. 135–138.
32. Schmidt J. Wirksamkeit von benfotiamin bei diabetischer neuropathie. breite anwendungsbeobachtung unterstreicht praxisbenefit // Der KaSSENARZT, Helt, 2002, 14/15, P. 40–43.
33. Schreeb K. H., Freudenthaler S., Vormfelde S. V. et al. Comparative bioavailability of two vitamin B1 preparations: benfotiamine and thiamine mononitrate // Eur J Clin Pharmacol, 1997, Vol. 52, P. 773–788.
34. Stracke H., Gaus W., Achenbach U. et al. Benfotiamine in diabetic polyneuropathy (BENDIP): results of a randomised, double blind, placebo-controlled clinical trial // Exp Clin Endocrinil Diabetes. 2008. Vol. 116. P. 1–6.
35. Stracke H., Hammes H. P., Werkmann K. et al. Efficacy of benfotiamine versus thiamine on function and glycation products of peripheral nerves in diabetic rats// Exp Clin Diabetes, 2001. Vol. 109. P. 330–336.
36. Thornalley P. J. Glioxalase 1. Structure, function, and a critical role in the enzymatic defence against glycation // Biochem Soc Trans. 2003. Vol. 31. P. 1343–1348.
37. Thornalley P. J. The potential role of thiamine (vitamin B1) in diabetic complications // Curr Diabetes Rev. 2005. Vol. 1. P. 287–298.
38. Thornalley P. J., Jahan I., Ng R. Suppression of the accumulation of triosephosphates and increased formation of methylglyoxal in human red blood cells during hyperglycaemia by thiamine in vitro // J. Biochem. 2001. Vol. 129. P. 543–549.
39. Thornalley P. J., Babaei-Jadidi R., Al Ali H. et al. High prevalence of low plasma thiamine concentration in diabetes linked to a marker of vascular disease // Diabetologia. 2007. Vol. 50. P. 2164–2170.
40. Thomson A. D. Mechanisms of vitamin deficiency in chronic alcohol misusers and the development of the Wernicke-Korsakoff syndrome // Alcohol/Alcohol Suppl. 2000. Vol. 35. P. 2–7.
41. Volvert M. L., Seven S., Piette M. et al. Benfotiamine, a synthetic S-acyl thiamine derivative, has different mechamisms of action and a different pharmacological profile then lipid-soluble thiamine disulfide derivatives // BMC Parmacol, 2008. Vol. 8. P. 10.
42. Woelk H., Lehrl S., Bitsch R. et al. Benfotiamine in treatment of alcoholic polyneuropathy: an 8-week randomized controlled study (BAP 1 Study) // Alcohol Alcohol. 1998. Vol. 33. P. 631–638.
43. Wu S., Ren J. Benfotiamine alleviates diabetes-induced cerebral oxidative damage independent of advanced glycation end-product, tissue factor and TNF-alpha // Neurosci Lett. 2006. Vol. 394. P. 158–162.
44. Ziems M., Netzel M., Bitsch I. Biokinetic parametrs and metabolism of S-benzoylthiamine-O-monophosphate // BioFactors. 2000. Vol. 11. P. 109–110.
45. Zambelis T., Karandreas N., Tzavellas E. et al. Large and small fiber neuropathy in chronic alcohol-dependent subject // J Periph Nerv Sys. 2005. Vol. 10. P. 375–38.

Ключевые слова: бенфотиамин, эндотелиальная дисфункция, оксидантный стресс, диабетическая ретинопатия, хроническая почечная недостаточность, алкогольная полиневропатия, болевой синдром.

И. А. Строков*, кандидат медицинских наук, доцент
К. И. Строков**
Ж. С. Албекова*
*ММА им. И. М. Сеченова, **РМАПО, Москва

Рис. 1. Биодоступность бенфотиамина (Greeb, 1998)

Рис. 2. Действие бенфотиамина на активность транскетолазы (ТК) у крыс, больных сахарным диабетом (Hemmes et al., 2003)

Рис. 3. Динамика по шкале невропатии в исследовании BEDIP (Нaupt E. et al. Int J Clin Pharmacol Ther, 2005)

Рис. 4. Бенфотиамин при диабетической полиневропатии (BENDIP study) (H. Strake et al., Eur. Clin. Endocrinol. Diabetes, 2008)