На протяжении последних десятков лет поиск объективных коррелятов когнитивной активности человека при различных нозологиях привлекает пристальное внимание многих исследователей. Особое значение в исследовании патогенетических механизмов формирования и прогрессирования когнитивных нарушений (КН) при различных заболеваниях нервной системы приобретает изучение биохимического звена в патогенезе их возникновения и развития, что обусловлено как диагностическим, так и терапевтическим фактором. В связи с этим поиск гормональных коррелятов когнитивной активности представляет актуальное значение как в медико-биологическом, так и в социально-экономическом аспекте.
С усовершенствованием инструментально-диагностических технологий расширяется представление о возможных механизмах функционирования когнитивных процессов, в которых роль гормонов, изначально не трактовавшихся как регуляторы когнитивных функций, представляется в новом аспекте. Появляются новые факты, свидетельства, статистически достоверно полученные результаты исследований ведущих научных коллективов о расширении значимости общеизвестных гормонов в регуляции когнитивных процессов. Так, в последнее десятилетие установлена и подтверждена немаловажная роль в процессах когнитивной активности, а особенно «базовой основы когнитивных составляющих — памяти», содержания таких гормонов, как ангиотензин, мелатонин, лептин, тестостерон, эстроген, пролактин, прогестерон и др. [1, 5, 9, 13, 14, 22, 32].
Общеизвестно облигатное участие ряда гормонов в регуляции когнитивных процессов как в норме, так и при патологии. Так, данные зарубежной и отечественной литературы за последние десятилетия убедительно доказали роль тиреоидных гормонов в процессе созревания мозга человека во внутриутробном периоде, а также их контролирующую функцию в процессе роста дендритов и аксонов, синаптогенеза, миграции нейронов, миелинизации, являющихся базисом дифференциации мозга в завершающие периоды его созревания [6, 8, 10, 13, 17, 28]. Установлена взаимосвязь показателей когнитивной сферы с уровнем йодного обеспечения, недостаточностью функции щитовидной железы и увеличением ее объема, при этом было выявлено, что для состояния интеллектуальной сферы ребенка наибольшее прогностическое значение имеет концентрация тироксина и тиреотропного гормона (ТТГ) в сыворотке крови [28, 29, 33, 36–38]. Исследование когнитивных функций у подростков показало прямую корреляционную зависимость долговременной и пространственной памяти от уровня тироксина в крови матери во время беременности, при этом введение гормонов щитовидной железы (тироксина (Т4) — 90%, трийодтиронина (Т3) — 10%)) предупреждает проблемы нарушения памяти, скорости мышления, концентрации внимания [6, 8, 10, 18, 28, 37].
В последнее время накоплены многочисленные данные, свидетельствующие о том, что функции гормонов гипофиза не ограничиваются регуляцией периферических процессов в организме, а также оказывают активное влияние на нервно-психические механизмы [2, 13, 34]. В частности, фрагменты адренокортикотропного гормона (АКТГ) (АКТГ4–7, АКТГ4–10) и вазопрессин, ускоряющие обучение, являются стимуляторами внимания и процесса консолидации памяти (перехода кратковременной памяти в долговременную). При этом особые успехи в коррекции когнитивных функций достигнуты в использовании дезглицинамидного аналога вазопрессина и дезамино-Д-аргининвазопрессина, у которых в значительно меньшей степени, чем у самого вазопрессина, выражены гормональные эффекты. Несмотря на значительное структурное сходство молекул вазопрессина и окситоцина, последний оказывает противоположное действие на память: он вызывает эффекты амнезии, но положительно воздействует при лечении депрессивных, истерических и психопатоподобных реакций с вегетативно-сосудистыми нарушениями [13].
Пролактин, активно вырабатывающийся во время многих физиологических процессов как у мужчин, так и у женщин, оказывает полиморфное действие практически на все органы и системы [1, 7, 21]. Являясь одним из эндогенных пептидных гормонов гипофиза, секреция которого находится под контролем дофаминергического, ГАМКергического, серотонинергического механизмов, пролактин оказывает активирующее влияние на нейромедиаторные процессы [1, 21]. Пролактин активизирует процессы, связанные не только с родительским инстинктом, но и с успешной обучаемостью, принимает участие в возникновении новых межнейрональных связей, а также в механизме формирования долгосрочной памяти [1, 2, 21].
По данным ряда исследователей, женский половой гормон эстроген может также благоприятно влиять на память [4, 14, 32]. Получены экспериментальные данные о предотвращении эстрогеном гибели клеток в гиппокампе. Описаны широко распространенные когнитивные расстройства при климактерическом синдроме, проявляющиеся снижением памяти, умственной работоспособности и продуктивности, способности к планированию деятельности, а также скорости переключения внимания [3]. Установлено, что изменения при болезни Альцгеймера по типу down-регуляции ядерных альфа-эстрогеновых рецепторов, медиирующих гиппокамп-зависимые когнитивные функции, сопровождаются дефицитом уровня локальных эстрогенов и снижением активности сигнального пути альфа-эстрогеновых рецепторов [3]. Полученные результаты обосновывают некоторые механизмы патогенеза при деменции альцгеймеровского типа.
Сейчас все большая роль в развитии центральных симптомов при данной патологии, в частности когнитивных нарушений, отводится ослаблению холинергических процессов. Согласно последним данным, естественное возрастное снижение их активности усугубляется нарастающим эстрогенным дефицитом, что способствует повышению риска развития деменций у женщин с выраженным климактерическим синдромом [4]. В то же время эстрогенный дефицит форсирует возрастное снижение биосинтеза вазопрессина — «пептида памяти», синтезирующегося в гипоталамусе и играющего ключевую роль в процессах консолидации [13]. Установлено, что женщины с недостаточным синтезом эстрогена могут страдать от потери памяти, которая полностью нивелируется при введении гормонозаместительной терапии (ГЗТ) [3]. Как у женщин, так и у мужчин ГЗТ может улучшить память, однако есть разница в том, какие именно аспекты памяти при этом улучшаются. По данным, полученным исследователями, у женщин прием эстрогенов улучшает вербальную и зрительную память, а также внимание [32]. У мужчин же женские половые гормоны могут улучшить только вербальную память.
Несмотря на более ранние доказательства обратного, другие исследования обнаружили, что женский половой гормон эстроген не защищает людей от ухудшения памяти в пожилом возрасте или при болезни Альцгеймера. Так, было выявлено, что женщины, страдающие болезнью Альцгеймера и получавшие дополнительный эстроген, не испытывали улучшения своих умственных способностей через год после лечения. По другим данным, пожилые, не страдающие слабоумием женщины с относительно высоким уровнем эстрадиола не показывали более высоких результатов на тестах памяти, чем женщины того же возраста с более низкими уровнями эстрадиола в крови. Эти результаты показывают, что память может не улучшаться как у женщин, получающих ГЗТ, так и у женщин, не получающих такого лечения [32]. В то же время, у мужчин с низким уровнем эстрадиола были отмечены более высокие результаты во время тестов на память по сравнению с мужчинами с более высокими уровнями этого гормона.
Между тем известно, что эстрогенный дефицит сопровождается снижением содержания фракции липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), обладающих антиатерогенным действием, при одновременном повышении содержания липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). В то же время параллельно повышается прокоагулянтная и антифибринолитическая активность: увеличивается уровень фибриногена, VII фактора свертывания, ингибитора активатора плазминогена I типа и другие изменения, усиливающие прокоагулянтную активность крови [3, 4]. Помимо вышеизложенного, эстрогенный дефицит является одним из факторов формирования артериальной гипертензии, что, в свою очередь, вкупе с атерогенной активацией и нарушениями гемостаза повышает риск развития когнитивных нарушений при данной патологии [15, 24].
Снижение мужского полового гормона тестостерона также сопровождается снижением когнитивных функций (памяти, внимания) [3, 12]. При этом было установлено, что введение тестостерона мужчинам в возрасте 70–80 лет характеризуется улучшением кратковременной памяти до уровня 35–40-летних людей [22]. Однако имеющиеся в доступной литературе данные по коррекции когнитивных функций тестостерон-содержащими препаратами малочисленны и нуждаются в дальнейшей разработке.
К репродуктивным гормонам, которые также влияют на состояние когнитивной активности, исследователи относят дегидроэпиандростерон (ДЭА) и его сульфированную форму — дегидроэпиандростерона сульфат (ДЭА-С) [5, 11, 20, 24, 25]. В последнее время считают, что для когнитивной активности возрастное снижение уровня ДЭА-С гораздо важнее, чем снижение содержания тестостерона [5, 14, 24]. Достаточно много исследований выполнено в экспериментах на животных, в основном, на крысах и мышах, в результате которых были выявлены следующие биологические эффекты ДЭА-С: усиление памяти, антидепрессивное действие, снятие страха, паники, снижение агрессии [5, 14, 16, 25]. Известно, что при низком уровне ДЭА нарушается функциональность синаптических контактов нейронов, а также их дифференцировка [5, 23]. Заместительная терапия ДЭА-С у пожилых людей, проводимая длительно (до года и дольше), однозначно улучшает процессы памяти и запоминания. Механизм улучшения запоминания под влиянием вводимого ДЭА-С, как подтверждают исследования, реализуется через его антагонистическое влияние на ГАМК-рецепторы определенных структур мозга, а также увеличение холинергической функции гиппокампа, а в основе нейропротекторного эффекта ДЭА лежит его антиглюкокортикоидное действие на уровне гиппокампа [5, 14, 20, 40]. Клинические исследования по использованию ДЭА в коррекции когнитивных функций подтвердили его возможность влиять на мнестические функции [5]. Так, установленное электроэнцефалографически увеличение быстрого движения глаз во время сна у здоровых добровольцев при однократном введении фармакологической дозы ДЭА в 500 мг за 1 час до сна, характерное для активации участков мозга, связанных с хранением памяти, позволило исследователям обосновать потенциальную возможность использования ДЭА для торможения развития старческого слабоумия [5, 23]. Особый интерес вызывает взаимосвязь между ДЭА-С и болезнью Альцгеймера и другими формами деменции. В ряде исследований было показано развитие деменции на фоне снижения циркулирующего ДЭА-С [5, 23, 35, 40]. Однако не было обнаружено прямой корреляции между снижением продукции ДЭА-С и выраженностью деменции. В настоящее время общепризнана роль ДЭА в качестве протектора дегенеративных изменений в нейронах мозга, которые наиболее характерны для болезни Альцгеймера [5, 23, 26].
В последнее время к одному из регуляторов когнитивной активности относят гормон лептин — главный гормон жировой ткани, регулирующий вес тела и расходование энергии посредством активации рецепторов в гипоталамусе [9, 30]. Показан его возможный антиапоптотический эффект, реализующийся нейробластами, остеобластами, Т-лимфоцитами [31]. Также лептин традиционно рассматривается не только как медиатор, влияющий на обмен энергии и контролирующий чувство голода и развитие избыточного веса, но и как маркер риска геморрагического инсульта, коронарного атеросклероза и связанного с ним острого инфаркта миокарда и ишемического инсульта. Обсуждаются некоторые кардиоваскулярные эффекты лептина: симпатическая активация, прессорные эффекты, сосудистая регуляция, инсулин-резистентность, увеличение агрегации тромбоцитов, проангиогенный эффект [30, 31, 35]. Исследованы нейропротекторные эффекты лептина при ишемическом повреждении мозга. Так, показано уменьшение объема инфаркта мозга, вызванного окклюзией среднемозговой артерии, при введении интраперитонеально разных доз лептина, что, возможно, является перспективой для применения его для лечения ишемического инсульта [30]. При изучении изменений уровня лептина была выявлена ассоциация с физической активностью, курением и сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе [9, 30, 35]. Связи с потреблением алкоголя, уровнем артериального давления, холестерина, глюкозы и лейкоцитов выявлено не было. Кроме того, ученые обнаружили связь между гормоном лептином и областью мозга, контролирующей память и процесс обучения. Достоверно известно также, что женщины с длительным анамнезом депрессии имеют повышенный уровень лептина, который способствует прогрессированию депрессии [30].
Таким образом, ранняя диагностика, выявление диагностически значимых биохимических маркеров когнитивных нарушений различных форм и характера обусловили бы раннюю как превентивную, так и терапевтическую коррекцию когнитивной дисфункции при инсульте, что позволило бы увеличить продолжительность и качество жизни данной категории больных. Учитывая вышеизложенное, возникает острая необходимость поиска и изучения клинико-биохимических коррелятов когнитивной дисфункции различной степени выраженности при инсульте с целью введения превентивно-терапевтической коррекции когнитивного дефицита, что обеспечило бы сокращение сроков нейрореабилитации, увеличение длительности и улучшения качества жизни инсультных больных.
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.
Т. Т. Киспаева, кандидат медицинских наук РГМУ, Москва
Купить номер с этой статьей в pdf