Диагностика и лечение токсической дифтерии

С 2005 года в России и Москве впервые через 25 лет снова достигнут и сохраняется спорадический уровень заболеваемости дифтерией (показатель < 0,1 на 100 000 населения) — период, когда внимание к выявлению больных, диагностике и лечению дифтерии снижается.

Несмотря на тяжелую эпидемию дифтерии в 90-е годы до сих пор вопросы лечения токсических форм вызывают дискуссии, в практику не внедрены методы их ранней диагностики. В 2007 г. в России умерли от дифтерии 7 из 8 взрослых, заболевания которых относятся к группе риска по летальности.

Интенсивный рост заболеваемости и смертности в 90-е годы совпал с началом социальных потрясений в бывших республиках СССР. Резкое усиление миграции, прежде всего в столицу, сопровождалось быстрой сменой возбудителя дифтерии биоварианта mitis на более агрессивный — gravis по высокой степени токсинообразования и колонизационной активности (риботип «С.-Петербург/Россия»), который в Москве стал составлять 96–98% всех штаммов. Пик заболеваемости в Москве отмечен в 1994 г., когда показатель составил 46,9 на 100 000 населения, что в 45 раз выше среднемноголетнего уровня 80-х годов. Смертность увеличилась от 0,03 в 1989 году до 1,67 на 100 000 населения в 1994 году.

В начале эпидемического подъема дифтерии в Москве структура ее клинических форм изменилась за счет увеличения доли токсической дифтерии II и III степени тяжести (ТДII и ТДIII), а затем и появления гипертоксической дифтерии (ГД), увеличения комбинированных форм и крупа. Летальность в группе риска у взрослых и непривитых детей увеличилась в 1989–1990 гг. до 42,8% и 31,5%. Это позволило прогнозировать рост заболеваемости и тяжести дифтерии. Были приняты меры к уменьшению его тяжелых последствий: проведение массовой иммунизации населения, организация в ИКБ ‡‚ 1 Городского учебно-методического центра с целью разработки критериев ранней клинической диагностики и эффективной терапии наиболее тяжелых форм, масштабного обучения врачей диагностике и профилактике дифтерии (обучено более 5 тысяч врачей ЛПУ), внедрения новых методов лечения тяжелых больных.

У взрослых, преобладавших среди больных дифтерией (75,3%), группа риска по летальности составила в 1989–2004 гг. в целом по Москве 2030 чел. — 21,1% (табл. 1).

Если сравнить удельный вес наиболее тяжелых заболеваний в группе риска у взрослых за 1994 г. (всего 601, ТДIII — 178 (29,6%), ГД — 28 (4,7%), тяжелые комбинированные 173 (28,8%), в сумме 379 (63,1%)) и за весь период эпиднеблагополучия с 1989 по 2004 гг. (всего 2030, ТДIII — 585 (28,8%), ГД — 145 (7,1%) тяжелые комбинированные 528 (26,0%), в сумме 1258 (62,0%)), то эти показатели сохранили постоянную величину — более 60%. Аналогичное сравнение в группе риска по летальности среди непривитых детей выявило соответственно 84,5% и 81,9%.

Это свидетельствует о том, что сохранилось влияние факторов тяжести, среди которых в Москве и Центральном регионе следует особо отметить почти 100-процентную циркуляцию возбудителя дифтерии биовара гравис и социально-миграционную отягощенность [1, 2]. В ИКБ ‡‚ 1, куда осуществлялась провизорная госпитализация, группа риска в годы максимальной заболеваемости была более высокой, чем в целом по Москве — 42,3–50,1%. Основная масса больных гипертоксической и токсической дифтерией III степени тяжести (до 80%) госпитализировалась в этот стационар.

Поскольку главной задачей диагностики и лечения дифтерии всегда было предупреждение летальных исходов, первостепенное внимание было уделено тем ее формам, при которых существует реальная угроза для жизни. К ним относятся токсическая дифтерия II, III степени тяжести, гипертоксическая, токсическая с поздним поступлением (в периоде осложнений), дифтерийный круп и тяжелые комбинированные формы.

Клинические наблюдения в условиях тяжелой эпидемии позволили разработать критерии ранней диагностики токсических форм дифтерии, сопряженных с риском летального исхода. От легких и среднетяжелых форм токсическая дифтерия отличается значительной интоксикацией, болевыми симптомами, лимфаденитом, наличием токсического отека слизистых оболочек ротоглотки и подкожной клетчатки, время появления, темпы прогрессирования и выраженность которых являются критериями степени тяжести болезни от субтоксической до гипертоксической. Грубейшую ошибку допускают те клиницисты, которые игнорируют необходимость раннего определения степени тяжести токсической дифтерии. К сожалению, современная МКБ-10 не предусматривает регистрацию степени тяжести токсических форм.

Наиболее частой ошибкой является ориентировка на нижнюю границу отека подкожной клетчатки шеи без учета времени его появления. Не принимаются во внимание размеры лимфоузла и распространение отека не только вниз к ключице, но и вверх на лицо и кзади на спину, а также его плотность. Кроме того, не учитывается выраженность болевых симптомов, фарингеальный стеноз, раннее геморрагическое пропитывание слизистых оболочек. Продромальный период, отмечаемый у части больных, и редкие варианты с прогрессированием тяжести при характерном остром или бурном начале тяжелых форм дифтерии могут затруднять оценку тяжести заболевания, так как нарушается характерная для дифтерии корреляция тяжести и темпов развития симптомов.

Гипертоксическая дифтерия — 91 больной. Бактериологическое подтверждение — 86,8%, у всех — биовар gravis высокой степени токсигенности. Больные были госпитализированы в инфекционный стационар преимущественно в первые двое суток болезни (91,2%): в первые 12 часов — 2,2%, последующие 12 часов — 34,0%, первую половину вторых суток — 36,3%, вторую половину вторых суток — 18,7%. В начале третьих суток — 8,8% больных. Заболевание начиналось очень остро с фиксацией больными часа появления первых симптомов. Продромальный период от нескольких часов до суток (легкое недомогание и слабая боль в горле), реже — до 2–3 дней (появление отечности верхней части шеи без нарушения самочувствия) — у 13,0% больных.

Симптомы интоксикации: быстрое повышение температуры до высоких цифр с ознобом, общая разбитость и ломота, артралгии — у 18% больных, прогрессирующая слабость, анорексия (более чем у половины больных) или снижение аппетита, бледность, головокружение, оглушенность, нарушение сна (при заболевании ночью), тошнота, многократная рвота (у 12% больных), приступообразные боли в животе (у 7% больных), у некоторых больных — страх смерти. У трети больных отмечалась эйфория или делирий, преимущественно при поступлении в начале вторых суток болезни. В это время у них наблюдались гиперемия лица и шеи, блеск глаз, яркость губ, а также тахикардия и повышение АД. У 4 больных, поступивших в начале вторых суток болезни, еще до начала лечения отмечено резкое снижение высокой температуры до 35,3–36,0 °C. Уже с первых часов болезни наблюдался лейкоцитоз, нормо- или гипертромбоцитоз с последующим снижением тромбоцитов на 2–3 сутки. Ранняя гипокоагуляция, в том числе тромбоцитопения, отмечалась при наиболее тяжелых вариантах гипертоксической дифтерии.

Болевые симптомы. У всех больных были четко выражены три болевых симптома: боль в горле при глотании и при пальпации тонзиллярного лимфоузла, болезненность и затруднение при открывании рта (табл. 2). Четвертый болевой симптом, боль в области шеи, отмечен у 27% больных, поступивших в первые сутки болезни. Боль в горле при глотании интенсивно нарастала, в связи с чем уже в первые сутки, а иногда и в первые часы прием пищи, а затем и питье становились невозможными. Резкую боль часть больных испытывала при разговоре. Болезненность тонзиллярного лимфоузла отмечалась рано, больные вздрагивали при его пальпации уже в самые ранние сроки госпитализации. Болезненность при открывании рта появлялась и усиливалась, приводя к болевому тризму уже в первые сутки болезни. У больных, поступивших через 12, 13, 16 и 18 часов от начала болезни, болевой тризм был выражен настолько резко, что миндалины были недоступны осмотру. В то же время у некоторых больных при осмотре в конце первых — начале вторых суток, несмотря на болезненность при открывании рта, осмотр миндалин был возможен.

Боль в области шеи разной степени интенсивности появлялась рано, уменьшалась и исчезала по мере увеличения отека шеи, тогда как другие болевые симптомы усиливались и были выражены резко. Внезапная полная анестезия болевых ощущений наступила у 3 больных на вторые-третьи сутки болезни. Кроме того, еще более чем у половины больных в эти же сроки отмечено заметное уменьшение болевых ощущений, не адекватное выраженности воспалительного процесса в ротоглотке.

Местное воспаление. Наиболее частым вариантом было быстрое развитие токсического отека слизистых оболочек ротоглотки, начиная с миндалин (табл. 3). Увеличение миндалин (или одной миндалины) можно было заметить с первых часов болезни. Они выдвигались в передние отделы ротоглотки и становились хорошо доступными осмотру. Если увеличение происходило преимущественно за счет отека, оно было более быстрым, а поверхность — выпуклой. Если за счет инфильтрации миндалина была плотной с несколько бугристой поверхностью (редкий вариант начальных изменений), усиление отека приводило к соприкосновению миндалин, их смещению кзади или кпереди и погружению в нижние отделы ротоглотки. Уже к середине первых суток у многих больных осмотр миндалин был затруднен, тем более что отмечалось усиление болевого тризма. У больных наиболее тяжелыми формами дифтерии, в первую очередь гипертоксической, нами отмечена своеобразная черта токсического отека слизистых оболочек мягкого и твердого неба — четкая граница отека, которая чаще всего была ступенеобразной — под прямым углом к поверхности, реже — несколько скошенной или с острым козырьком. При увеличении отека или его продвижении на соседние участки эта четкая граница сохранялась. Быстрое и выраженное прогрессирование токсического отека слизистых оболочек ротоглотки приводило к появлению затрудненного дыхания (фарингеальный стеноз) и вынужденному положению больного — сидя или стоя. Усиление стеноза чаще всего являлось причиной обращения больных гипертоксической дифтерией за медицинской помощью в конце первых — начале вторых суток. Среди больных, госпитализированных в первые 36 часов от начала болезни, выраженный фарингеальный стеноз отмечен у 95,5%.

Наряду с багрово-цианотичной гиперемией слизистых оболочек более чем у половины больных отмечалась их бледность с синюшным или рыжеватым оттенком и инъекцией сосудов. Геморрагическое пропитывание отдельных участков миндалин, а затем и других отделов ротоглотки можно было наблюдать у больных, поступивших через 12, 14 и более часов от начала болезни (табл. 4). У 3 больных к концу первых суток наблюдалась сплошная, до границы с твердым небом, геморрагическая имбибиция. Уже через несколько часов, а тем более в первые сутки болезни у всех больных можно было обнаружить фибринозные налеты на разных этапах их формирования: более зрелые и грубые на миндалинах и свежеформирующиеся (в виде фибринозных рыхлых переплетений либо желеобразного покрытия) — за их пределами, включая мягкое и даже твердое небо. Характерно очаговое геморрагическое пропитывание налетов через несколько часов от начала болезни с его увеличением в дальнейшем.

В течение первых суток тонзиллярные лимфоузлы увеличивались до 2´3,5 и 3,5´5 см, достигая в начале вторых суток размеров 5´7, 6´9 см и более. Они были плотными и резко болезненными. Токсический отек подкожной клетчатки шеи начинал появляться над тонзиллярными лимфоузлами через несколько часов от начала болезни (с 3–5 до 10–12 часа) (табл. 5). К концу первых суток он достигал ключицы или спускался ниже, предварительно появившись на лице, в заушной области или на спине, становился плотным. В это же время становились заметными геморрагические элементы над отеком. У трети больных отмечен также подчелюстной лимфаденит с отеком подбородочной области. В конце первых — начале вторых суток у части больных выявлялся плотный лепешкообразный отек подкожной клетчатки на отдельных участках грудной клетки, удаленных от нижней границы отека шеи: в центре грудины, на плече, в подмышечной области, над лопаткой и т. д.

Критерии ранней диагностики гипертоксической дифтерии:

• в первые 12 часов от начала болезни наряду с остро прогрессирующей интоксикацией и болевыми симптомами (боль в области шеи, затруднение глотания и открывания рта, болезненность лимфоузлов) — развитие токсического отека слизистых оболочек ротоглотки, начиная с миндалин, фарингеальный стеноз, фибринозные налеты на разных стадиях формирования, более зрелые на миндалинах, свежие — за их пределами, лимфаденит и появление отека шеи над лимфоузлом, начинающееся геморрагическое пропитывание слизистых оболочек ротоглотки; редкий вариант — буллезные выпячивания на отдельных участках мягкого и твердого неба в связи с неравномерным развитием отека. В случаях, когда поначалу миндалины увеличивались за счет инфильтрации, они — небольшие (до I или I–II степени), плотные с геморрагическим некрозом поверхности (струпом) или геморрагическим фибринозным складчатым налетом;
• к концу первых суток — быстрое прогрессирование всей симптоматики, усиление фарингеального стеноза, выраженный тризм жевательных мышц, оттеснение резко увеличенных миндалин в нижние отделы ротоглотки и выбухающий отек мягкого (и твердого) неба, завершение формирования пленчатых налетов на миндалинах, грубых, с геморрагическим пропитыванием, продолжение формирования свежих налетов на мягком и твердом небе, распространение отека шеи не только вниз до ключицы, но и раннее появление на лице и спине, его плотность и выбухание, появление геморрагий над отеком шеи, у части больных — изолированные участки плотного отека подкожной клетчатки на удаленных от шеи местах грудной клетки.

Следует учитывать редкие варианты местного процесса — неравномерное развитие отека в ротоглотке либо его отсутствие на протяжении первых суток на фоне прогрессирующей интоксикации и болевых симптомов. При отсутствии отека в эти сроки местный процесс характеризовался резкой инфильтрацией миндалин с их увеличением до I–II и более, иногда > III степени, геморрагическим некрозом их поверхности, образованием черных фибринозных пленок, геморрагической имбибицией слизистых оболочек, включая мягкое и даже твердое небо. В связи с отсутствием отека болевой тризм выражен слабо.

Токсическая дифтерия III степени тяжести. Объем наблюдений — 109 больных. Бактериологическое подтверждение — 82,6%, в том числе биовар gravis — 75,2%, mitis — 7,4%. Сроки поступления: в первые сутки (14–15 часов от начала болезни) — 1,8%, на вторые сутки — 41,3%, на третьи — 33,9%, на четвертые — 20,2%, пятые и более — 2,8%. По сравнению с гипертоксической дифтерией время обращения и госпитализации сдвигалось на сутки.

При сходстве симптомов гипертоксической и токсической дифтерии III степени тяжести принципиальное отличие между ними заключалось в более медленных темпах их развития и меньшей выраженности у больных ТДIII. Как и при ГД, у части больных (5%) наблюдался продромальный период. Следует отметить, что в условиях циркуляции высокотоксигенного возбудителя у больных ТДIII интоксикация была более выражена, чем в прежние годы, — у части больных наблюдались головокружение и оглушенность, артралгии, частичная анестезия болевых ощущений (на 3–4 день болезни). Также отмечалась большая выраженность болевого синдрома и токсического отека слизистых оболочек ротоглотки. У части больных (19,3%) даже наблюдалось возникновение фарингеального стеноза, но менее выраженного и в более поздние сроки, чем при гипертоксической дифтерии, — у 7% больных с конца вторых суток, у 12% — на 3–4 сутки.

С первых часов болезни появлялись три болевых симптома — боль при глотании и пальпации лимфоузлов (у всех больных), у части из них — боль в области шеи, стихавшая при появлении ее отека (табл. 2). Болевой тризм жевательных мышц на вторые сутки был выражен у 75,5% больных, при поступлении на третьи сутки — у 65%. Тонзиллярные лимфоузлы на вторые сутки достигали 3´4 или 3´5 см (84%), дальнейшее увеличение до 5´6 см отмечено у 18% больных. Отек подкожной клетчатки шеи у большинства больных появлялся над лимфоузлами с конца первых суток, тогда как в 80-е годы — чаще в начале вторых суток. Дальнейшее увеличение отека шеи: начало вторых суток — середина шеи, конец вторых суток — у основания шеи и над ключицей, на третьи сутки — ниже ключицы. У 30,3% больных отмечался плотный выпуклый отек подкожной клетчатки, у 24% его раннее распространение на лицо и спину (

Критерии ранней диагностики токсической дифтерии III степени тяжести:

• в первые сутки болезни (до появления отека подкожной клетчатки шеи) — острое начало, интоксикация, нарастающая боль в горле, затрудняющая прием пищи, быстрое увеличение миндалин за счет отека и появление отека небных дужек, язычка, мягкого неба, формирование фибринозных однородных налетов на миндалинах и у части больных — за их пределами, увеличение тонзиллярных лимфоузлов до 2´3 и более см, их болезненность и плотность; к концу первых суток может появиться затруднение при открывании рта, лимфоузлы увеличиваются (нередко до 4´5 см), появляется отек подкожной клетчатки над лимфоузлами;

• на вторые сутки болезни — усиление интоксикации и болевых симптомов, в том числе тризма жевательных мышц, распространение отека на мягкое (и твердое) небо с формированием фибринозных налетов на отечной поверхности, появление участков геморрагической имбибиции слизистых оболочек, начиная с миндалин; отек шеи — над лимфоузлами, достигает середины шеи либо к концу вторых суток находится у ее основания; дополнительные критерии — появление отека на лице, спине, его выпуклый характер и плотность.

В более поздние сроки, когда граница отека шеи спускается ниже ключицы, симптомы достигают максимального развития.

Токсическая дифтерия II степени тяжести. Бактериологическое подтверждение у 41 из 55 больных (74,5%), gravis — 65,5%, mitis — 9,0%. Сроки госпитализации: в первые сутки — 3,6%, вторые — 32,7%, третьи — 40,0%, четвертые — 9,0%, пятые и более — 14,5%.

Критерии ранней диагностики токсической дифтерии II степени тяжести:

• острое начало болезни, повышение температуры, нередко с ознобом, слабость, ломота, снижение аппетита (головокружение и тошнота — у единичных больных);
• боль в горле при глотании, усиливающаяся, затрудняющая прием пищи на вторые-третьи сутки, тогда же возможно появление болевого тризма (у трети больных);
• максимальное увеличение тонзиллярных лимфоузлов до 2´3 см (у 89,0%), до 3´5 см (у 11,0 больных), их болезненность и уплотнение;
• появление отека подкожной клетчатки над лимфоузлами на вторые сутки, его распространение до середины шеи или ключицы на следующий день.

При осмотре на вторые-третьи сутки — отек миндалин, которые не всегда смыкаются, язычка, мягкого неба. У единичных больных — переход на твердое небо. Фибринозные налеты — на миндалинах, язычке, мягком небе. Геморрагический компонент местного процесса отмечен у 1/5 больных, умеренно выражен, появляется поздно (3–4 сутки).

Таким образом, на основании клинических симптомов с оценкой времени их появления, темпа прогрессирования и манифестности можно не только рано распознать токсическую дифтерию, но и определить степень ее тяжести, включая гипертоксическую. Диагностике помогает учет патогенетического представления о том, что количеством токсина определяется выраженность местных, регионарных и общих симптомов, а также соответствие их друг другу. Очаг фибринозно-некротического воспаления, в котором продуцируется токсин, доступен осмотру и является очень важным источником диагностической и прогностической информации.

Возможность ранней диагностики в значительной мере зависит от своевременного обращения больных к врачу. Вместе с тем именно тяжесть состояния подталкивает больных к осознанию необходимости ранней и экстренной госпитализации. Существенные различия в сроках госпитализации при ГД, ТД III и II степени (рис.) отражают более стремительное прогрессирование симптомов при наиболее тяжелых формах дифтерии.

Например, больных гипертоксической дифтерией к ранней госпитализации (в первые 12–36 часов) вынуждают не только интенсивность интоксикации и болевых ощущений, но в значительной степени и острая обструкция верхних дыхательных путей.

Считаем оправданным предложить практическим врачам наш опыт ранней диагностики гипертоксической и токсической дифтерии группы риска по летальности. Его внедрение наряду с применением разработанной и апробированной нами терапии (ИКБ ‡‚ 1, г. Москва) будет способствовать предупреждению летальных исходов у больных дифтерией.

В части 2 данной статьи будет представлен анализ эффективности лечения больных токсической и гипертоксической дифтерией.

Литература

1. Максимова Н. М., Маркина С. С. Заболеваемость дифтерией в России и в Центральном округе в 2003 г. Материалы Конференции для специалистов ЦФО «Эпидемиология, диагностика, профилактика и лечение актуальных инфекционных заболеваний». М., 2004, с. 10–14.
2. Корженкова М. П., Берко А. И., Малышев Н. А. Ранняя диагностика и лечение токсической дифтерии // Там же, с. 19–21.

Ключевые слова: эпидемия, возбудитель дифтерии gravis, группа риска по летальности, гипертоксическая дифтерия, фарингеальный стеноз, геморрагический некроз, болевой синдром, лимфаденит, плотный отек шеи, ранняя диагностика, детоксикация, противодифтерийная сыворотка (ПДС), плазмаферез, детоксикация.

Структура заболеваний, сопряженных с риском летального исхода, у заболевших дифтерией взрослых с 1989 по 2004 гг., Москва

Болевые симптомы

Отек ротоглотки

Налеты и геморрагии в ротоглотке

Лимфаденит и отек шеи

Рис . Время госпитализации больных токсической дифтерией (количество больных)